Bahagian 3:Acteoside Counteracts Interleukin-1β-Induced Catabolic Proses Melalui Modulasi Kinases Protein yang Diaktifkan Mitogen Dan Laluan Isyarat Selular NFκB

Acteoside Counteracts Interleukin-1β-Induced Catabolic Processes melalui Modulasi Kinases Protein Diaktifkan Mitogen dan Laluan Isyarat Selular NFκB

Hyangi Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh ,6 Deuk-Sil Oh ,6 Hong-Sung Chun ,2 dan Jae-Sung Kim 1

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Institute of Dental Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republik Korea

2Dpartmen Sains Bioperubatan, Universiti Chosun, Gwangju 61452, Republik Korea

3Dpartmen bioperubatan, Sains Penumpuan Kesihatan & Kehidupan, BK21 Empat, Kolej Farmasi, Universiti Kebangsaan Mokpo,

Jeonnam 58554, Republik Korea

Institut Perubatan 4Chung-Yeon, Gwangju 61949, Republik Korea

5Penyelangan Penyelidikan dan Pembangunan, CY Pharma Co., Seoul 06224, Republik Korea

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Republik Korea

Surat-menyurat hendaklah ditujukan kepada Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Diterima 2 Julai 2020; Disemak 15 Februari 2021; Diterima pada 6 Mac 2021; Diterbitkan pada 25 Mac 2021

Editor Akademik: Joël R. Drevet

Hakcipta © 2021 HyangI Lim et al. Ini adalah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah CreativeCommonsAttributionLicense,

yang membenarkan penggunaan, pengedaran, dan pembiakan tanpa had dalam mana-mana medium, dengan syarat kerja asal disebut dengan betul.

Osteoarthritis (OA) adalah penyakit sendi degeneratif yang paling biasa dengan sakit sendi kronik yang disebabkan oleh kemerosotan progresif tulang rawan artikular pada sendi sinovial.Acteoside, caffeoylphenylethanoid glikosida, mempunyai pelbagai aktiviti biologi seperti kesan antimikrob, anti-radang, antikanser, antioksidatif, sitoktif, cytoprotective, dan neuroprotective. Selanjutnya, pentadbiran lisanacteosidepada dos yang tinggi tidak menyebabkan genotoxicity. Oleh itu, tujuan kajian ini adalah untuk mengesahkan kesan anticatabolicacteosideterhadap osteoartritis dan laluan isyarat antikataboliknya.Acteosidetidak mengurangkan kebolehgerakan sel L929 fibroblas tetikus yang digunakan sebagai sel normal dan chondrocytes tikus utama.Acteosidemengatasi kehilangan proteoglycan yang disebabkan oleh IL-1β dalam chondrocytes dan tulang rawan artikular dengan menekan ungkapan dan pengaktifan enzim yang merendahkan tulang rawan seperti matriks metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1, dan MMP-3. Tambahan pula, acteoside menekan ungkapan pengantara keradangan seperti sinthase nitrik oksida yang tidak dapat dielakkan, cyclooxygenase-2, nitrik oksida, dan prostaglandin E2 dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat dengan IL-1β. Selepas itu, ungkapan sitokin proradang telah dikurangkan oleh acteoside dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat dengan IL-1β. Lebih-lebih lagi, acteoside menindas bukan sahaja fosforilasi kinase protein diaktifkan mitogen dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat dengan IL-1β tetapi juga pemindahan NFκB dari cytosol ke nukleus melalui penindasan fosforilasinya. Pentadbiran lisan 5 dan 10mg / kgacteosidemelemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular dalam model tetikus osteoarthritik yang dihasilkan oleh ketidakstabilan meniskus medial. Penemuan kami menunjukkan bahawa acteoside adalah agen anticatabolic yang menjanjikan atau suplemen untuk melemahkan atau mencegah kemerosotan progresif tulang rawan artikular.

