Bahagian 3:Pengaktifan Hippocampal CREB-pCREB-miRNA MEF2 Axis Memodulasi Variasi Individu Pembelajaran Spatial Dan Keupayaan Memori

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Plc klik di sini untuk Bahagian 2

Uniknya, miR-466f-3p kelihatan sebagai pengawal selia positif pembelajaran spatial daningatan(Rajah 1 dan 3). Kini telah diketahui bahawa biogenesis, aktiviti, dan degradasi miRNA spesifik terlibat dalam mengawal keplastikan neuron yang bertanggungjawab untuk pembelajaran dan jangka panjang.ingatanpembentukan (McNeill dan Van Vactor, 2012), dan salah tanggapan sesetengah daripada mereka dikaitkan dengan gangguan neurologi (Issler dan Chen, 2015; Salta dan De Strooper, 2017). Contohnya, dalam invertebrata Aplysia California, miR-124 mengawal keplastikan sinaptik pengantara serotonin melalui peraturan CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Peranan untuk miRNA dalam berkaitan tekanan, bergantung kepada amygdala

Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan

Rajah 6. Fosforilasi stokastik CREB hippocampal dan pengaktifan transkrip kluster miR-466-669

(A) Peta gen mSfmbt2 dan kelompok miR-466-669. Urutan pengekodan prekursor miRNA bagi kelompok miR-466-669 yang terletak dalam intron 10 gen mSfmbt2 ditunjukkan sebagai kotak kelabu. Nukleotida pertama bagi prekursor miRNA paling banyak 50 (pra-mir-466m) dilambangkan tambah 1. Lokasi bahagian berlainan transkrip utama gugusan miR-466-669 (A–H) menunjukkan positif ( tambah ) Isyarat RT-qPCR ditunjukkan oleh bar kelabu. Bahagian I yang tidak menunjukkan () isyarat RT-qPCR ditunjukkan oleh bar kosong. TSS, tapak permulaan transkrip yang diduga bagi kelompok miR{14}}.

(B) Tahap ekspresi hippocampal relatif mSfmbt2 mRNA tikus GLN, yang menunjukkan tahap miR-466f-3p yang tinggi, berbanding tikus PLN (n=7 setiap kumpulan). Nilai Ct mSfmbt2 ialah ~29–32.

(C) Tahap ekspresi hippocampal relatif bagi transkrip utama kelompok miR-466-669 (bahagian B dan G) tikus GLN berbanding tikus PLN (n=10 setiap kumpulan).

(D) Analisis blotting Barat phospho-CREB (pCREB), jumlah CREB (tCREB), dan ekspresi b-actin dalam hippocampus tikus GLN, PLN, dan HC. Tompok perwakilan ditunjukkan (kiri), dan histogram kanan menunjukkan nisbah pCREB/tCREB relatif selepas penormalan kepada b-aktin (n=16 setiap kumpulan). (E) Plot serakan korelasi Pearson menunjukkan korelasi antara tahap ekspresi hippocampal transkrip primer kluster miR-466-669 dan protein pCREB/tCREB bagi GLN individu (n=18, R=0.52, *p=0.02, titik) dan tetikus PLN (n=9, R=0.71, *p=0.03, petak, masing-masing). Tahap purata untuk tikus HC (n=9) telah ditetapkan sebagai 1.

(F) Analisis blotting Barat bagi ekspresi pCREB, tCREB dan b-aktin dalam neuron hippocampal primer DIV14 pada LTP yang disebabkan oleh kimia (oleh forskolin) dan fosforilasi CREB yang dihalang secara kimia (oleh 666-15). Neuron dirawat dengan 1 nM atau 2 nM 666-15 selama 1 jam dan kemudian dirawat dengan forskolin selama 2 jam. Histogram menunjukkan nisbah pCREB/tCREB relatif.

(G dan H) Perbandingan tahap ekspresi miR-466f-3p (G) dan miR-466-669 transkrip primer kelompok (H) dalam DIV14 neuron hippocampal primer di bawah {{4} } dan rawatan forskolin seperti yang diterangkan dalam (F). MRNA Nurr1 dan homer1a adalah kawalan positif. Isyarat RT-qPCR bagi bahagian B dan G yang ditunjukkan dalam (A) di atas digunakan untuk mewakili transkrip utama kluster miR-466-669.

