Bahagian1:Persatuan Faktor Pertumbuhan Serum Insulin 1 Dengan Kejadian Kardiovaskular Baharu Dan Kematian Berikutan dalam Pesakit Hemodialisis: Kohort DREAM

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1,Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Ijazah Yoshihiro TSsujimoto dan Masanori Emoto1,3.4

'Jabatan Metabolisme, Endokrinologi dan Perubatan Molekul, Pusat Pengajian Siswazah Universiti Osaka City, Osaka, Jepun

'Jabatan Perubatan Vaskular, Pusat Pengajian Siswazah Universiti Osaka City, Osaka, Jepun

3Pusat Sains Vaskular untuk Penyelidikan Translasi, Pusat Pengajian Perubatan Siswazah Universiti Osaka, Osaka, Jepun 4Jabatan Nefrologi, Pusat Pengajian Siswazah Perubatan Universiti Osaka, Osaka, Jepun 5Bahagian Perubatan Dalaman, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Jepun.

Matlamat:Pesakit dengankronik buah pinggangpenyakit(CKD) telah meningkatkan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular (CVD). Tahap faktor pertumbuhan 1 (IGF-1) serum insulin yang rendah diketahui meramalkan risiko yang lebih tinggi untuk kematian semua sebab dalam pesakit dialisis kejadian, walaupun tidak diketahui sama ada IGF-1 meramalkan hasil kardiovaskular.

Kaedah:Ini adalah kajian kohort prospektif bagi pesakit hemodialisis penyelenggaraan yang disusuli selama 5 tahun. Tahap IGF-1 serum diukur pada garis dasar, dan pesakit dibahagikan kepada tertiles-1 IGF. Hasil utama ialah kematian semua sebab, komposit CVD baharu, dan kematian selepas kejadian CVD baharu. Hasil tambahan ialah kemasukan ke hospital untuk jangkitan dan kematian seterusnya. Persatuan dianalisis menggunakan model bahaya berkadar Cox.

Keputusan:Dalam 516 pesakit yang dianalisis, kami mengenal pasti 106 kematian semua sebab, 190 kejadian CVD baharu, dan 61 kematian berikutnya. Selain itu, terdapat 169 kemasukan ke hospital untuk jangkitan dan 47 kematian berikutnya. Risiko kematian semua sebab adalah yang paling tinggi dalam tertile IGF-1 terendah, dan perkaitan ini kekal ketara dalam model pelarasan berbilang pembolehubah. Berkenaan hasil CVD, IGF{10}} tidak dikaitkan dengan peristiwa CVD baharu tetapi dikaitkan dengan kematian seterusnya dalam model terlaras. Begitu juga, IGF-1 bukan peramal bebas kemasukan ke hospital untuk jangkitan, tetapi ia meramalkan kematian berikutnya.

Kesimpulan:Tahap IGF-1 yang rendah bukanlah peramal penting kejadian CVD baharu tetapi peramal bebas kematian seterusnya dalam pesakit hemodialisis. Memandangkan perkaitan yang serupa dengan hasil jangkitan diperhatikan, IGF-1 mungkin merupakan penanda bio kerapuhan atau kelemahan dalam populasi ini.

Cistanche baik untuk buah pinggang

Kata kunci: Penyakit buah pinggang kronik, Insulin-like growth factor 1, Dialisis, Penyakit Kardiovaskular, Frailty

pengenalan

Risiko kematian kardiovaskular adalah 10-30 kali lebih tinggi pada pesakit denganbuah pinggangkegagalanmenjalani hemodialisis berbanding dengan populasi umum1. Pesakit hemodialisis mempunyai risiko yang lebih tinggi bukan sahaja untuk kejadian penyakit kardiovaskular

(CVD)tetapi juga untuk kematian selepas kejadian CVD2. Kedua-dua faktor ini secara sinergis meningkatkan risiko kematian kardiovaskular).