Pls klik di sini untuk Bahagian 2

acteosidedalam cistanche bolehmeningkatkan sistem imun

Enzim yang merendahkan tulang rawan yang tinggi termasuk MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4, dan ADAMTS-5 dalam cecair sinovial pesakit dengan OA adalah enzim utama yang bertanggungjawab untuk kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui kemerosotan kolagen dan komponen ECM [26, 27]. Oleh itu, perencatan ekspresi dan pengaktifan MMP nampaknya merupakan strategi terapeutik yang menarik untuk mencegah dan melemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular untuk mengekalkan fungsi mekanikal sendi sinovial [26]. Dalam kajian ini, acteoside berkesan menindas ungkapan dan pengaktifan enzim yang merendahkan tulang rawan dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat denganproinflammatorysitokin IL-1β seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 4. Data-data ini menunjukkan bahawa acteoside boleh melemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular dengan menekan ungkapan dan pengaktifan tulang rawan artikular dalam sendi sinovial dengan keadaan katabolik.

Thekeradanganpengantara seperti iNOS, NO, COX-2, dan PGE2 adalah penting untuk patogenesis OA [28]. Terutamanyaproinflammatorycytokines seperti IL-1β dan TNFα mengawal selia pengeluaran NO dan PGE2 melalui peningkatan iNOS dan COX2, masing-masing, dalam sendi sinovial dengan OA [29, 30]. TIDAK dikawal selia TIDAK menghalang sintesis komponen ECM seperti kolagen jenis II dan proteoglycan. Selain itu, peningkatan PGE2 menghalang percambahan chondrocytes dan mengurangkan sintesis ECM [28]. Oleh itu, penindasankeradanganpengantara boleh melemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui perencatan pengurangan ECM dalam sendi sinovial dengan OA. Dalam kajian ini, acteoside berkesan menindas upregulasikeradanganpengantara seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 5. Data-data ini menunjukkan secara konsisten bahawa acteoside boleh melemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui penindasan pengantara keradangan dalam sendi sinovial dengan OA.

acteosideDicistancheboleh anti-keradangan

Lebih-lebih lagi, terlalu banyak ekspresi sitokin proradang oleh sinovium dan chondrocytes yang meradang adalah faktor patogen risiko utama dalam patogenesis OA. Terutamanya, ungkapan sitokin proradang dianggap dihasilkan oleh membran sinovial pada peringkat permulaan OA. Secara berurutan, sitokin proradang yang dikawal selia mengaktifkan chondrocytes untuk menyatakan ekspresi mereka sendiri dan untuk mensintesis enzim, chemokines, dan pengantara keradangan [31]. Oleh itu, penindasan sitokin proradang boleh menghalang OA dan boleh melemahkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui perencatan sitokin proradang lain, pengantara keradangan, dan enzim yang merendahkan tulang rawan. Dalam kajian ini, acteoside menekan pengeluaran sitokin proradangatorator seperti CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1α, IL-1β, leptin, MCP-1, MIP-3α, dan β-NGF dalam chondrocytes tikus primer yang dirawat dengan IL-1β berbanding dengan IL-1β sahaja, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 6.

Gouze et al. melaporkan bahawa CINC-2 meningkat dengan ketara dalam chondrocytes yang dirawat dengan IL-1β serupa dengan kajian kami [32]. Walau bagaimanapun, satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa pemprosesan tulang belakang input yang menyakitkan diubah dengan teliti semasa patogenesis OA [33]. Berkenaan dengan sakit sendi, CINC-2 dan CINC-3 telah dikawal dengan ketara dalam tanduk dorsal tulang belakang haiwan OA yang dihasilkan oleh suntikan intra-artikular monosodium iodoacetate ke dalam sendi lutut [34, 35]. Walaupun peranan patofisiologi CINC-2 dan CINC-3 dalam patogenesis OA masih tidak diketahui, kajian ini menunjukkan bahawa ungkapan CINC-2 dan CINC-3 dalam tanduk dorsal tulang belakang di bawah keadaan OA mungkin berkait rapat dengan perkembangan sakit sendi semasa patogenesis OA.

CNTF, yang merupakan faktor neurotropik pluripoten dan berkaitan dengan keluarga sitokin yang merangkumi IL-6, IL-11, keluarga perencatan leukemia, dan oncostatin, mengikat dan memberi isyarat untuk mengekalkan homeostasis tulang melalui subunit coreceptor gp130 [36]. Walaupun fungsi biologi CNTF masih belum diketahui dalam OA, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa isyarat CNTF-gp130 mungkin dikaitkan dengan pembentukan semula tulang patologi yang jelas dalam artritis reumatoid (RA), penyakit periodontal, spondyloarthropathies, dan OA dengan mengawal selia pembezaan dan aktiviti osteoblast, osteoclast, dan chondrocytes [36]. Di samping itu, satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa β-NGF, faktor neurotropik yang terlibat dengan

