Bahagian 2 Heme Oxygenase 1: Pengantara Pertahanan dalam Penyakit Buah Pinggang
Mar 21, 2022
Bahagian 2
Anne Grunenwald1, Lubka T. Roumenina1dan Marie Frimat2,3,*
Klik di sini untuk Bahagian 1
Kenalan: ali.ma@wecistanche.com
Klik untuk memberi manfaat dan kesan sampingan untuk penyakit buah pinggang
4. HO-1 dalam Penyakit Buah Pinggang
HO-1 dan aruhannya dalam pelbagaibuah pinggangpatologi dan keadaan fisiologi menimbulkan minat dua puluh tahun yang lalu, terutamanya dalam konteks pelepasan heme bebas secara besar-besaran, seperti yang berkaitan dengan penyakit hemolitik dan rhabdomyolysis [100]. Walau bagaimanapun, HO-1 telah mempamerkan peranan perlindungan dalam banyak patologi lain yang secara klasik tidak dianggap sebagai nefropati pengantara heme. Ini merangkumi kecederaan buah pinggang iskemia/reperfusi dan nefropati tiub (yang mungkin toksik), nefropati septik dan obstruktif, dan, lebih-lebih lagi, nefropati glomerular. Klasifikasi penyakit ini mewakili spektrum sumbangan berbeza daripada tekanan rangsangan H O-1 (Rajah 3). Malah, iskemia diikuti oleh reperfusi boleh menjadi sebahagian daripada mekanisme kecederaan buah pinggang dalam patologi hemolitik [101] dan rhabdomyolysis [102]. Sebaliknya, pelepasan heme tempatan baru-baru ini dilaporkan dalam iskemia-reperfusi eksperimen [103], dan mungkin merupakan faktor penyumbang dalam patologi berkaitan iskemia/reperfusi seperti pemindahan buah pinggang, walaupun tanpa ia menjadi faktor kerosakan utama [104]. Tambahan pula, paras plasma heme bebas yang tinggi telah diukur dalam beberapa patologi yang tidak dianggap secara klasik sebagai berkaitan dengan heme, seperti sepsis [105]. Setelah berkata demikian, kami akan mempertimbangkan dua bahagian ekstrem spektrum untuk menggambarkan peranan perlindungan HO-1 dalam kedua-dua kehadiran dan ketiadaan beban heme intrarenal.
4.1. Penyakit Berkaitan dengan Pelepasan Heme Percuma Secara Besar-besaran
Dua kategori besar patologi dikaitkan dengan pelepasan heme secara besar-besaran, iaitu, penyakit hemolitik dan rhabdomiolisis. Dalam penyakit hemolitik, heme dibebaskan daripada hemoglobin selepas pecah sel darah merah. Pengoksidaan Hb dan pembebasan heme boleh berlaku dalam peredaran atau dalam tubul, selepas penapisan dimer Hb dalam glomeruli. Semasa rhabdomyolysis, myoglobin daripada serabut otot rangka yang cedera masuk
peredaran, tetapi heme tidak dilepaskan di sana kerana pertalian yang lebih tinggi untuk protein ini berbanding dengan Hb. Sebaliknya, mioglobin ditapis oleh glomeruli, dan heme dilepaskan dalam interstitium, terutamanya selepas pengambilan protein ini oleh tubul proksimal. Dalam kedua-dua kes, HO-1 dikawal selia secara besar-besaran dalambuah pinggang. Menggunakan beberapa contoh, kami akan menggambarkan dan menganalisis peranan H2O-1 dalam penyakit yang berkaitan dengan pelepasan heme secara besar-besaran.
4.1.1. Penyakit Hemolitik
Hemolisis adalah keadaan patologi yang merangkumi pelbagai etiologi yang boleh berlaku sama ada secara intra- atau ekstravaskular. Hemolisis intravaskular ialah pemusnahan sel darah merah (RBC) dalam peredaran, yang mungkin merupakan komplikasi hemolisis ekstravaskular, atau berlaku secara mekanikal seperti dalam mikroangiopati trombotik, hipertensi malignan, atau dari implan injap jantung mekanikal [28]. Hemolisis ekstravaskular ialah penyingkiran RBC dalam limpa, hati, atau sumsum tulang oleh fagosit. Ia dikaitkan terutamanya dengan kecacatan yang mungkin intrinsik (termasuk penyakit genetik seperti anemia sel sabit atau penyakit yang diperoleh seperti hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH)) atau ekstrinsik (seperti anemia hemolitik autoimun, sirosis hepatik). Dalam kedua-dua kes, RBC terlisis membebaskan hemoglobin, pengoksidaan auto yang membebaskan heme bebas yang mempunyai sifat pro-oksidatif dan pro-radang. Haptoglobin dan hemopexin dalam peredaran membersihkan hemoglobin dan heme, masing-masing, dan mendorong penyingkirannya. Walau bagaimanapun, mekanisme perlindungan ini cepat habis dan tidak dapat menghalang hemoglobin dan heme daripada menyebabkan kemudaratan semasa krisis hemolitik yang besar. Sesungguhnya, paras heme bebas telah ditunjukkan meningkat dalam plasma pesakit penyakit sel sabit (SCD) (4-50 umol) [106-108] dan model tetikus SCD (75-120 uM) [109]. Kesan pro-radang baki heme bebas dan hemoglobin bebas boleh mencetuskan kerosakan organ, termasukbuah pinggang[110]. Terutamanya, nefropati penuangan hemoglobin telah dilaporkan dalambuah pinggangbiopsi pesakit dengan hemolisis dengan pelbagai etiologi, seperti PNH, anemia hemolitik autoimun, hemoglobinopati, dan kemalangan transfusi [111]. Berkenaan heme bebas yang terlepas daripada penghapusan hemopexin, hanya H O boleh merendahkannya dan langkah detoksifikasi ini adalah kritikal semasa hemolisis, seperti yang ditunjukkan semasa penyerapan hemoglobin dalam tikus kekurangan H-1-yang menunjukkan kegagalan buah pinggang akut dan kematian yang ketara [112]. Walau bagaimanapun, sebelum menerangkan penglibatan H2O-1 dalam patologi hemolitik tertentu, kita akan terlebih dahulu mengkaji keputusan utama daripada model tetikus hemolisis intravaskular yang disahkan dan digunakan secara meluas, iaitu, rawatan fenilhidrazin (PHZ). Selepas itu, kami akan memberi tumpuan kepada etiologi hemolisis utama yang berkaitan dengannyabuah pinggangkecederaan dan variasi dalam ekspresi HO-1, iaitu: anemia sel sabit, sindrom uremik hemolitik, malaria dan PNH.