Peningkatan risiko kematian CVD pada pesakit kronikbuah pinggangpenyakit(CKD), termasuk yang menjalani hemodialisis, telah dijelaskan oleh faktor risiko tradisional dan bukan tradisional4). Obesiti adalah salah satu faktor risiko kardiovaskular utama dalam populasi umum. Walau bagaimanapun, jisim badan yang rendah adalah peramal yang telah ditetapkan kematian pada pesakit denganbuah pinggangkegagalan5)Jisim badan yang rendah dalam pesakit dialisis tidak semestinya dijelaskan oleh penurunan pengambilan nutrisi, dan terdapat patofisiologi kompleks yang dinamakan pembaziran tenaga protein (PEW) yang mana pesakit kehilangan protein dan lemak badan5. Selain pengurangan pengambilan, keradangan dan tekanan oksidatif, beberapa keabnormalan metabolik dan endokrinologi boleh menyumbang kepada PEW pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang dengan meningkatkan katabolisme dan/atau mengurangkan anabolisme. Keabnormalan metabolik dan endokrinologi seperti itu, yang dikaitkan dengan risiko kematian, termasuk rintangan insulin, paras glukosa darah yang tinggi disebabkan oleh rintangan insulin8, paras testosteron rendah", paras androgen dehydroepiandrosterone sulfate adrenal yang rendah10, paras triiodothyronine bebas yang rendah1), dan pertumbuhan seperti insulin yang rendah. faktor 1(IGF-1)levels12). Oleh itu, faktor ini mungkin merupakan faktor risiko bukan tradisi dalam populasi ini.

Hormon tumbesaran (GH) dirembeskan daripada lobus anterior pituitari dan bertindak di dalam hati untuk menghasilkan IGF-1.IGF-1 terikat kepada protein pengikat spesifiknya3dalam peredaran, mempunyai tahap serum yang agak stabil tanpa irama sirkadian yang jelas tidak seperti GH14). Walaupun tindakan IGF-1 pada pengambilan glukosa adalah kurang daripada 10 peratus daripada insulin, IGF-1 lebih kuat pada pembezaan dan percambahan sel berbanding insulin, menyumbang kepada pertumbuhan dan penyelenggaraan sistem muskuloskeletal15 . Tahap IGF-1 yang rendah dikaitkan dengan kekuatan cengkaman yang rendah dan prestasi fizikal yang rendah dalam kalangan warga emas16. Dalam acromegali dengan paras GH dan IGF{10}} yang tinggi, hipertensi, diabetes dan dislipidemia adalah perkara biasa7 dan CVD ialah punca utama kematian dalam kumpulan pesakit ini18. Oleh itu, lebihan GH dan/atau IGF{13}} nampaknya meningkatkan risiko CVD. Sebaliknya, tahap IGF{14}} yang lebih rendah juga dilaporkan dikaitkan dengan sindrom koronari akut dalam populasi umum 19).

Berkenaan IGF-1 pada pesakit denganbuah pinggangkegagalan, tahap IGF-1 yang rendah dilaporkan untuk meramalkan kematian semua sebab dalam kalangan pesakit yang memulakan rawatan dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal2dan pesakit yang menjalani hemodialisis kejadian20). Tahap IGF-1 yang rendah dikaitkan dengan kekuatan cengkaman tangan yang rendah dalam pesakit hemodialisis21). Walau bagaimanapun, setakat ini, tiada kajian telah mengkaji sama ada IGF-1 meramalkan risiko kejadian CVD baharu atau risiko kematian selepas kejadian CVD pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang. Walaupun risiko untuk kedua-dua hasil CVD ini meningkat pada pesakit denganbuah pinggangkegagalan, maklumat mengenai peramal hasil akhir agak terhad.

Mengenal pasti faktor yang dikaitkan dengan risiko kematian selepas kejadian akan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme untuk kadar kematian yang sangat tinggi dalam populasi ini.

Matlamat

Kajian ini dimulakan untuk mengkaji perkaitan antara kepekatan IGF-1 serum dan dua hasil CVD dalam kohort pesakit hemodialisis.

Kaedah

Reka Bentuk Kajian

Ini adalah kajian kohort prospektif pusat tunggal bagi pesakit yang menjalani hemodialisis penyelenggaraan. Dalam analisis ini, pendedahan utama ialah paras serum IGF-1. Hasil utama ialah kematian semua sebab, kejadian CVD baharu dan kematian selepas kejadian CVD baharu. Dalam analisis tambahan, kami memeriksa perkaitan IGF serum-1 dengan kemasukan ke hospital untuk jangkitan dan kematian selepas dimasukkan ke hospital untuk jangkitan.

Peserta Kajian

Peserta analisis ini adalah pesakit hemodialisis lazim dengan pengukuran serum IGF-1 pada garis dasar yang dipilih daripada 518 jumlah peserta kohort DREAM, yang disusuli dari akhir tahun 2004 hingga akhir tahun 2009. DREAM kajian kohort telah dijalankan mengikut Deklarasi Helsinki dan Garis Panduan Etika untuk Kajian Klinikal oleh Kementerian Kesihatan, Buruh dan Kebajikan Jepun (versi 2003 asal, yang telah diubah suai pada 2004 dan 2006). Protokol telah diluluskan oleh jawatankuasa etika Hospital Inoue (kelulusan no. 121). Semua peserta memberi kebenaran bertulis secara bertulis sebelum pendaftaran. Kajian kohort DREAM telah didaftarkan dalam Pendaftaran Percubaan Klinikal Rangkaian Maklumat Perubatan hospital Universiti (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).