peraturan fisiologi sel neuron dikawal selia dalam darah dan cecair sinovial pada pesakit dengan OA [37]. Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah melaporkan bahawa sekatan NGF mengurangkan kesakitan OA [38-40]. Oleh itu, faktor neurotropik termasuk CNTF dan NGF bukan sahaja dianggap sebagai faktor risiko patogen perkembangan OA tetapi juga memberikan hubungan neurologi antara kemerosotan progresif tulang rawan artikular dan perkembangan kesakitan OA kronik. Tambahan pula, ia telah dianggap sebagai molekul sasaran terapeutik untuk mengurangkan kesakitan OA kronik.

Fractalkine juga dikenali sebagai chemokine CX3CL1 dinyatakan dengan gembira dalam kedua-dua chondrocytes artikular manusia dewasa dan tikus yang dirawat dengan IL-1β [41, 42]. Kajian baru-baru ini telah melaporkan bahawa fractalkine mempromosikan ekspresi MMP- 3 melalui CX3CR1, c-Raf, MEK, MEK, ERK, dan NFκB laluan isyarat selular dalam tisu sinovial yang diperoleh daripada pesakit dengan OA [43]. Tambahan pula, analisis methylation DNA seluruh genomik dalam chondrocytes OA mendedahkan bahawa gen fractalkine bukan sahaja hipomethylated tetapi juga sentiasa dikaitkan dengan ungkapan MLAnya [44]. MCP-1, ahli keluarga kemoterapi untuk menyebabkan keradangan, mencetuskan kemoterapi, dan penghijrahan transendothelial monosit ke lesi keradangan. Baru-baru ini, Xu et al., telah melaporkan bahawa MCP-1 dan reseptor chemokine (motif C)2 paksi terlibat dengan kemerosotan tulang rawan artikular melalui ungkapan MMP-13 dan peningkatan apoptosis chondrocyte OA [45]. Tambahan pula, MIP-3α juga dipanggil chemokine CCL20 banyak dinyatakan dalam tulang rawan artikular pesakit dengan OA dan meningkatkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui ungkapan enzim yang merendahkan tulang rawan seperti MMP-1 dan MMP-3, pengantara keradangan seperti PGE2, dan sitokin proradang IL-6 [46]. Oleh itu, chemokines seperti fractalkine, MCP-1, dan MIP-3α juga telah dianggap sebagai faktor risiko patofisiologi untuk memulakan perkembangan OA.

Leptin adalah hormon peptida milik adipokines, yang merupakan sitokin yang dirembeskan oleh jaringan adipose [47]. Kajian baru-baru ini telah melaporkan bahawa tahap leptin bukan sahaja meningkat dengan ketara dalam tubuh manusia dengan obesiti tetapi juga meningkat dalam serum dan cecair sinovial yang dikumpulkan daripada pesakit dengan OA yang dikaitkan dengan keterukan OA [48]. Oleh itu, kajian baru-baru ini telah mencadangkan bahawa ungkapan leptin dan reseptornya telah dianggap positif sebagai faktor risiko yang berkaitan dengan perkembangan OA [49-51]. [52] Keluarga IL-1, termasuk IL-1α dan IL-1β, dianggap sebagai sitokin paling utama yang berkaitan dengan patogenesis OA yang mendorong proses katabolik keradangan yang digabungkan dengan faktor katabolik lain seperti penuaan, obesiti, dan kecederaan sendi traumatik [53]. Secara amnya, tahap keluarga IL-1 dalam cecair sinovial, membran sinovial, tulang rawan artikular, dan tulang subkondral dinaikkan dalam sendi sinovial pesakit dengan OA [54]. Selepas keluarga IL-1 mengikat reseptor mereka, ia menunjukkan kemerosotan progresif tulang rawan artikular oleh ungkapan sitokin lain, chemokines, molekul lekatan, pengantara keradangan, dan enzim yang merendahkan tulang rawan melalui fosforilasi faktor transkripsi isyarat selular seperti NFκB dan MAPK [54]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 7, acteoside bukan sahaja mengurangkan fosforilasi ERK1/2, p38, dan JNK tetapi juga menghalang fosforilasi NFκB dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat dengan IL-1β. Lebih-lebih lagi, Rajah 8 menunjukkan bahawa acteoside menghalang translokasi NFκB dari cytosol ke nukleus dalam chondrocytes tikus utama yang dirawat dengan IL-1β. Oleh itu, keputusan kami secara konsisten menunjukkan bahawa acteoside mengatasi kesan katabolik yang disebabkan oleh IL-1β seperti ungkapan enzim yang merendahkan tulang rawan dan pengeluaran sitokin proradang dan pengantara keradangan melalui ketidakaktifan laluan isyarat selular seperti MAPK dan NFκB dalam chondrocytes tikus utama. Baru-baru ini, serupa dengan kajian kami, Qiao et al. telah melaporkan bahawa acteoside menghalang tindak balas keradangan pada haiwan yang disebabkan oleh OA [55]. Mereka menunjukkan penindasan sitokin keradangan melalui ketidakaktifan laluan isyarat JAK/STAT dalam tisu sinovial haiwan OA yang disebabkan oleh DMM yang diberikan suntikan intraperitoneal acteoside [55]. Walau bagaimanapun, untuk menganggarkan keberkesanan acteoside sebagai suplemen pencegahan OA, acteoside secara lisan ditadbir kepada haiwan OA yang disebabkan oleh DMM dalam kajian ini. Selepas itu, perubahan tulang rawan artikular dinilai secara histologi seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 9. Penilaian histologi kami menunjukkan bahawa pentadbiran lisan acteoside secara konsisten menghalang kemerosotan progresif tulang rawan artikular melalui perencatan kehilangan proteoglycan pada haiwan OA yang disebabkan oleh DMM.