Model Hemolisis Teraruh PHZ
Model in vivo yang paling banyak digunakan untuk hemolisis intravaskular menggunakan suntikan ubat hemolitik PHZ. Ia mendorong pemusnahan RBC besar-besaran melalui peroksidasi lipid membran [113] dan ketidakstabilan hemoglobin. Dicadangkan sebagai rawatan pada pertengahan-20kurun untuk pesakit dengan polisitemia (tanpa banyak kejayaan), ia telah digunakan dalam lebih 200 kertas kerja untuk mengkaji hemolisis dalam haiwan eksperimen. Tikus yang dirawat PHZ mempamerkan ekspresi tiub HO-1 [114,115] yang meningkat, yang boleh dicegah dengan pemberian Zinc Protoporphyrin (ZnPP) [116]. Kawal selia ini dianggap bergantung kepada Nrf2 memandangkan tikus kekurangan Nrf2-mempamerkan fenotip AKI yang disebabkan oleh hemolisis yang lebih teruk, penanda kecederaan tiub yang dipertingkatkan (KIM-1 dan NGAL), dan kematian sel, serta menurunkan HO-1 dan feritin [117]. Walau bagaimanapun, kajian lain mencadangkan bahawa walaupun ekspresi H2O{15}} meningkat, perubahan buah pinggang dalam model ini sekurang-kurangnya sebahagiannya bebas daripada heme, memandangkan suntikan heme bebas tidak dapat menghasilkan semulanya dan pemberian hemopexin penghapus heme tidak dapat menghalangnya. dalam model PHZ [115]. Jika pengaktifan berlebihan pelengkap dalam hemolisis akibat PHZ terlibat dalam kerosakan tisu [118], ungkapan HO-1 nampaknya bebas daripadanya, walaupunbuah pinggangfenotip kecederaan, memandangkan ungkapan HO-1 adalah setanding dalam jenis liar (WT) dan C3-/-, tetikus prarawatan PHZ [118] dan faktor H (FH) [119]. Oleh itu, ungkapan HO-1 nampaknya bergantung pada status hemolitik dan bukannya kecederaan tubular pengantara pelengkap [119], dan hemopexin menghalang pengaktifan pelengkap dalam model PHZ tanpa menjejaskan ekspresi HO-1 [120]. Oleh itu, HO-1 dalam model PHZ melindungi buah pinggang daripada perubahan buah pinggang yang bergantung kepada heme, mungkin tanpa mempengaruhi pengaktifan pelengkap atau kecederaan bebas heme yang lain.
Anemia Sel Sabit
Anemia sel sabit (SCA) adalah penyakit monogenik, dicirikan oleh gen Hb bermutasi (HbS), yang boleh mempolimerkan dan dengan itu mengubah bentuk eritrosit, mengurangkan jangka hayatnya [101]. Hipoksia tempatan di kawasan terhad, contohnya, semasa krisis vaso-oklusif, meningkatkan kapasiti pempolimeran dan ketidakstabilan mereka dan mendorong hemolisis intravaskular besar-besaran yang boleh mengubah struktur dan fungsi buah pinggang [121,122]. Kedua-dua SCA dan keadaan heterozigotnya (ciri sel sabit, dengan fenotip yang dilemahkan), dikaitkan dengan peningkatan risiko CKD [123]. Selain kerentanan sel sabit kepada hemolisis, HbS tidak stabil dan terdedah kepada auto-pengoksidaan dan pembebasan heme kofaktornya.buah pinggangkecederaan dalam SCA digambarkan sebagai akibat daripada vaskulopati endothelial sistemik yang membawa kepada hemodinamik buah pinggang terjejas dan disertai oleh penapisan hiper-glomerular dan hiperfungsi tubul proksimal. Ciri-ciri ini dikaitkan dengan kecederaan glomerular seperti Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) dan inflamasi kronik interstisial (sekunder kepada hipoperfusi medulla), kedua-duanya bertanggungjawab untuk CKD [121]. Ekspresi HO-1 meningkat dalam tubul renal, sel interstisial, dan dalam vaskular biopsi daripada pesakit SCA berbanding dengan buah pinggang biasa [124]. Walau bagaimanapun, HO-1 tidak dikawal selia dalam sel mesangial, walaupun percambahan sel mesangial yang kerap dalam SCA [125], mencadangkan ia boleh dimediasi secara langsung oleh heme seperti yang dibincangkan di atas [76]. Menariknya, ulangan tandem GT yang panjang, yang bertanggungjawab terhadap penurunan kebolehdorongan ekspresi HO-1 [126], dikaitkan secara bebas dengan kejadian AKI dalam kohort pesakit SCA monosentrik [127], meningkatkan kemungkinan kesan perlindungan HO -1 ekspresi dalam pesakit; Ekspresi HO-1 juga diinduksi dalam buah pinggang pelbagai model tikus SCA [124,128,129]. Ungkapan murine ini nampaknya agak spesifik organ: berbanding dengan tikus kawalan (Townes-AA), ekspresi H O buah pinggang dan hati-1 adalah 10-kali ganda lebih besar dalam tikus Townes SS (model SCD yang disahkan), tetapi hanya 3- untuk 4-lipat lebih besar dalam hati dan limpa [128]. Selain itu, dalam analisis transkrip global pesakit SCA, HO-1 dan produk sampingannya telah dikawal selia dalam sel mononuklear darah yang beredar bersama-sama dengan gen yang terlibat dalam metabolisme heme, pengawalan kitaran sel, tindak balas antioksidan dan tekanan, keradangan dan angiogenesis [130], yang menunjukkan bahawa sel mononuklear yang beredar boleh mengambil bahagian dalam mengimbangi kecederaan vaskular sel sabit. Pesakit SCD menunjukkan peningkatan populasi monosit yang beredar yang menyatakan tahap HO yang tinggi-1 dengan sifat anti-radang (37 peratus berbanding 7 peratus dalam kawalan) dan boleh terlibat dalam mengeluarkan sel endothelial yang rosak hemolisis, sekali gus mengesahkan kunci peranan sel pengedar yang menyatakan HO-1 [131]. Menariknya, CO (salah satu hasil sampingan degradasi heme oleh H O-1) telah dicadangkan sebagai terlibat dalam hiperperfusi dan hiperfiltrasi (kedua-duanya diperhatikan dalambuah pinggangpesakit SCA [121,132,133]), dan dengan itu boleh mengimbangi kesan vasoconstrictive penipisan NO oleh penghapusan hemoglobin [108], serta jarang vasa recta dalam medulla [134].