Ujian IGF{0}} Serum

Darah diambil daripada akses darah sebelum permulaan dialisis pada awal minggu dan serum diasingkan dan disimpan beku pada -80 darjah .IGF-1 diukur kemudian menggunakan sampel beku segar dengan ujian imunoradiometrik di Makmal Rujukan Khas (Tokyo, Jepun). Pekali variasi intra dan antara ujian ialah<2.4% and=""><2.6%,>

Hasil

Hasil utama kajian ini yang telah dirancang sebelumnya adalah kematian semua sebab, kejadian CVD baharu dan kematian selepas kejadian CVD. Dalam kohort ini, kejadian CVD ditakrifkan sebagai gabungan penyakit jantung iskemia, strok, penyakit arteri periferal (PAD), kegagalan jantung kongestif (CHF), penyakit injap dan kematian mengejut semasa tempoh pemerhatian. Kematian selepas kejadian CVD ditakrifkan sebagai kematian semua sebab selepas kejadian CVD baharu. Takrifan terperinci kejadian CVD telah diterangkan sebelum ini10) dan tersedia dalam Jadual Tambahan 1.

Untuk mentafsir keputusan mengenai dua hasil CVD, kami melakukan analisis tambahan tentang perkaitan IGF-1 dengan hasil jangkitan. Sebagai hasil tambahan, kami mengenal pasti kemasukan ke hospital untuk jangkitan dan kematian seterusnya. Kami mentakrifkan kemasukan ke hospital untuk jangkitan sebagai kemasukan ke hospital yang mana sebab utamanya adalah penyakit berjangkit yang diperhatikan semasa tempoh kajian. Kematian selepas jangkitan ditakrifkan sebagai kematian semua sebab selepas dimasukkan ke hospital untuk jangkitan.

Kami juga merekodkan, jika ada, peralihan daripada hemodialisis kepada dialisis peritoneal atau pemindahan buah pinggang dan pemindahan ke institusi lain semasa 5-tempoh pemerhatian tahun.

Pembolehubah Lain

Kami mengumpul data mengenai faktor demografi utama (umur, jantina,kencing manisbuah pinggangpenyakitatau tidak, tempoh rawatan hemodialisis, dan CVD sebelumnya), faktor risiko tradisional (merokok semasa, hipertensi, dan dislipidemia), faktor risiko bukan tradisional yang berkaitan dengan PEW dan keradangan (indeks jisim badan [BMI], albumin serum dan protein C-reaktif [CRP), gangguan tulang mineral (MBD) CKD (kalsium serum, fosfat, hormon paratiroid utuh [PTH], dan penggunaan pengaktif reseptor vitamin D [VDRA), dan anemia buah pinggang (hematokrit, dos agen perangsang erythropoiesis [ESA] ], dan penggunaan besi intravena). Data ini diperoleh daripada rekod perubatan. T4 percuma dan hormon perangsang tiroid (TSH) juga diukur kerana hipotiroidisme diketahui menurunkan paras IGF-1 serum22.

Hipertensi ditakrifkan sebagai 140/90 mmHg atau lebih tinggi dan/atau penggunaan ubat antihipertensi23). Dislipidemia ditakrifkan sebagai kolesterol lipoprotein bukan berketumpatan tinggi (Bukan HDL-C) Lebih daripada atau sama dengan 150 mg/dL dan/atau kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL-C) Kurang daripada atau sama dengan 40 mg/dL dan /atau penggunaan statin. Tahap lipid ini diperoleh daripada paras sasaran untuk pesakit CKD yang disyorkan oleh garis panduan amalan klinikal Persatuan Aterosklerosis Jepun2.Hypothyroidism

ditakrifkan oleh 1) dirawat dengan penggantian levothyroxine (hipertiroidisme yang dirawat) atau 2) T4 bebas rendah (<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 IU/L)25.Tiada pesakit yang mengalami hipotiroidisme pusat (T4 percuma rendah dengan TSH rendah). Kaedah Statistik

Pesakit analisis ini dibahagikan kepada IGF-1 tertiles dan ciri garis dasar dibandingkan merentas IGF-1 tertiles. Pembolehubah kategori diringkaskan sebagai nombor (peratusan) dan dibandingkan menggunakan ujian x2. Pembolehubah berterusan diringkaskan sebagai median (julat antara kuartil) dan dibandingkan menggunakan ujian Kruskal-Wallis. Faktor yang dikaitkan dengan IGF-1 telah dinilai menggunakan analisis regresi linear terlaras pelbagai pembolehubah di mana tahap IGF-1 serum diubah secara logaritma agar sesuai dengan model.