5. Kesimpulannya

Penemuan kami menunjukkan bahawa acteoside mampu pentadbiran lisan dan boleh digunakan sebagai suplemen yang berkesan untuk mencegah atau melemahkan OA berdasarkan keselamatan biologi dan kesan antikatabolik terhadap sitokin proradang.

Data

Ketersediaan Data

Data yang digunakan untuk menyokong penemuan kajian ini boleh didapati dari pengarang yang sepadan atas permintaan.

Kelulusan Etika

Chondrocytes tikus utama diasingkan dari tulang rawan artikular tikus (5 hari; Sprague-Dawley) sendi lutut, mengikut protokol (CIACUC2019-A0027) yang diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi Universiti Chosun, Gwangju, Republik Korea. Untuk menjana haiwan osteoarthritik, meniskus medial (DMM) telah dibedah tidak stabil pada sendi lutut tikus BALB/ c (purata berat badan 19:3±0:5g) mengikut garis panduan IACUC (CIACUC2019-A0029).

Konflik Kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa tidak ada konflik kepentingan mengenai penerbitan artikel ini.

Sumbangan Pengarang

HL, THK, KRK, JYS, HWK, dan GUJ melakukan ujian sel, ujian ex vivo, ujian in vivo menggunakan model haiwan, penyediaan data, dan penyediaan manuskrip. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO, dan HSC menjalankan tafsiran data, penulisan, semakan, dan penyuntingan. JSK merancang dan menjalankan pengawasan, penyiasatan, analisis formal, draf asal, dan penulisan, ulasan, dan penyuntingan. Hyang Lim dan Do Kyung Kim menyumbang sama rata kepada kajian ini.

Pengakuan

Kajian ini disokong oleh Institut Promosi Perhutanan Korea (2019141A00-1921-AB02), Republik Korea.

acteosideDicistancheboleh meningkatkan sistem imun

Rujukan

[1] J. S. Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, J. L. Hamilton, dan H.-J. Im, "Osteoarthritis: ke arah pemahaman menyeluruh tentang mekanisme patologi," Bone Research, vol. 5, no. 1,2017.

[2] G. Musumeci, F. C. Aiello, M. A. Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni, dan A. Mobasheri, "Osteoarthritis pada abad XXIst: faktor risiko dan tingkah laku yang mempengaruhi permulaan dan perkembangan penyakit," Jurnal Antarabangsa Sains Molekul, vol. 16, no. 12, hlm. 6093-6112, 2015.

[3] A. Ghouri dan P. G. Conaghan, "Prospek untuk terapi dalam osteoartritis," Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbascoside dalam bunga mullein (spesies Verbascum)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, no. 2, ms. 137– 140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel, dan R. Torres, "Pengasingan verbascoside, konstituen antimikrob daun Buddleja globosa," Jurnal Etnopharmacology, vol. 39, no. 3, ms. 221- 222, 1993.