Mikropartikel (MP-diperkaya dalam heme dalam SCA) juga terlibat dalam patologi buah pinggang dengan mendorong kecederaan endothelial dan memudahkan kejadian akut, vaso-occlusive dalam tikus SAD transgenik [129]; ia juga telah ditunjukkan untuk mengimbangi ungkapan HO-1 dalam EC manusia [135]. Akhir sekali, kajian baru-baru ini telah mengenal pasti peranan utama untuk pengaktifan berlebihan pelengkap dalam kerosakan tisu yang dilihat dalam SCD [115,136,137], tetapi seperti yang dibincangkan berhubung dengan model PHZ, ungkapan HO-1 nampaknya bebas daripada pengaktifan pelengkap. Satu lagi model SCD tetikus dilaporkan menunjukkan penurunan kesesakan vaskular dan penurunan peraturan gen yang berkaitan dengan kecederaan berbanding dengan tikus yang tidak dirawat (model SCD telah -globin digantikan oleh transgen untuk globin S dan S-Antilles manusia pada latar belakang C57Bl6, dan telah dirawat. kronik dengan SnPP, perencat HO{15}} jangka pendek yang turut mendorong ekspresi HO-1 dalam jangka masa yang lebih panjang [138]). Ini mencerminkan kekurangan kekhususan SnPP, yang telah dicadangkan untuk digunakan terhadap protoporphyrin lain [139,140]. Kesimpulannya, terdapat bukti untuk kesan perlindungan tempatan dan sistemik (melalui sel beredar) HO-1 pada kedua-duabuah pingganghemodinamik dan tahap tekanan pro-oksidan dalam kecederaan buah pinggang yang berkaitan dengan SCA.
Oleh itu, HO-1 telah terlibat dalam SCA berkenaan dengan pemeliharaan hemodinamik buah pinggang tempatan dan perlindungan sel endothelial dan tiub terhadap tekanan oksidatif.
Sindrom Uremik Hemolitik
Sindrom uremik hemolitik (HUS) adalah penyakit yang jarang berlaku,buah pinggang- mikroangiopati trombotik (TMA) yang dominan yang berkaitan dengan disregulasi laluan alternatif pelengkap (AP—"atipikal" atau aHUS) dan/atau kehadiran toksin seperti Shiga, dirembeskan oleh patogen ("tipikal" atau STEC-HUS ) [141]. Pembentukan bekuan fibrin-platelet dalam salur mikro glomerular, digalakkan oleh pengaktifan pro-radang endothelial, membawa kepada hemolisis mekanikal intrarenal. Disregulasi pelengkap genetik atau diperolehi dalam aHUS, atau ekspresi toksin seperti Shiga oleh patogen dalam STEC-HUS, bagaimanapun, tidak menjelaskan sepenuhnya kejadian patologi ini kerana penembusannya tidak lengkap dalam kedua-dua kes dan minat terhadap heme sebagai faktor tambahan dalam kerosakan endothelial telah meningkat [60]. Pewarnaan H O tiub-1 oleh imunohistokimia telah dilaporkan dalambuah pinggangbiopsi daripada dua pesakit aHUS, pada tahap berkadar dengan tahap hemolisis; tiada pewarnaan endothelial glomerular HO-1 diperhatikan, manakala pewarnaan positif dikesan pada podosit [27]. Sehingga baru-baru ini dalam HUS biasa, walaupun hemolisis dalam patologi ini mencadangkan penglibatan heme dan H2O-1, data adalah terhad. Hanya satu artikel mencadangkan bahawa toksin seperti Shiga (Stx), yang dirembeskan oleh E. Coli, boleh menghalang ekspresi HO-1 dalam sel epitelium buah pinggang [142]. Walau bagaimanapun, artikel baru-baru ini melaporkan tahap heme plasma yang ketara dalam pesakit STEC-HUS berbanding dengan kawalan, berkorelasi songsang dengan tahap hemopexin plasma yang rendah tetapi secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan paras plasma HO -1 [64]. Lebih-lebih lagi, EC glomerular mikrovaskular telah diinkubasi dengan ekspresi HO terkawal heme{10}} bebas daripada kehadiran STx.
Kapasiti EC glomerular untuk mengimbangi HO-1 adalah lebih lemah daripada jenis EC lain [27]; walau bagaimanapun, penurunan kebolehdorongan HO-1 dalam EC glomerular boleh menjelaskan kerentanan khusus mereka dalam HUS.
Malaria
Jangkitan dengan parasit Plasmodium bertanggungjawab untuk hemolisis yang meluas dengan hemoglobin dan pelepasan heme bebas. Akutbuah pinggangkecederaan adalah ciri klinikal keterukan penyakit dan malaria juga dikaitkan dengan glomerulopati yang runtuh [143]. Kepekatan heme labil meningkat dalam plasma pesakit dan dalam model tetikus; menariknya, paras heme labil dalam air kencing meningkat lebih kuat berbanding plasma [144]. Ungkapan HO-1 ditunjukkan sebagai pelindung dalam model tikus malaria serebrum P. berghei ANKA melalui penjanaan CO yang, kerana ia mengikat hemoglobin, menghalang pengoksidaannya dan penjanaan heme bebas [145]. Malaria dikaitkan dengan peningkatan H2O-1 dalam sel epitelium tiub proksimal dalam model yang sama, serta dalam model tikus Plasmodium chabaudi chabaudi [144,146]. Dalam model terakhir, H O -1-/- tikus mempunyai nekrosis tubular proksimal yang luas dengan tuangan hemoglobin dan kesan berfaedah ekspresi HO -1 untuk kelangsungan hidup adalah bergantung pada lokasi tiub proksimal spesifiknya (berbanding dengan hepatik, endothelial atau cerebral expression) dan bergantung kepada Nrf2-[144].HO-1 upregulasi dalam sel epitelium tubular oleh itu nampaknya reno-pelindung dalam konteks malaria.