Data yang ditunjukkan dalam (B)–(D) dibentangkan sebagai min ± SEM, dan data daripada tiga set eksperimen bebas (n {{0}} setiap kumpulan) ditunjukkan dalam (F) dan (G) dibentangkan sebagai min ± SD. Kepentingan statistik dinilai dengan ujian-t tidak berpasangan (B dan C), satu-ANOVA dengan ujian post hoc Tukey (D, F, dan G), atau dua-ANOVA dengan ujian post hoc Tukey (H). Perbezaan statistik: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0.001="" dan="" ****p=""><>

pembelajaran ketakutan dan kepupusan telah ditunjukkan dengan jelas (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Selain itu, ujian NOR meningkatkan ekspresi miR-183/96/182 dalam hippocampus (Wol- demichael et al., 2016). Seperti miR-124, miR-134 khusus otak mengawal ketakutan secara negatifingatanpembentukan dan induksi LTP di rantau CA1 hippocampal tikus melalui penindasan translasi mRNA LimK1 (Gao et al., 2010). Berkenaan dengan pengecaman spatial dan objekingatan, miR-132 boleh didorong oleh modulasi bergantung kepada aktiviti neuron CREB (Hansen et al., 2016). Sama seperti miR-132, kami telah mendapati bahawa aktiviti neuron mendorong miR-466f-3p melalui pengaktifan transkrip CREB (Rajah 6F–6H). Walau bagaimanapun, tidak seperti miR-466f-3p, miR-132 diinduksi pada tetikus dengan prestasi yang lebih baik atau lemah dalam MWMtask (Rajah 1BandS1A), mungkin disebabkan oleh miR-132 juga boleh didorong oleh tekanan (Shaltiel et al., 2013), seperti yang akan berlaku semasa MWMtask yang tahan lama dan memberi tekanan. Satu lagi sebab yang mungkin mengapa nisbah yang dikesan tidak dapat dibezakan dalam kumpulan GLN dan PLN ialah pengehadan kaedah pengesanan yang kami gunakan, dengan tahap asas miR-132 yang tinggi, serta ERK, menghalang keupayaan kami untuk mengesan perubahan lipatan dalam engram jarang lisat hippocampal. Walaupun miRNA dalam kluster miR-466-669 mempunyai tahap persamaan jujukan yang tinggi, hanya sesetengah ahli yang diinduksi semasa latihan MWM (Rajah 1B), mungkin disebabkan oleh peraturan transkrip pembezaan dan/atau peraturan pasca transkrip semasa biogenesis miRNA (Michlewski dan Ca ´ ceres, 2019; Siomi dan Siomi, 2010).

Berbeza dengan miRNA lain ini, miR-466f-3p muncul dalam kajian kami sebagai pengawal selia positif keplastikan neuron melalui CREB-pCREB-miR-466f-3p -MEF2A paksi (Rajah 5 dan 6). Tugas MWM dikenali untuk merangsang fosforilasi CREB (Porte et al., 2008). pCREB secara positif mengawal keplastikan neuron, sertaingatanperuntukan dan penyatuan, terutamanya dengan pengaktifan transkrip pelbagai lokus / gen genomik (Lisman et al., 2018). Data in vitro kami menunjukkan bahawa pengaktifan CREB melalui fosforilasi diperlukan untuk ekspresi miR-466f-3p (Rajah 6F dan 6G). Secara ketara, selari dengan peningkatan tahap hippocampal miR-466f-3p (Rajah 1B), kami mendapati bahawa CREB telah diaktifkan oleh fosforilasi GLN, tetapi bukan PLN, tikus (Rajah 6D; lihat di bawah). Selain itu, pendekatan gabungan kami menggunakan ekspresi berlebihan pengantaraan lentiviral dan perencatan span menunjukkan bahawa aruhan miR{10}}p ialah punca utama pembelajaran spatial yang lebih baik daningatankeupayaan (Rajah 3C). Berkaitan dengan hasil tugasan MWM, tikus yang terlalu mengekspresikan miR-466f- 3p dalam hippocampus mereka mempamerkan LTP yang lebih kukuh, seperti yang dibuktikan oleh peningkatan dalam fEPSP berbanding kawalan atau miR-sponge-virus- tikus yang dijangkiti (Rajah 4B).