[6] J. G. Henn, L. Steffens, N. D. de Moura Sperotto, et al., "Penilaian toksikologi ekstrak hidroethanolic standard dari daun Plantago australis dan sebatian utamanya, verbascoside," Jurnal Etnopharmacology, vol. 229, hlm. 145– 156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani, et al., "Acteoside ameliorates tindak balas keradangan melalui laluan NFkB dalam kerosakan hepatik yang disebabkan oleh alkohol," Imunologi Antarabangsa, vol. 69, ms. 109– 117, 2019.

[8] T. W. Hwang, D. H. Kim, D. B. Kim et al., "Kesan antikanser Synergistik dari kemoterapi glioblastoma berasaskan acteoside dan temozolomide," Jurnal Perubatan Molekul Antarabangsa, vol. 43, no. 3, hlm. 1478– 1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation and cytoprotection of acteoside dan derivatifnya: perbandingan dan kimia mekanistik," Molekul, vol. 23, no. 2, ms. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song, dan B. Lu, "Acteoside melindungi daripada kerosakan neuron dopaminergik yang disebabkan oleh 6-OHDA melalui laluan isyarat Nrf2-ARE," Toksikologi Makanan dan Kimia, vol. 119, hlm. 6–13, 2018.

[11] L. F. Santos-Cruz, J. G. Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "Verbascoside bukan genotoxic dalam st dan HB salib ujian tempat sayap Drosophila, dan konstituennya, asid kafe, mengurangkan kadar mutasi spontan dalam salib ST," Toksikologi Makanan dan Kimia, vol. 50, no. 3-4, ms. 1082– 1090,2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida, dan H. Baba, "Kesan osmolarity pada pengeluaran glikosaminoglycan dan metabolisme sel chondrocyte artikular di bawah sistem budaya tiga dimensi," Rheumatologi Klinikal dan Eksperimen, vol. 26, no. 4, hlm. 534–541, 2008.

[13] J. S. You, I. A. Cho, K. R. Kang, et al., "Coumestrol mengatasi kesan katabolik yang disebabkan oleh interleukin-1β dengan menekan keradangan pada chondrocytes tikus primer," Keradangan, vol. 40, no. 1, hlm. 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, F. L. Heras, et al., "Perbandingan sistem penilaian histopatologi rawan pada sendi lutut manusia pada semua peringkat perkembangan osteoartritis," Osteoarthritis dan Cartilage, vol. 20, no. 6, hlm. 476–485, 2012.

[15] F. M. D. Henson dan T. A. Vincent, "Perubahan dalam cytoskeleton vimentin sebagai tindak balas kepada beban impak tunggal dalam model in vitro kerosakan tulang rawan pada tikus," Gangguan Musculoskeletal BMC, vol. 9, no. 1, hlm. 94, 2008.

[16] C. Corciulo dan B. N. Cronstein, "Isyarat sistem purinergik dalam sendi," Frontiers in Pharmacology, vol. 10, ms. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiologi dan kesan kesakitan pada osteoartritis," Osteoarthritis dan Rawan, vol. 21, no. 9, ms. 1145– 1153, 2013.

[18] A. C. Hall, "Peranan morfologi chondrocyte dan kelantangan dalam mengawal implikasi fenotip-untuk osteoartritis, pembaikan tulang rawan, dan kejuruteraan tulang rawan," Laporan Rheumatologi Semasa, vol. 21, no. 8, hlm. 38, 2019.

[19] D. J. Leong, J. A. Hardin, N. J. Cobelli, dan H. B. Sun, "Mechanotransduction dan integriti tulang rawan," Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, no. 1, ms. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, J. P. P. Pelletier, dan H. Fahmi, "Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis," Nature Review Rheumatology, vol. 7, no. 1, ms. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin dan A. Mobasheri, "Produk semulajadi untuk mempromosikan kesihatan sendi dan menguruskan osteoartritis," Laporan Rheumatologi Semasa, vol. 20, no. 11, ms. 72, 2018.