Hemoglobinuria Nocturne Paroxysmal
Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 kali ganda) [153]. Menariknya, melengkapkan perencatan oleh Eculizumab
meningkatkan fungsi buah pinggang dalam semua peringkat CKD (dalam tempoh 6 bulan). Mekanisme yang dicadangkan untuk penambahbaikan tersebut ialah pemulihan ketersediaan NO dan perubahan seterusnya dalam nada vaskular buah pinggang. Peningkatan ekspresi HO-1 telah dilaporkan dalam korteks dan tiub medulla luar EC dan makrofaj (terkenal di kawasan yang kaya dengan hemosiderin) [154,155]; in vitro, ekspresi dipertingkatkan HO-1 diperhatikan apabila sel epitelium tiub renal terdedah kepada air kencing pesakit PNH [155]. Walau bagaimanapun, peranan ekspresi HO-1 yang dipertingkatkan ini dalam pesakit PNHbuah pinggangmemerlukan kajian lanjut, terutamanya, sebagai contoh, dalam kaitan dengan data klinikal mengenaibuah pinggangfungsi dan kesan perencatan komplemen.
4.1.2. Rhabdomyolysis
Rhabdomyolysis ialah kecederaan otot rangka besar dengan pelbagai etiologi, terutamanya trauma ("sindrom remuk"), hipoksia otot, kecacatan genetik, ubat, atau penyalahgunaan dadah [102]. Kemusnahan ini bertanggungjawab untuk pelepasan berlebihan ke dalam peredaran kandungan intraselular gentian otot, termasuk elektrolit, mioglobin, dan protein sarcoplasmic lain (creatine kinase, aldolase, dll.). Mioglobin dan pembawa oksigennya, heme, terlibat terutamanya dalam komplikasi rhabdomyolysis yang paling mengancam nyawa, akut.buah pinggangkecederaan (RIAKI), bertanggungjawab untuk morbi-kematian yang ketara dalam unit rawatan rapi [156]. Mekanisme untuk kecederaan buah pinggang secara klasik digambarkan sebagai persatuan vasokonstriksi buah pinggang [157], pencerobohan tiub proksimal (oleh tekanan oksidatif, peroksidasi lipid [158,159], dan pengaktifan makrofaj [160,161]), dan pemendakan intra-tubular myoglobin. Baru-baru ini, pelengkap juga telah dilaporkan memainkan peranan penyumbang—sebahagiannya bergantung kepada heme—dalam RIAKI [30,162].
Induksi ungkapan HO-1 ditemui hampir 30 tahun yang lalu dalam model tikus rhabdomyolysis yang disebabkan oleh gliserol [34]. Dalam model ini, satu infusi hemoglobin sebelum cabaran gliserol meningkatkan ekspresi HO-1 secukupnya untuk mengelakkanbuah pinggangkegagalan, dan kematian telah dikurangkan secara drastik (dari 100 peratus kepada 14 peratus ). Sebaliknya, perencatan kompetitif HO-1 nampaknya meningkatkan AKI: dalam model tikus gliserol yang sama, tikus HO-1 -/- mengalami kegagalan buah pinggang fulminan, tidak dapat dipulihkan dan 100 peratus kematian [112]. Ekspresi HO-1 meningkat kepada maksimum 48j selepas suntikan gliserol dan kemudian menurun, di mana penurunan serentak dalam kesan anti-radang pelindung diperhatikan [163]. Ungkapan HO-1 dalambuah pinggangsebagai tindak balas kepada cabaran gliserol amat ketara berbanding dengan model AKI yang lain (seperti halangan ureter, cisplatin, kecederaan iskemia/reperfusi), kerana kepekatan plasma dan protein HO-1 intrarenal dan mRNA mencapai tahap maksimum dalam model ini [ 164,165]. Penyelarasan ekspresi HO-1 oleh piruvat (penyerap hidrogen peroksida) sebelum suntikan gliserol dikaitkan dengan perlindungan buah pinggang terhadap RIAKI [166], tetapi juga meningkatkan kepekatan glukosa buah pinggang dan mRNA IL-10, sambil mengurangkan monosit protein chemoattractant 1(MCP-1) dan faktor nekrosis tumor (TNF-a) [167]. Ini mencadangkan peranan pemodulasi imun HO-1 dalam RIAKI. Walau bagaimanapun, peranan sitoprotektif untuk HO-1 dalambuah pinggangtidak mencukupi untuk perlindungannya terhadap RIAKI; contohnya, walaupun ekspresi H O yang ketara lebih tinggi-1, tikus yang kekurangan feritin rantai berat mempunyai fenotip yang lebih teruk selepas suntikan gliserol [168]. HO-1 oleh itu boleh memainkan peranan pasif, penonton memandangkan ungkapan HO-1 telah ditunjukkan untuk dikawal secara serentak dengan feritin [34]. Sebaliknya, HO-1 bukan bersendirian dalam memberikan sitoproteksi dalam RIAKI yang disebabkan oleh gliserol, kerana rawatan N-acetylcysteine (pemusnah radikal bebas) juga menunjukkan kesan yang bermanfaat [169].
Selain itu, induksi H2O-1 pencegahan, bersama-sama dengan induksi protein tekanan anti-radang dan sitoprotektif lain seperti feritin, haptoglobin, hemopexin, alpha 1 antitrypsin dan IL-10, telah dicadangkan untuk mendapatkan kesan perlindungan, terutamanya dalam model RIAKI yang disebabkan oleh gliserol. Ini sering dipanggil "rawatan prasyarat" dalam literatur. Contohnya, penyerapan mioglobin bernitrat atau SnPP memainkan peranan sinergistik dalam induksi HO-1, sekali gus memelihara fungsi buah pinggang [170]. Ejen antikolinergik Penehyclidine hydrochloride (PHC) [171], tetapi juga curcumin (polifenol dengan sifat antioksidan, anti-apoptosis dan anti-radang) [172,173], kedua-duanya telah ditunjukkan untuk
memberikan kesan pencegahan pada AKI yang disebabkan oleh gliserol sambil turut mengurangkan apoptosis sel dalam tisu buah pinggang, meningkatkan pengaktifan Nrf2 dan induksi HO-1.