Secara mekanikal, miR-466f-3p menindas terjemahan mRNA Mef2a, dengan itu mengurangkan tahap protein MEF2A, pengawal selia negatif pertumbuhan tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh pembelajaran dan spatialingatanpembentukan (Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006), dalam hippocampus tikus GLN (Rajah 5D, 5F, dan 5G). MEF2A/2D telah dilaporkan menghalang induksi sinaps dendritik pengujaan (Flavell et al., 2006). Walaupun kedua-dua kajian terdahulu ini, mencerminkan kajian kami di sini menggunakan ekspresi berlebihan miR-466f-3p atau pendekatan perencatan berasaskan span miR (Rajah 2A), meneliti arborisasi dendritik dan melaporkan tiada perbezaan antara liar- jenis dan subjek overexpression atau knockdown MEF2, tiada kajian menganalisis kesan pada panjang dendritik. Perlu dinyatakan di sini bahawa walaupun 30 UTR mRNA Mef2d juga mempunyai tapak pengikat ramalan untuk ekspresi berlebihan miR-466f-3p, miR-466-f-3p tidak menjejaskan aktiviti pelapor plasmid yang dibawa oleh Mef2d 30 UTR (data tidak ditunjukkan). Terutama, Cole et al. (2012) menunjukkan bahawa tahap protein MEF2A/D dikurangkan dalam hippocampus tikus yang dilatih dalam maze air. Selanjutnya, kerana tikus terlatih mereka dengan ekspresi berlebihan MEF2 kemudiannya menunjukkan spatial normalingatan, mereka membuat kesimpulan bahawa ekspresi berlebihan MEF2 secara khusus mengganggu pembentukan, tetapi tidak sedia ada, memori spatial. Walau bagaimanapun, manipulasi ingatan mereka terhad buat sementara waktu, kerana vektor virus herpes simplex (HSV) yang digunakan untuk ekspresi transgene biasanya memuncak pada 2-4 hari selepas suntikan mikro dan hilang 8-12 hari selepas suntikan mikro (Cole et al., 2012). Sebaliknya, kami telah menggunakan lentivirus, DNA yang akan disepadukan ke dalam kromosom perumah, memberikan jangkitan kekal yang membolehkan manipulasi pembelajaran yang berpanjangan/ingatan(Rajah 3). Akhir sekali, sebahagian kecil (25 peratus ) tikus GLN tidak mempamerkan induksi miR-466f-3p semasa tugasan MWM (Rajah 1C), menunjukkan bahawa faktor dan/atau laluan lain mungkin menyumbang kepada pembelajaran ruang daningatankeupayaan tikus GLN ini. Kami telah menilai miR-335-5p dan Sgk mRNA, yang kedua-duanya dinyatakan secara berbeza semasa pembelajaran spatial dan pembentukan ingatan (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Walau bagaimanapun, berbeza dengan tikus atau tikus luar CD1, kami tidak melihat sebarang perbezaan dalam tahap hippocampal miR-335-5p atau Sgk mRNA tikus GLN berbanding tikus PLN (Rajah S1A dan S5). Oleh itu, pengaktifan stokastik paksi CREB- pCREB-miR-466f-3p-MEF2A nampaknya menjadi punca utama yang mendasari variasi individu pembelajaran spatial daningatankeupayaan tikus C57BL/6J inbred kami.