[22] J. He, X. P. Hu, Y. Zeng, et al., "Penyelidikan lanjutan mengenai acteoside untuk kimia dan bioakktivitas," Jurnal Penyelidikan Produk Asli Asia, vol. 13, no. 5, ms. 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu et al., "Osmanthus fragrans ekstrak bunga dan acteoside melindungi daripada penuaan yang disebabkan oleh d-galactose dalam model tetikus ICR," Jurnal Makanan Perubatan, vol. 19, no. 1, ms. 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo, et al., "Ujian sitogenetik tidak menunjukkan ketoksikan dalam limfosit arnab (Oryctolagus cuniculus, 2n = 44) makan di hadapan verbascoside dan / atau lycopene," Toksikologi Makanan dan Kimia, vol. 114, hlm. 311– 315, 2018.

[25] N. G. Thielen, P. M. van der Kraan, dan A. P. van Caam, "Laluan isyarat TGFbeta/BMP dalam homeostasis tulang rawan," Cell, vol. 8, 2019.

[26] E.-S. E. Mehana, A. F. Khafaga, dan S. S. El-Blehi, "Peranan matriks metalloproteinases dalam osteoartritis patogenesis: ulasan yang dikemas kini," Sains Hayat, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson, et al., "Matrix metalloproteinases dan perencat dan proteoglycan 4 mereka pada pesakit yang menjalani arthroplasty sendi total," Thrombosis Klinikal dan Gunaan / Hemostasis, vol. 25, 2019.

[28] Y. Y. Chow dan K.-Y. Chin, "Peranan keradangan dalam patogenesis osteoartritis," Pengantara Keradangan, vol. 2020, Artikel ID 8293921, 19 muka surat, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue, dan M. Takigawa, "Nitric oxide mediates interleukin-1-disebabkan oleh ekspresi gen matriks metalloproteinases dan faktor pertumbuhan fibro-letupan asas dalam chondrocytes artikular arnab kultur," Jurnal Biokimia, vol. 123, no. 3, ms. 431-439, 1998.

[30] R. Googs, S. D. Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei, dan A. Mobasheri, "Apoptosis dan kehilangan isyarat survival chondrocyte menyumbang kepada kemerosotan tulang rawan artikular dalam osteoartritis," Jurnal Veterinar, vol. 166, no. 2, hlm. 140–158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri, dan M. Mozafari, "Pengantara radang dalam osteoartritis: tinjauan kritikal mengenai prospek terkini, prospek semasa, dan cabaran masa depan," Bone, vol. 85, hlm. 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, M. P. Popp, et al., "Exogenous glucosamine globally melindungi chondrocytes daripada kesan arthritogenik IL-1beta," Arthritis Research & Therapy, vol. 8, no. 6, ms. R173, 2006.

[33] R. X. Zhang, K. Ren, dan R. Dubner, "Mekanisme kesakitan Osteoartritis: kajian asas dalam model haiwan," Osteoarthritis dan Rawan, vol. 21, no. 9, ms. 1308– 1315, 2013.

[34] H. J. Saya, J. S. Kim, X. Li et al., "Perubahan neuron deria dan tindak balas tulang belakang terhadap model kesakitan osteoartritis eksperimen," Arthritis dan Rheumatism, vol. 62, no. 10, hlm. 2995– 3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen, dan L. Lao, "Kajian awal mengenai pengurangan kesakitan osteoartritis lutut yang disebabkan oleh monosodium iodoacetate pada tikus oleh moxibustion laser karbon dioksida," Perubatan Pelengkap dan Alternatif berasaskan bukti, vol. 2014, Perkara ID 754304, 7 halaman, 2014.

[36] N. A. Sims dan N. C. Walsh, "GP130 sitokin dan pembentukan semula tulang dalam kesihatan dan penyakit," BMB Melaporkan, vol. 43, no. 8, ms. 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni, et al., "β-NGF dan β-NGF reseptor upregulation dalam darah dan cecair sinovial dalam osteoarthritis," Biologi Kimia, vol. 398, no. 9, ms. 1045– 1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Keberkesanan antibodi faktor pertumbuhan saraf dalam model sakit osteoartritis lutut pada tikus," Gangguan Musculoskeletal BMC, vol. 18, no. 1, h. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Menyasarkan faktor pertumbuhan saraf untuk melegakan kesakitan akibat osteoartritis: apa yang boleh kita harapkan?," Sendi, Tulang, Tulang, Tulang Belakang, vol. 86, no. 2, ms. 127-128, 2019.