Menariknya, reseptor heme TLR4 mungkin tidak terlibat dalam kesan yang diperhatikan, kerana TLR4-/- tikus tidak dilindungi daripada RIAKI yang disebabkan oleh gliserol dan perencat TLR4 TAK-242 gagal dipelihara.buah pinggangberfungsi walaupun mengekalkan aliran darah [174]. Tambahan pula, ungkapan HO-1 dalam sel tubular in vitro tidak dihalang oleh TAK-242; ini menunjukkan bahawa reseptor heme lain terlibat dalam aruhan HO-1. Reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE) juga telah disahkan sebagai reseptor untuk heme [175] dan dinyatakan dalam sel tubular [176]—ia akan menjadi menarik untuk meneroka peranannya dalam RIAKI. Ungkapan HO-1 dilaporkan tidak bergantung pada pengaktifan sistem pelengkap dalam RIAKI, memandangkan HO-1 dikawal sama rata dalam kedua-dua jenis liar dan C3-/- tikus yang disuntik dengan gliserol, walaupun dikurangkanbuah pingganglesi dalam C3-/- tikus [30].
Akhir sekali, HO-1 mempunyai peranan pelindung terutamanya dengan meningkatkan peredaran mikro buah pinggang, mengurangkan tekanan oksidatif, dan mungkin juga dengan mengawal selia tindak balas imun yang disebabkan oleh RIAKI. Peranan pelindung ini, bagaimanapun, tidak mencukupi dengan sendirinya untuk melindungi sepenuhnyabuah pinggangdaripada lesi RIAKI.
4.2. Penyakit tanpa Pembebasan Heme Bebas Sel Besar-besaran
Kategori ini merangkumi beberapa patologi yang menjejaskanbuah pinggangyang tidak dikaitkan secara klasik dengan keluaran heme besar-besaran, dan, selaras dengan matlamat semakan ini, kami akan membentangkan pelbagai patologi di mana peranan HO-1 telah menimbulkan minat penyelidikan. Matlamat kami adalah untuk mengkaji secara menyeluruh bagaimana ekspresi HO-1 terlibat dengan fisiopatologi penyakit dengan sedikit persamaan kecuali kerosakan buah pinggang dan bukannya menyeluruh. Sesungguhnya, HO-1 telah terlibat dalam ketoksikan (gentamycin, cisplatin, perencat kalsineurin, produk radiokontras, merkuri klorida), septik, mekanik (halangan), hemodinamik (hipertensi, iskemia-reperfusi), metabolik (diabetes), genetik (Polikistikbuah pinggangPenyakit (PKD)) dan patologi imunologi khusus buah pinggang (nefropati membran, anti-GBM) dan sistemik (Nefropati Lupus) (Jadual 1). Selain itu, penyakit ini menjejaskan sel podosit, mesangial, epitelium tiub, endothelial, dan interstisial dalam pelbagai cara, sekali gus mengesahkan kesan pleiotropik HO-1 dalam kedua-dua fisiologi dan penyakit. Akhirnya, HO-1 telah terlibat dalam fasa akut kecederaan buah pinggang, tetapi juga dalam fasa kronik kerosakan buah pinggang. Kami memilih untuk menumpukan pada mentafsir peranan HO-1 dalam patologi yang menjadi subjek kesusasteraan yang besar atau objek percubaan klinikal mengenai HO-1 (kecuali praeklampsia dan PKD, yang mana data masih terhad). Fungsi perlindungan H O-1 dalam patologi lain, yang daripada literatur mungkin sama pentingnya dengan yang kini menjadi subjek ujian klinikal, akan diringkaskan dalam Jadual 1 dan prospek terapeutik masa depan mengenai perkara ini akan dibincangkan pada masa akan datang. bahagian.
meningkatkan amalan klinikal, khususnya untuk campur tangan yang (sekurang-kurangnya sebahagian) dijadualkan, seperti pembedahan kardiovaskular atau pemindahan.
4.2.2. Sepsis
AKI berkaitan sepsis (S-AKI) adalah komplikasi yang kerap berlaku pada pesakit kritikal dan dikaitkan dengan morbiditi dan kematian [291]. Sepsis mempunyai patofisiologi yang kompleks dan unik, tidak difahami sepenuhnya, yang membezakannya daripada fenotip AKI yang lain. Jika S-AKI sebelum ini dianggap sebagai evolusi semula jadi daripada penurunan perfusi buah pinggang kepada kematian sel epitelium tiub (atau nekrosis tubular akut), tafsiran moden yang lebih luas termasuk disfungsi mikrovaskular, keradangan, dan pengaturcaraan semula metabolik [291,292]. Rintangan dan toleransi telah dicadangkan sebagai dua mekanisme berbeza yang memeliharabuah pinggangberfungsi dan mengekalkan penyembuhan luka semasa sepsis [293]. Lipopolysaccharide (LPS) telah diketahui mendorong ekspresi HO-1 selama hampir 50 tahun [294]. Telah tersirat bahawa HO-1 memberikan spesifikbuah pinggangrintangan terhadap LPS kerana H2O-1-/- tikus menunjukkan pengurangan yang lebih besar dalam GFR dan aliran darah buah pinggang, peningkatan ekspresi sitokin buah pinggang, dan peningkatan pengaktifan NF-kB selepas suntikan LPS [279]. Dalam model sepsis polimikrobial (pengikatan cecal dan tusukan), tikus kekurangan H2O -1-menunjukkan kadar kematian yang lebih tinggi [280] tetapi juga meningkatkan tahap Blood Urea Nitrogen (BUN) dan nekrosis epitelium tiub [105]. Tahap plasma, heme bebas sel telah meningkat selepas jangkitan gred tinggi manakala rawatan hemopexin mengurangkan kematian dan bertambah baikbuah pinggangfungsi (terutamanya meningkatkan tahap BUN), dengan itu mencadangkan mekanisme yang bergantung kepada heme yang bertanggungjawab untuk hasil yang diperhatikan [105]. Ekspresi HO-1 yang dipertingkatkan, dan khususnya kapasitinya untuk pembentukan CO dalam makrofaj, dilaporkan sebagai penting untuk pembersihan patogen dan sebagai penyumbang kepada perlindungan buah pinggang terhadap AKI [281].
Diambil bersama, ekspresi HO-1, yang dipertingkatkan oleh endotoksin dan mungkin oleh paras heme yang tinggi semasa sepsis, adalah kritikal dalam rintangan buah pinggang terhadap nekrosis epitelium tiub yang disebabkan oleh patogen tetapi juga secara umum untuk pembersihan patogen pada keseluruhan- paras badan.