Ekspresi gen stokastik di kalangan sel yang serupa secara genetik, beroperasi pada tahap transkripsi, terjemahan, atau pengubahsuaian pasca translasi, telah dikaji secara intensif (Eling et al., 2019; Reinius dan Sandberg, 2015). Stokastik ini mendasari kebolehubahan sel-ke-sel dalam fungsi selular dan akibat kepelbagaian ciri fenotip yang ditunjukkan dalam persekitaran mikro yang sama sebagai tindak balas kepada rangsangan persekitaran semasa pembezaan/pembangunan (Eling et al., 2019). Dua contoh stokastik yang dikaji dengan baik dalam ekspresi gen pada peringkat selular, ialah penganjur reseptor penciuman dan pilihan penganjur Pcdh khusus dalam kelompok gen penciuman neuron deria penciuman mamalia individu, yang kedua-duanya diaktifkan pada suis epigenetik (Magklara dan Lomvardas, 2013). ). Keputusan stokastik dan tidak dapat dipulihkan pada penggunaan promoter Pcdh terhasil daripada gabungan variasi nombor salinan, perubahan dalam metilasi DNA, dan transkripsi RNA bukan pengekodan (Canzio et al., 2019). Secara selari, stokastik dalam ekspresi gen dan pembentukan semula transduksi isyarat dalam tisu khusus, termasuk hippocampus, antara tikus yang serupa secara genetik telah diperhatikan sebelum ini (Alfonso et al., 2002; I GH et al., 2014V). Kajian kami membentangkan satu bukti yang menunjukkan bahawa variasi fenotip individu yang berbeza, khususnya variasi dalam pembelajaran spatial mereka daningatankeupayaan, dimodulasi oleh stokastik pengaktifan CREB dalam hippocampus dan akibatnya pengaktifan transkrip kluster miR- 466-669, yang membawa kepada peningkatan tahap miRNA tertentu (miR-466f-3p) menghalang ekspresi pengawal selia negatif ingatan (MEF2A). Walau bagaimanapun, masih belum jelas sama ada miRNA lain yang dikodkan oleh kelompok miR-466-669 turut menyumbang kepada pembelajaran daningatankeupayaan. Heterogeniti fenotip ini mungkin disebabkan oleh heterogeniti selular dalam hippocampus, yang boleh membawa kepada variasi dalam ekspresi gen engram yang disebabkan oleh aktiviti (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

Pada masa ini, bila dan bagaimana stokastik pengaktifan CREB hippocampal pada rangsangan neuron tertentu ditentukan tidak diketahui. Berkemungkinan terdapat mekanisme khusus lokus yang membenarkan CREB berfosforilasi stokastik untuk mengaktifkan penganjur gugusan miR-466-669. Walau bagaimanapun, pada masa ini, tiada pangkalan data awam tersedia pada tapak permulaan transkrip (TSS) gugusan miRNA ini, dan hanya terdapat satu motif pengikat CREB yang berpotensi terletak 5 kb di hulu TSS yang diduga bagi gugusan miR-466-669 . Sama ada pCREB mengaktifkan kluster miRNA ini secara langsung atau tidak langsung tidak diketahui pada masa ini, begitu juga dengan mekanisme asas. Terutama, kelompok miR-466-669 hanya wujud dalam tikus. Walau bagaimanapun, miRNA manusia mempunyai- miR-466 dan hsa-miR-3941 mempunyai jujukan benih yang sama seperti mmu-miR tetikus-466f-3p dan berkemampuan untuk mengupas asas dengan 30 UTR mRNA MEF2A manusia, seperti yang diramalkan oleh miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Tambahan pula, satu lagi miRNA manusia yang diketahui (hsa-miR-1) juga telah ditunjukkan secara negatif mengawal ekspresi MEF2A (Ikeda et al., 2009). Oleh itu, pengaktifan stokastik CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2Aaxis yang ditemui dalam kajian ini mewakili mekanisme sageneral untuk penjanaan variasi dalam spesies pembelajaran spatial daningatankeupayaan di kalangan individu yang berbeza yang boleh memberi manfaat secara evolusi untuk pemilihan semula jadi.

STAR plus KAEDAH

Kaedah terperinci disediakan dalam versi dalam talian kertas ini dan termasuk yang berikut:

d JADUAL SUMBER UTAMA

d KESEDIAAN SUMBER

B Hubungan utama

B ketersediaan bahan

B Ketersediaan data dan kod

d MODEL EKSPERIMEN DAN BUTIRAN SUBJEK

B Haiwan

B Kultur sel

d BUTIRAN KAEDAH

B Morris water maze tugas

B Ujian pengecaman objek novel (NOR)

B Tugas Barnes maze (BM).