[40] R. E. Miller, J. A. Block, dan A. M. Malfait, "Sekatan faktor pertumbuhan saraf untuk pengurusan kesakitan osteoartritis: apa yang dapat kita pelajari dari ujian klinikal dan model praklinikal?" Pendapat Semasa dalam Rheumatologi, vol. 29, no. 1, hlm. 110– 118, 2017.

[41] L. J. Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, L. W. Chang, dan D. Patra, "Ekspresi gen kemoterapi oleh chondrocytes artikular manusia dewasa sebagai tindak balas kepada IL-1beta," Osteoarthritis dan Rawan, vol. 16, no. 12, hlm. 1560– 1571, 2008.

[42] I. A. Cho, T. H. Kim, H. Lim, et al., "Formononetin antagonizes kesan catabolic yang disebabkan oleh interleukin-1β melalui penindasan keradangan pada chondrocytes tikus utama," Keradangan, vol. 42, no. 4, ms. 1426– 1440, 2019.

[43] S. M. Hou, C. H. Hou, dan J. F. Liu, "CX3CL1 mempromosikan pengeluaran MMP-3 melalui CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK, dan NF-κBsignaling laluan dalam fibroblas sinovial osteoartritis," Arthritis Research & Therapy, vol. 19, no. 1, ms. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang, dan C. Huang, "Analisis methylation DNA seluruh Genetik chondrocytes artikular mengenal pasti gen TRAF1, CTGF, dan CX3CL1 sebagai hipomethylated dalam osteoarthritis," Rheumatologi Klinikal, vol. 36, no. 10, hlm. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang, dan J.-h. Lin, "Peranan paksi ligand-reseptor MCP-1-CCR2 dalam degradasi chondrocyte dan kemajuan penyakit dalam osteoartritis lutut," Penyelidikan Biologi, vol. 48, no. 1, hlm. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "CCL20 chemokine mendorong tindak balas degradatif proradang dan matriks dalam tulang rawan," Penyelidikan Keradangan, vol. 64, no. 9, hlm. 721–731, 2015.

[47] M. W. Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., "The adipokine leptin meningkatkan jisim otot rangka dan mengubah profil ekspresi miRNA otot rangka dengan ketara pada tikus tua,"Biokimia dan Biofizik Penyelidikan Komunikasi,vol. 400, no. 3, hlm. 379–383, 2010.

[48] J. H. Ku, C. K. Lee, B. S. Joo, et al., "Korelasi kepekatan leptin cecair sinovial dengan keterukan osteoartritis," Rheumatologi Klinikal, vol. 28, no. 12, hlm. 1431– 1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang, dan Y. Sun, "Peranan leptin dalam osteoartritis," Perubatan (Baltimore), vol. 97, no. 14, artikel e0257, 2018.

[50] F. P. B. Kroon, A. I. Veenbrink, R. de Mutsert, et al., "Peranan leptin dan adiponectin sebagai pengantara dalam hubungan antara adipositi dan osteoartritis tangan dan lutut," Osteoarthritis dan Rawan, vol. 27, no. 12, hlm. 1761– 1767, 2019.

[51] Y. H. Gao, C. W. Zhao, B. Liu, et al., "Kemas kini mengenai hubungan antara sindrom metabolik dan osteoartritis dan potensi peranan leptin dalam osteoartritis," Cytokine, vol. 129, hlm. 155043, 2020.

[52] A. J. Acuna, L. T. Samuel, S. H. Jeong, A. K. Emara, dan A. F.Kamath, "Viscosupplementation for hip osteoarthritis: adakah kajian sistematik mengenai langkah-langkah hasil yang dilaporkan pesakit menyokong penggunaan?," Jurnal Ortopedik, vol. 21, hlm. 137– 149, 2020.

[53] J. Sokolove dan C. M. Lepus, "Role keradangan dalam patogenesis osteoartritis: penemuan dan tafsiran terkini," Kemajuan Terapi dalam Penyakit Musculoskeletal, vol. 5, no. 2, ms. 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski, dan D. Szukiewicz, "Peranan sitokin keradangan dan anti-radang dalam patogenesis osteoartritis," Pengantara Keradangan,vol. 2014, Artikel ID 561459, 19 halaman, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang, dan M. Liu, "Acteoside menghalang tindak balas keradangan melalui laluan isyarat JAK / STAT pada tikus osteoarthritik," BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, no. 1, hlm. 264, 2019.