4.2.3. Nefropati Hipertensi
Hipertensi adalah penyebab utama pertama atau kedua CKD progresif (bergantung pada lokasi geografi) dan merupakan salah satu punca komplikasi buah pinggang yang paling penting dan kerap. Semasa hipertensi, peranan Angiotensin II (Ang II) adalah penting, selain peranan hemodinamiknya, dan telah dikaitkan dalam model haiwan dengan kehilangan podosit [295], peningkatan pengeluaran matriks oleh sel mesangial [296], dan glomerulosklerosis, tetapi juga dengan perubahan dalam ekspresi pengangkut dalam tubul [297] dan fibrosis interstisial [298], serta tekanan oksidatif dan keradangan [299].
Dalam haiwan, H2O-1-/- tikus dilaporkan mempunyai tekanan darah yang sama seperti kawalan yang mencadangkan HO-1 tidak terlibat dalam pengekalan tekanan darah di bawah keadaan fisiologi [261]; namun begitu, unilateralbuah pinggangpengapitan dalam H2O-1-/- haiwan menyebabkan hipertensi dan hipertrofi jantung yang lebih teruk berbanding tikus heterozigot atau H2O-1 tambah / tambah, dengan kecederaan iskemia yang meluas di persimpangan korticomedular [261]. Infusi Angiotensin II (Ang II) meningkatkan tahap mRNA HO-1 dan ekspresinya dalam sel adventitial dan endothelial dalam aorta tikus hipertensi yang disebabkan oleh Ang II, tetapi rawatan losartan atau hidralazine menghalang kedua-dua induksi Ang II hipertensi dan penyelarasan Ungkapan HO-1 [262]. Ekspresi berlebihan HO-1, dan peningkatan generasi CO yang seterusnya, ditunjukkan untuk mengurangkan kesan Ang II pada tekanan darah [263]. H O{10}}/- tikus juga mengalami peningkatan tekanan darah berbanding dengan HO tambah / tambah selepas infusi Ang II, dan ini dikaitkan dengan keradangan endothelial dalam vivo, dan dengan penyusupan aorta monosit dan neutrofil pro-radang [264]. Kesan Ang II pada HO-1 telah dicadangkan untuk dimediasi oleh Reseptor Angiotensin 1 (AT1) [265].
Pentadbiran heme, yang meningkatkan ekspresi H2O buah pinggang-1, menurunkan tekanan darah pada tikus hipertensi secara spontan, kedua-duanya apabila digabungkan dengan pemberian arginin [266] atau sendiri [267]. Kesan heme pada tekanan darah telah diimbangi dengan pemberian perencat HO-1 ZnPP [267].
Ungkapan medullar HO-1 telah diterokai secara berulang: sesungguhnya, infusi interstisial medula perencat HO-1 zink deuteroporphyrin 2,4-bis glikol (ZnDPBG – oleh probe dialisis intramedulla) berkurangan aliran darah medullar dan mencadangkan peranan penting untuk HO-1 dalam penyelenggaraannya [25]. Sebaliknya, infusi medula CoPP, induktor HO-1 yang kuat, memelihara tikus uni-nephrectomized daripada hipertensi yang bergantung kepada Ang II [268]. Beberapa model HO-1-ekspresi berlebihan khusus dalam TALH telah dibangunkan dan telah menunjukkan peranan khusus untuk HO-1 mengenai perlindungan sel TALH daripada Ang II (terutamanya penurunan tahap prostaglandin E2 (PGE2) dan Ang II- kerosakan DNA teraruh) [269] dan dalam mengurangkan tekanan darah, tetapi juga dalam mengurangkan ekspresi pengangkut Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) medulla dan kepekaan terhadap furosemide [270], dengan itu memodulasi natriuresis seperti yang dicadangkan sebelum ini [271].
Kesimpulannya, jika HO-1 tidak penting untuk mengekalkan tekanan darah arteri dalam keadaan fisiologi, namun ia mempunyai peranan penting dalam mengurangkan tekanan darah di bawah keadaan patologi, terutamanya di bawah peningkatan Ang II. Tambahan pula, ekspresi medullar dan, terutamanya, TALH HO-1 nampaknya mempengaruhi banyak faktor yang terlibat dalam nefropati vaskular kronik, seperti penurunan aliran darah dan natriuresis, dengan itu menjadikannya sangat layak sebagai sasaran untuk terapeutik masa hadapan.
4.2.4. Nefropati Diabetik
Nefropati diabetik (DN), yang merupakan komplikasi mikroangiopatik utama diabetes, digambarkan sebagai akibat daripada hiperglikemia kronik dan pengumpulan produk glikasi lanjutan yang terhasil [300], kehilangan podosit [301], tekanan oksidatif yang dipertingkatkan [302], dan terjejas. peredaran mikro [303], didalangi terutamanya oleh imuniti semula jadi [304] yang membawa kepada fibrosis, pemendapan matriks, dan kecederaan buah pinggang yang progresif [305].
Ekspresi glomerular HO-1, yang lemah dalam kebanyakan penyakit buah pinggang, secara tidak dijangka telah dilaporkan sebagai peningkatan dalam model haiwan diabetes yang berbeza seperti diabetes mellitus yang disebabkan oleh streptozotocin (STZ) [72,187,188], dan dalam model genetik daripada tikus diabetes dB/db [189]. Malah kekurangan genetik separa dalam HO-1 adalah mencukupi untuk menyedarkan tikus kepada perkembangan lesi mikrovaskular glomerular diabetik [190]. In vitro, kepekatan glukosa tinggi meningkatkan ekspresi HO-1 dalam podosit, dan juga apoptosisnya. Perencatan HO-1 (oleh ZnPP atau HO-1 siRNA) meningkatkan bilangan podosit apoptosis kedua-dua in vitro dan in vivo, sekali lagi mencadangkan peranan perlindungan untuk HO-1 [72]. Kesan induksi HO-1 oleh CoPP pada apoptosis dan kecederaan glomerular telah disahkan dalam model tikus hipertensi spontan (SHR) yang dirawat STZ, yang menunjukkan penurunan inflamasi akibat NF-kB dan tekanan oksidatif [191].
Peranan perlindungan HO-1 dalam DN bukan sahaja mempengaruhi podosit tetapi juga sel mesangial, melalui pengaruh Nrf2 [192]. Sel mesangial tetikus yang terlalu mengekspresikan Nrf2 dan terdedah kepada glukosa tinggi menunjukkan ekspresi terkawal HO-1, serta mengurangkan pengeluaran ROS dan percambahan sel. Pemerhatian ini telah disahkan oleh eksperimen dengan Nrf2-tikus kalah mati yang sebaliknya dilaporkan.