Hibridisasi mikroarray B miRNA dan analisis RT-qPCR

B Pembinaan plasmid

B Pemindahan sel dan rawatan kimia B miRNA in situ hibridisasi (ISH)

B Penyediaan protein lysate, western blotting, pewarnaan imuno-fluoresensi, dan analisis pengimejan

B Pewarnaan Golgi

B Jangkitan lentivirus rekombinan neuron hippocampal utama tikus

B Suntikan lentivirus rekombinan hippocampus tikus

B Rakaman tampalan keseluruhan sel

B Elektrofisiologi

B Luciferase reporter assay d KUANTIFIKASI DAN ANALISIS STATISTIK

MAKLUMAT TAMBAHAN

Maklumat tambahan boleh didapati dalam talian di https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109477.

PENGHARGAAN

Kami mengucapkan terima kasih kepada Kemudahan Teras RNAi Kebangsaan di Academia Sinica untuk penyediaan lentivirus rekombinan, Kemudahan Teras Neurosains di Academia Sinica (AS- CFII-108-106) untuk teknik rakaman fEPSP dan rakaman seluruh sel dalam neuron berbudaya, dan Institut Molekul Teras Pengimejan Biologi dan Teras Bioinformatik untuk bantuan teknikal. Kami juga berterima kasih kepada Dr. Hsien-Sung Huang (Universiti Taiwan Kebangsaan) kerana menyediakan vektor lentiviral pFUGW-dsRed. Penyelidikan ini disokong oleh Universiti Perubatan Taipei, Anugerah Frontier of Science (PALING 107-2321-B-001-016); geran daripada Kementerian Sains dan Teknologi (MOST), Taipei, Taiwan (PALING 108- 2320-B-038-066 dan PALING 109-2320-B-038-071); dan Anugerah Penyiasat Kanan daripada Academia Sinica, Taipei, Taiwan.

SUMBANGAN PENULIS

I.-FW, K.-JT, dan C.-KJS mereka bentuk eksperimen. G.-JH melakukan pewarnaan Golgi. I.-FW, dengan bantuan YW dan Y.-HY, melakukan semua eksperimen lain. I.-FW melakukan analisis data. I.-FW dan C.-KJS menulis manuskrip.

PENGISYTIHARAN KEPENTINGAN

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

KEMASUKAN DAN KEPELBAGAIAN

Kami berusaha untuk memastikan keseimbangan seks dalam pemilihan subjek bukan manusia. Kami berusaha untuk memastikan kepelbagaian dalam sampel eksperimen melalui pemilihan garisan sel. Sambil memetik rujukan yang relevan secara saintifik untuk kerja ini, kami juga secara aktif berusaha untuk mempromosikan keseimbangan jantina dalam senarai rujukan kami.

Diterima: 27 April 2020

Disemak: 7 Jun 2021

Diterima: 13 Julai 2021

Diterbitkan: 3 Ogos 2021

RUJUKAN

Abraham, WC, Jones, OD dan Glanzman, DL (2019). Adakah keplastikan sinaps merupakan mekanisme jangka panjangingatanpenyimpanan? NPJ Sci. Belajar.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E., dan Frasch, ACC (2002). Analisis ekspresi gen dalam hippocampus tikus menggunakan PCR Masa Nyata mendedahkan variasi antara individu yang tinggi dalam tahap ekspresi mRNA. J. Neurosci. Res. 67, 225–234.

Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB, and Kandel, ER (2019). Mekanisme Molekul Jejak Memori. Trend Neurosci. 42, 14–22.

Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K., dan Bitan, G. (2013). Protokol maze Barnes yang dipendekkan mendedahkaningatandefisit pada 4-bulan dalam model tetikus triple-transgenik penyakit Alzheimer. PLoS ONE8, e80355. Bale, TL (2015). Pemrograman semula epigenetik dan transgenerasi perkembangan otak. Nat. Rev. Neurosci. 16, 332–344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ, dan Chawla, S. (2006). Kesan pembezaan Ca2 plus dan cAMP pada transkripsi yang dimediasi oleh MEF2D dan protein pengikat unsur tindak balas cAMP dalam neuron hippocampal. J. Biol. Kimia. 281, 27724–27732.