Kami mula-mula memeriksa perkaitan IGF{0}} tertile yang tidak diselaraskan dengan kematian semua sebab menggunakan analisis Kaplan-Meier dengan ujian peringkat log. Kemudian, persatuan itu dinilai menggunakan model bahaya berkadar Cox terlaras pelbagai pembolehubah. Pertama, nisbah bahaya dikira menggunakan model Cox yang tidak diselaraskan (model 1). Kemudian, pelarasan dilakukan untuk faktor demografi utama (model 2). Sebagai tambahan kepada faktor demografi utama, pelarasan selanjutnya dilakukan untuk faktor risiko tradisional (model 3), pembolehubah yang berkaitan dengan PEW dan keradangan (model 4), parameter CKD-MBD(model5), yang berkaitan dengan anemia buah pinggang (model 6), atau kehadiran hipotiroidisme (model 7).

Untuk meneroka perkaitan antara IGF-1 dan kematian khusus sebab, kematian semua sebab dibahagikan kepada kematian kardiovaskular, kematian bukan kardiovaskular dan kematian daripada sebab yang tidak diketahui bergantung pada rekod punca kematian secara langsung. Penyebab bukan kardiovaskular dibahagikan lagi kepada jangkitan dan selain daripada jangkitan. Oleh kerana bilangan kecil hasil terbahagi ini, IGF-1 dikendalikan sebagai pembolehubah berterusan, nisbah bahaya dinyatakan setiap 1-SD IGF lebih tinggi-1, dan pelarasan dilakukan hanya untuk umur dan seks.

Perkaitan antara IGF-1 dan peristiwa CVD baharu telah dianalisis sama seperti analisis kematian semua sebab menggunakan model statistik yang sama untuk pelarasan.

Perkaitan antara IGF-1 dan kematian selepas peristiwa CVD baharu dianalisis menggunakan kaedah Kaplan-Meier dan model bahaya berkadar Cox terlaras multivariat. Untuk tujuan ini, masa dari kejadian CVD baharu yang pertama hingga kematian semua punca telah dianalisis pada pesakit yang mengalami kejadian CVD baharu. Disebabkan bilangan kematian yang terhad selepas kejadian CVD, IGF-1 dikendalikan sebagai pembolehubah berterusan, nisbah bahaya dinyatakan setiap 1-SD IGF lebih tinggi-1, dan pelarasan telah dilakukan untuk lima faktor demografi utama.

Sebagai analisis tambahan, kami turut menyiasat persatuan IGF-1 dengan kemasukan ke hospital untuk jangkitan dan kematian selepas jangkitan. Analisis Cox terlaras multivariable telah dijalankan menggunakan pendekatan yang sama seperti yang diterangkan untuk analisis kematian selepas kejadian CVD baharu.

Nilai P dua belah < 0.05="" dianggap="" signifikan="" secara="" statistik.="" semua="" analisis="" ini="" dilakukan="" menggunakan="" jmp="" versi="" 14.2(sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Keputusan

Peserta Kajian

Pesakit untuk analisis ini dipilih daripada 518 jumlah peserta kohort DREAM. Disebabkan dua peserta telah dikecualikan kerana kehilangan data IGF-1, baki 516 pesakit telah dianalisis(Gamb.1). Jadual 1 membentangkan ciri pesakit pada garis dasar mengikut IGF-1 tertile. Pesakit yang mempunyai paras IGF-1 yang lebih rendah mempunyai umur yang lebih tinggi, BMI yang lebih rendah, albumin yang lebih rendah, paras fosfat yang lebih rendah dan prevalens hipotiroidisme yang lebih tinggi, manakala tiada perbezaan yang ketara dalam CRP antara tertiles IGF-1. Analisis regresi linear terlaras pelbagai pembolehubah mendedahkan bahawa umur, jantina, tempoh dialisis, BMI, albumin serum dan kehadiran hipotiroidisme dikaitkan secara bebas dengan tahap IGF-1 serum (Jadual Tambahan 2).