Ekspresi HO-1 yang dipertingkatkan juga memainkan peranan dalam hemodinamik buah pinggang, seperti yang ditunjukkan dalam tikus yang dirawat STZ yang menerima CoPP, melalui regulasi ekstraselular superoxide dismutase (SOD) dan endothelial Nitric-oxide Synthase (NOS) yang membawa kepada kelonggaran endothelial dan penurunan Pengeluaran ROS [193]. Tambahan pula, perencatan HO-1 oleh SnMP meningkatkan rintangan vaskular buah pinggang dan mengubah GFR dan aliran darah buah pinggang, dan kesan ini telah diterbalikkan dengan pentadbiran bersama mimetik SOD atau molekul pelepas CO [194].
Akhir sekali, HO-1 juga memainkan peranan dalam kepekaan insulin: peningkatannya boleh mengurangkan jumlah tisu adipos dan menyebabkan pembentukan semula tisu adipos dalam model tikus diabetes rintangan insulin yang disebabkan oleh obesiti [195]. Dalam pesakit diabetes jenis 2 dengan kawalan glisemik yang lemah, T(-413)A SNP dalam promoter HO-1 secara signifikan dikaitkan dengan perkembangan albuminuria [196], tetapi kajian yang lebih besar diperlukan untuk mengesahkan keputusan ini.
Antara induser HO-1, hemin telah diperiksa dengan teliti dalam pentadbiran bersama dengan STZ dan dikaitkan dengan ekspresi HO-1 yang meningkat secara drastik, terutamanya dalam tubul, yang menarik dikaitkan dengan fungsi buah pinggang yang lebih baik, penurunan NOS yang boleh diinduksi. (iNOS), paras glukosa darah, mikro-albuminuria, glomerulosklerosis, dan fibrosis pada 60 hari [197]. Pemerhatian ini seterusnya mencadangkan crosstalk antara glomeruli dan tubul mengenai H O-1. Hemin telah dicadangkan untuk bertindak melalui peningkatan terpilih fenotip anti-radang makrofaj-M2 dan IL-10, berikutan kajian yang menghalang fenotip makrofaj-M1 pro-radang dan menekan matriks ekstraselular/faktor profibrotik yang bertanggungjawab untuk lesi buah pinggang dan penyusupan makrofaj interstisial dalam tikus STZ ND [198]. Hemin juga boleh melaksanakan fungsi perlindungan pada endothelium melalui sintesis bilirubin, seperti yang dicadangkan dalam model tetikus genetik db/db diabetes di mana hemin dan bilirubin dilaporkan dipertingkatkan, serupa dengan kelonggaran yang dimediasi endothelium aorta [189]. Beberapa induser HO-1 lain, iaitu asid sinapik [199], artemisinin [200] dan puerarin [201], dilaporkan berkuranganbuah pinggangkecederaan pada tikus yang dirawat STZ, menawarkan kemungkinan pendekatan terapeutik baru.
Seperti yang dinyatakan di atas, HO-1 bukan satu-satunya HO yang terlibat dalam perlindungan terhadap nefropati diabetik, dan kekurangan HO-2 telah ditunjukkan untuk meningkatkan disfungsi dan kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh STZ, manakala HO{{3} } upregulation menghalang kesan negatif DN ini [306].
Untuk membuat kesimpulan, HO-1 memainkan peranan yang pelbagai dan tidak dijangka dalam DN dengan mengehadkan apoptosis podosit dan percambahan mesangial, memodulasi hemodinamik buah pinggang, dan mengukuhkan sensitiviti insulin, tetapi ia juga boleh mempengaruhi glomerulo-tubular crosstalk dalam cara yang bergantung kepada heme. .
4.2.5. Penyakit buah pinggang yang kronik
Walaupun HO-1 mempunyai peranan pleiotropik dalam nefropati tertentu, ini tidak menjumlahkan keseluruhanbuah pinggangpatologi. Sesungguhnya, setiap patologi yang diterangkan sebelum ini dalam bahagian ini, serta banyak lagi yang tidak disebutkan di sini, boleh membawa kepada kematian progresif dan kekal tisu buah pinggang dan penggantian nefron berfungsi dengan ciri fibrosis interstisial kronik.buah pinggangpenyakit (CKD). Halangan ureter unilateral (UUO) ialah model tikus standard emas untuk mengkaji fibrosis interstisial yang cepat dan progresif [272]. Ungkapan awal HO-1 telah diperhatikan dalam interstitium peri-glomerular dan peritubular [273]. Menariknya, peningkatan pencegahan ekspresi HO-1 oleh hemin 48h sebelum UUO melemahkan fibrosis pada tikus dengan mengawal selia ke bawah gen inflamasi dan profibrotik, dan mengurangkan laluan pro-apoptosis (pengaktifan caspase-3), proteinuria dan disfungsi buah pinggang [274,275]; ZnPP (perencat HO{13}}) menghalang kesan perlindungan ini. Mengesahkan peranan perlindungan ini, HO-1 -/- tikus dengan UUO menunjukkan peningkatan fibrosis, ekspresi TGF-ß1 tiub, dan keradangan, dan telah meningkatkan peralihan epitelium ke mesenchymal dengan peningkatan penyusupan makrofaj [276], serta peningkatan ekspresi penanda M2 dan feritin H rantaian berat [277]. Ekspresi berlebihan HO-1 dalam tikus transgenik dilaporkan dengan ketara mengurangkan fibrosis interstisial buah pinggang, menghalang kehilangan kapilari peritubular, menyekat pengaktifan dan percambahan miofibroblas, mengehadkan penyusupan tubul-interstitial makrofaj dan mengawal rembesan sitokinflammatori dalam UU. tikus [278]. Secara keseluruhan, kajian ini menunjukkan peranan pleiotropik untuk H2O-1 dalam fibrosis yang dipercepatkan, yang disebabkan oleh halangan, mengehadkan penyusupan makrofaj sambil memberikan fenotip pengawalseliaan kepada mereka, menggalakkan penyelenggaraan peredaran mikro dan menghalang proses pro-fibrotik. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa terdapat peningkatan minat terhadap terapeutik disasarkan HO-1-untuk merawat fibrosis dipercepatkan.