Humeau, Y., dan Choquet, D. (2019). Pendekatan generasi seterusnya untuk menyiasat hubungan antara keplastikan sinaptik dan pembelajaran. Nat. Neurosci.

Bendesky, A., dan Bargmann, CI (2011). Sumbangan genetik kepada kepelbagaian tingkah laku pada antara muka gen-persekitaran. Nat. Rev. Genet. 12, 809–820.

Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S., dan Abel, T. (2017). Pengaktif Farmakologi Reseptor Nuklear NR4A Meningkatkan LTP dalam Cara Bergantung CREB/ CBP. Neuropsychopharmacology 42, 1243-1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al . (2019). Transkripsi lncRNA Antisense Mengantara Demetilasi DNA untuk Memacu Protokadherin Stokastik Pilihan Promoter. Sel 177, 639–653.e15.

Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vec-chio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). MicroRNA-335- 5p memodulasi spatialingatandan keplastikan sinaptik hippocampal. Neurobiol. Belajar. Mem. 139, 63–68.

Casellas, J. (2011). Strain tikus inbred dan kestabilan genetik: ulasan. Haiwan 5, 1–7.

Chen, YK, dan Hsueh, YP (2012). Protein pengikat Cortactin 2 memodulasi mobiliti cortactin dan mengawal pembentukan dan penyelenggaraan tulang belakang dendritik. J. Neurosci. 32, 1043–1055.

Chen, YL dan Shen, CK (2013). Modulasi terjemahan MAP1B yang bergantung kepada mGluR dan endositosis reseptor AMPA oleh mikroRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013–9020.

Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL dan Shen, CJ (2019). TDP-43 Mengawal Proses Terjemahan Pengangkutan mRNA Dendritik Berganding dalam Kerjasama dengan FMRP dan Staufen1. Sel Rep. 29, 3118–3133.e6.

Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W., dan Fields, RD (2011). Peraturan mikroRNA keplastikan sinaptik homeostatik. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 secara negatif mengawal keplastikan struktur yang disebabkan oleh pembelajaran daningatanpembentukan. Nat. Neu- rosci. 15, 1255–1264.

Danchin, E´ ., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B., and Blanchet, S. (2011). Di luar DNA: menyepadukan warisan inklusif ke dalam teori evolusi lanjutan. Nat. Rev. Genet. 12, 475–486.

Daugaard, I., dan Hansen, TB (2017). Biogenesis dan Fungsi RNA Berkaitan Ago. Trend Genet. 33, 208–219.

Ekstrom, AD, Arnold, AE, dan Iaria, G. (2014). Kajian kritikal terhadap perwakilan spatial allocentric dan asas sarafnya: ke arah perspektif berasaskan rangkaian. Depan. Hum. Neurosci. 8, 803.

Eling, N., Morgan, MD dan Marioni, JC (2019). Cabaran dalam mengukur dan memahami bunyi biologi. Nat. Rev. Genet. 20, 536–548.

Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C., dan Greenberg, ME (2006). Peraturan bergantung kepada aktiviti faktor transkripsi MEF2 menindas nombor sinaps rangsang. Sains 311, 1008–1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC, dan Tsai, LH (2010). Laluan baru mengawal seliaingatandan keplastikan melalui SIRT1 dan miR-134. Alam 466, 1105–1109.

Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S., dan Obrietan, K. (2016). Pemadaman sasaran miR-132/-212 terjejasingatandan mengubah transkriptom hippocampal. Belajar. Mem. 23, 61–71.

Holmes, JR, dan Berkowitz, A. (2014). Orientasi dendritik dan percabangan membezakan kelas interneuron tulang belakang penyu pelbagai fungsi. Depan. Litar Neural 8, 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J., dan Shifman, S. (2012). Bukti neurogenomik untuk mekanisme bersama kesan antidepresan senaman dan fluoxetine kronik pada tikus. PLoS ONE 7, e35901.

Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR dan Pu, WT (2009). MicroRNA-1 mengawal secara negatif ekspresi gen calmodulin dan Mef2a yang berkaitan dengan hipertrofi. Mol. sel. biol. 29, 2193–2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mo- chida, K., dan Ogura, A. (2017). Kluster MikroRNA Khusus Rodent dalam Gen Sfmbt2 Dicetak dan Penting untuk Perkembangan Plasenta. Sel Rep. 19, 949–956.