IGF-1 dan Kematian Semua Sebab

Dalam tempoh pemerhatian 5-tahun, 106 (21 peratus )peserta meninggal dunia. Berdasarkan punca langsung kematian, 38 pesakit meninggal dunia akibat sebab kardiovaskular (kematian mengejut, N=14; kegagalan jantung,N=13; strok,N=5; penyakit jantung iskemik, N{ {7}}; aritmia, N=2; dan kolitis iskemia, N=1)dan 48 pesakit meninggal dunia akibat punca bukan kardiovaskular(jangkitan, N=24; keganasan, N{{13 }}; kegagalan pernafasan, N=3; sirosis hepatik,N=2; uremia,N=2; dan lain-lain,N=9), sedangkan punca langsung kematian ialah tidak diketahui untuk 20 pesakit. Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa risiko kematian semua sebab adalah berbeza antara tertiles-1 IGF(Gamb.2A). Perkaitan antara IGF-1 dan mortaliti semua sebab telah dianalisis selanjutnya menggunakan model bahaya berkadar Cox (Jadual 2). IGF-1 didapati dikaitkan dengan kematian semua sebab dalam pelbagai model yang dilaraskan untuk faktor demografi utama dan faktor yang berkaitan dengan PEW dan keradangan, parameter CKD-MBD, pembolehubah anemia buah pinggang atau kehadiran hipotiroidisme. Juga, pelarasan untuk faktor risiko tradisional (model 3) memberikan hasil yang sedikit ketara.

IGF-1 dan Kematian Khusus Punca

Lengkung Kaplan-Meier berbeza dengan ketara mengikut tertil IGF-1 berkenaan kematian kardiovaskular dan bukan kardiovaskular, tetapi bukan untuk kematian akibat sebab yang tidak diketahui(Gamb.2B). Perkaitan songsang IGF-1 dan kematian kardiovaskular dan bukan kardiovaskular kekal ketara dalam model Cox, di mana IGF-1 dimasukkan sebagai pembolehubah berterusan dan diselaraskan untuk umur dan jantina. Apabila punca bukan kardiovaskular dibahagikan lagi kepada jangkitan dan selain daripada jangkitan, hasil ini dikaitkan secara songsang dengan IGF-1(Jadual Tambahan 3).

IGF-1 dan Hasil CVD

Kejadian CVD baru direkodkan dalam 190 pesakit (37 peratus). Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa IGF{3}} tertile dikaitkan dengan ketara dengan peristiwa CVD baharu (Gamb.3A). Walau bagaimanapun, perkaitan ini tidak lagi penting apabila dianalisis menggunakan model Cox yang diselaraskan untuk faktor demografi utama (Jadual 3) .

Daripada 190 pesakit yang mengalami kejadian CVD baru, 61 pesakit meninggal dunia selepas kejadian tersebut. Berdasarkan punca langsung kematian, 38 pesakit meninggal dunia akibat sebab kardiovaskular (kematian mengejut, N=14; kegagalan jantung, N=13; strok, N=5; penyakit jantung iskemik, N{ {6}};aritmia, N=2; dan kolitis iskemia, N=1)dan 14 pesakit meninggal dunia akibat sebab bukan kardiovaskular (jangkitan, N=9; kegagalan pernafasan,N{{ 12}}; dan lain-lain, N=3), manakala punca langsung tidak diketahui untuk baki 9 pesakit. Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa tahap IGF{16}} yang lebih rendah dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi selepas kejadian CVD baharu(Gamb.4A). Perkaitan ini kekal penting apabila dianalisis menggunakan model Cox yang diselaraskan untuk kemungkinan pengacau (Jadual 4).

IGF-1 dan Hasil Jangkitan

Kami mengenal pasti 169 pesakit (33 peratus) yang mengalami kemasukan ke hospital kerana jangkitan. Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa IGF{3}} tertile dikaitkan dengan kemasukan ke hospital untuk jangkitan (Gamb.3B). Walau bagaimanapun, perkaitan ini tidak lagi ketara apabila dianalisis menggunakan model Cox yang diselaraskan untuk faktor demografi utama (Jadual3).

Daripada 169 pesakit yang dimasukkan ke hospital kerana jangkitan, 47 pesakit meninggal dunia selepas jangkitan. Berdasarkan punca langsung kematian, 13 pesakit meninggal dunia akibat sebab kardiovaskular (kematian mengejut, N=5; kegagalan jantung, N=5; penyakit jantung iskemik, N=2; dan strok, N =1) dan 29 pesakit meninggal dunia akibat sebab bukan kardiovaskular (jangkitan, N=22; uremia, N=2; dan lain-lain, N=5), sedangkan punca langsung tidak diketahui untuk baki 5 pesakit. Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa tahap IGF{13}} yang lebih rendah dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi selepas jangkitan(Gamb.4B). Perkaitan ini kekal penting apabila dianalisis menggunakan model Cox yang diselaraskan untuk kemungkinan pengacau (Jadual ④).