Issler, O., dan Chen, A. (2015). Menentukan peranan mikroRNA dalam gangguan psikiatri. Nat. Rev. Neurosci. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Tandatangan transkrip yang ditimbulkan oleh persekitaran baru meramalkan kereaktifan dalam neuron granul dentate tunggal. Nat. Commun. 9, 3084.

Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR, dan Kempf, SJ (2017). TNFa menjejaskan laluan isyarat neuroprotektif pengantara CREB bagi keplastikan sinaptik dalam neuron seperti yang didedahkan oleh proteomik dan fosfo-proteomik. Sekali- sasaran 8, 60223–60242.

Kandel, ER (2012). Biologi molekul bagiingatan: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 dan CPEB. Mol. Otak 5, 14.

Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ, dan van den Berg, A (2012). Penjanaan pesat span mikroRNA untuk perencatan mikroRNA. PLoS ONE 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC dan Chen, YR (2018). Ion zink dengan cepat mendorong toksik, oligomer amiloid-b luar laluan yang berbeza daripada ligan boleh meresap terbitan amiloid-b dalam penyakit Alzheimer. Sci. Rep. 8, 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann- Bard, P., dan Freret, T. (2013). Ujian pengecaman objek pada tikus. Nat. Protoc.8, 2531–2537.

Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M., dan Silva, AJ (2018).Ingatanpembentukan bergantung pada kedua-dua pengubahsuaian khusus sinaps bagi kekuatan sinaptik dan peningkatan khusus sel dalam keceriaan. Nat. Neurosci. 21, 309–314.

Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M., dan Hill, KA (2015). Variasi nombor salinan genom dalam Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ, dan Baltimore, D. (2002). Transmisi germanium dan ekspresi khusus tisu transgen yang dihantar oleh vektor lentiviral. Sains 295, 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M., dan Smit, AB; Konsortium Neuro-BSIK Mouse Phenomics (2015). Variasi dalam regangan dalam tingkah laku berbeza secara konsisten antara strain inbred tikus biasa. Mamm. Genom 26, 348–354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). Ketahanan tekanan digalakkan oleh rangkaian transkrip 189-didorong Zfp dalam korteks prefrontal. Nat. Neurosci. 22, 1413–1423.

Magklara, A., dan Lomvardas, S. (2013). Ekspresi gen stokastik dalam mamalia: pelajaran dari penciuman. Trends Cell Biol. 23, 449–456.

Malhotra, SS, Suman, P., and Gupta, SK (2015). Alfa atau beta-human chorionic gonadotropin knockdown mengurangkan gabungan sel BeWo dengan mengawal selia ke bawah pengaktifan PKA dan CREB. Sci. Rep. 5, 11210.

McNeill, E., dan Van Vactor, D. (2012). MicroRNA membentuk landskap neuron. Neuron 75, 363–379.

Michlewski, G., dan Ca' ceres, JF (2019). Kawalan pasca transkrip biogenesis miRNA. RNA 25, 1–16.

Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B., dan Whitelaw, E. (2015). Variasi genetik dan epigenetik di kalangan rakan sampah tikus inbred: pengenalpastian kawasan metilasi berbeza antara individu. Epigenetik Kromatin8, 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al . (2009). Skrin berfungsi membabitkan peraturan bergantung -138-mikroRNA bagi de-

Pavlicev, M., Cheverud, JM, dan Wagner, GP (2011). Evolusi corak variasi fenotip adaptif dengan pemilihan langsung untuk kebolehubah. Proc. biol.

Sci. 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML, dan Moy, SS (2011). Variasi dalam Tingkah Laku Ibu dalam Tikus C57BL/6J: Perbandingan Tingkah Laku antara Anak Dewasa Ibu Jilat Anak Tinggi dan Rendah. Depan. Psikiatri2,42. Pitts, MW (2018). Prosedur Barnes Maze untuk Pembelajaran Spatial danIngatandalam Tikus. biol. Protoc. 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC, dan Mons, NE (2008). Spatialingatandalam maze air Morris dan pengaktifan protein pengikat unsur tindak balas AMP kitaran (CREB) dalam hippocampus tetikus. Belajar. Mem. 15, 885–894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T., dan Kandel, E. (2009). Pencirian RNA kecil dalam Aplysia mendedahkan peranan miR-124 dalam mengekang keplastikan sinaptik melalui CREB. Neuron 63, 803–817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, ​​CG, Slump, DE, Ma- tos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Pemprofilan transkriptom khusus Engram bagi penyatuan memori kontekstual. Nat. Commun. 10, 2232. Reinius, B., dan Sandberg, R. (2015). Ekspresi monoallelik rawak gen autosomal: transkripsi stokastik dan peraturan peringkat alel. Nat. Rev. Genet. 16, 653–664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF, dan Silva, AJ (2014). Penandaan sinaptik semasa peruntukan memori. Nat. Rev. Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ dan Pollak, DD (2019). Peranan untuk miR-132 dalam keselamatan yang dipelajari. Sci. Rep. 9, 528. Salta, E., dan De Strooper, B. (2017). RNA bukan pengekodan dalam neurodegenerasi. Nat. Rev. Neurosci. 18, 627–640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B., dan Cornetta, K. (2002). Penandaan vektor lentiviral: perbandingan DNA, RNA dan kaedah ekspresi penanda. Gene Ther. 9, 1155–1162. Schneider, A., Hommel, G., dan Blettner, M. (2010). Analisis regresi linear: bahagian 14 siri penilaian penerbitan saintifik. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776–782. Schneider, CA, Rasband, WS dan Eliceiri, KW (2012). Imej NIH ke ImejJ: 25 tahun analisis imej. Nat. Kaedah 9, 671–675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S., dan Soreq, H. (2013). Hippocampal microRNA-132 mengantara defisit kognitif yang disebabkan oleh tekanan melalui sasaran asetilkolinesterasenya. Struktur Otak. Fungsi. 218, 59–72.

Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Peraturan mikroRNA bagi memori yang dipertingkatkan tekanan berterusan. Mol. Psikiatri25, 965–976.

Siomi, H., dan Siomi, MC (2010). Peraturan pascatranskrip biogenesis mikroRNA dalam haiwan. Mol. Sel 38, 323–332.

Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A., dan Gretz, N. (2018). miRWalk: Sumber dalam talian untuk ramalan tapak pengikat mikroRNA. PLoS ONE13, e0206239.

Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q., dan Bassell, GJ (2017). Perencatan MikroRNA MiR-137 Berkaitan dengan Skizofrenia Mengganggu Transduksi Isyarat Neurodevelopmental Nrg1a. Sel Rep. 20, 1–12.

Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL, dan Lee, EH (2002). sgk, gen yang disebabkan oleh glukokortikoid utama, memudahkaningatanpenyatuan pembelajaran spatial dalam tikus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 3990–3995.

Vedell, PT, Svenson, KL, dan Churchill, GA (2011). Variasi stokastik kelimpahan transkrip dalam tikus C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop,V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Tahap matriks ekstraselular hippocampal dan stokastik dalam ekspresi protein sinaptik meningkat dengan usia dan dikaitkan dengan penurunan kognitif yang bergantung kepada usia. Mol. sel. Proteomics 13, 2975–2985.

Vorhees, CV, dan Williams, MT (2014). Menilai pembelajaran spatial dan ingatan dalam tikus. ILAR J. 55, 310–332.

Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ dan Shen, CK (2012a). Pengaktif autophagy menyelamatkan dan mengurangkan patogenesis model tetikus dengan proteinopati protein pengikat DNA TAR 43. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 15024–15029.

Wang, W., Kwon, EJ, dan Tsai, LH (2012b). MikroRNA dalam pembelajaran, ingatan, dan penyakit saraf. Belajar. Mem. 19, 359–368.

Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A., dan Mansuy, IM (2016). Kelompok mikroRNA miR-183/96/182 menyumbang kepada ingatan jangka panjang dalam cara bergantung 1-protein fosfatase. Nat. Komun. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC dan Xiao, X. (2015). Pengenalpastian Perencatan Mujarab Transkripsi Gen Pengantaraan CREB dengan Aktiviti Antikanser Vivo yang Berkesan. J. Med. Kimia. 58, 5075–5087.