Antara faktor penyelenggaraan utama yang penting semasa CKD adalah sisa metabolik dan toksin, yang akhirnya tidak dapat disingkirkan oleh nefron yang tinggal. Antaranya, indoxyl sulfate, toksin uremik, telah ditunjukkan untuk mengecilkan ekspresi buah pinggang Nrf2 melalui pengaktifan NF-kB, sekali gus merendahkan HO-1 dan NQO1 dan meningkatkan pengeluaran ROS [307]. Sememangnya, penyelarasan HO-1 yang tidak berkesan telah diterangkan dalam model tetikus keradangan pasca-iskemia yang progresif [308], manakala ungkapan Nrf2 yang berkurangan (faktor transkripsi HO-1) juga dilaporkan dalam model tetikus lain CKD [309,310] berikutan pengawalseliaan penekan Nrf2 Keap1. Penyelarasan HO yang tidak cekap ini-1 juga dilaporkan pada pesakit, dengan penindasan ketara penyelarasan HO plasmatik-1 selepas pentadbiran kepekatan rendah SNPP dalam pesakit CKD berbanding sukarelawan yang sihat [311].
Menariknya, di kalangan pesakit dengan penyakit arteri koronari, lebih banyak pengulangan GT dinucleotide dalam promoter gen HMOX1, mengurangkan ekspresinya, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko CKD [312]. Oleh itu, kegagalan enzim anti-radang seperti HO-1 untuk dikawal selia boleh mencetuskan tekanan oksidatif dan keradangan, yang seterusnya boleh menyumbang kepada keadaan mampan diri, menggalakkan kecederaan ini [308]. Walaupun bekalan oksigen terjejas dalam CKD, HIF dikawal ke bawah dan telah dilaporkan terlibat dalam kawal selia HO-1: aruhan HIF dalam model tetikus ekspresi HO-1 yang dipulihkan CKD, bersama-sama dengan VEGF dan angiogenesis [313]. Akhir sekali, HO-1 dalam tubul proksimal mungkin mengurangkan pengeluaran sitokin yang dirangsang albumin seperti MCP-1 [314]. Oleh itu, penindasan ekspresi HO-1 oleh sama ada Nrf2 atau HIF nampaknya mengambil bahagian dalam perkembangan CKD dengan mempengaruhi angiogenesis dan proteinuria secara tidak baik.
Untuk membuat kesimpulan, kekurangan dalam regulasi HO-1 semasa CKD mungkin memihak kepada fibrosis, terutamanya dengan mengurangkan angiogenesis dan mewujudkan dan mengekalkan keadaan pro-radang terutamanya berkenaan dengan fenotip makrofaj.
5. Modulasi Paksi HO-1: Strategi Lalu, Semasa dan Masa Depan
Bukti kesan kesihatan HO-1 dan penglibatannya dalambuah pinggangpenyakit terkumpul dan telah mendorong ramai penyelidik untuk menyiasatnya sebagai sasaran terapeutik. Walaupun ini telah membawa kepada beberapa cadangan rawatan, tiada ubat yang memfokuskan pada sistem HO belum diterjemahkan ke amalan klinik. Kerumitan proses penyakit yang dikaji, dan kadangkala hasil yang bercanggah daripada model haiwan, menyumbang kepada kesukaran dalam aplikasi klinikalnya. Dalam bahagian ini, kami akan menerangkan secara ringkas ujian klinikal manusia baru-baru ini dan yang sedang dijalankan, sebelum membincangkan beberapa isu di mana HO-1 mungkin merupakan jalan terapeutik yang menjanjikan.
5.1. Ujian Klinikal Masa Lalu dan Semasa pada Manusia
Dalam konteks pendedahan akut yang melebihi sistem peraturan, heme bebas adalah berbahaya. Walau bagaimanapun, heme juga merupakan salah satu induk utama HO-1. Oleh itu, penyelarasan HO-1 melalui pentadbiran terkawal dos rendah heme (atau induser HO-1 lain) boleh menghasilkan tindak balas biologi yang menggalakkan melalui penghasilan metabolit antioksidan dan sitoprotektif. Pentadbiran heme sebagai inducer HO-1 telah dianggap sebagai pendekatan terapeutik dan, seperti yang diterangkan di atas, pra-rawatan dengan dos rendah heme dalam model haiwan yang berbezabuah pinggangpenyakit telah dikaitkan dengan penurunan keradangan, tekanan oksidatif, dan kerosakan tisu [315-317]. Pada manusia, kedua-dua heme dan heme arginate (agen terapeutik untuk porfiria) mendorong ekspresi HO-1 dalam sukarelawan yang sihat [318,319], manakala heme arginate meningkatkan lesi iskemia-reperfusi percubaan pada individu yang sihat [320]. Data ini menimbulkan harapan untuk aplikasi terapeutik induksi HO-1 menggunakan heme. Walau bagaimanapun, rawatan hemin (bentuk teroksida heme) bukan tanpa kesan buruk: selepas pentadbiran intravena hemin dalam sukarelawan yang sihat, trombophlebitis berlaku dalam 45 peratus kes (4/9 pesakit) [321]. Komplikasi trombotik juga telah diterangkan pada pesakit dengan porfiria akut terputus-putus yang dirawat dengan infusi hemin. Beberapa kajian tentang keberkesanan wujud dan keputusannya tidak dapat disimpulkan. Dalam kajian pesakit dengan sindrom metabolik, heme arginate tidak meningkatkan fungsi endothelial atau sensitiviti insulin, tetapi secara signifikan mengurangkan tindak balas vasodilator kepada nitrogliserin [322]. Keputusan negatif ini sangat berbeza dengan data praklinikal, mungkin disebabkan oleh tempoh rawatan yang singkat dan induksi H2O{13}} yang terhad, serta gangguan paras heme plasma yang meningkat dengan ketara [322]. Kajian masa depan harus menumpukan bukan sahaja pada penentuan tepat dos berkesan dan masanya tetapi juga pada menerangkan sepenuhnya keadaan khusus di mana normalisasi tahap heme plasma dicapai. Molekul lain, seperti statin [323,324] dan 5-asid aminosalicylic [325], membawa kepada pengawalan positif HO-1. Percubaan klinikal dalam populasi SCD untuk menilai kesan atorvastatin pada fungsi endothelial dan penanda tekanan inflamasi dan oksidatif, termasuk aktiviti HO-1, sedang dijalankan (Jadual 2).
Kekurangan ujian klinikal yang menyasarkan HO-1 pada manusia patut diberi perhatian dan Jadual 2 memperincikan ujian yang sedang dirujuk di tapak web ClinicalTrials.gov. Carian menggunakan kata kunci "heme-oxygenase-1" DAN "buah pinggang" mengenal pasti hanya 15 ujian klinikal, tiga daripadanya tidak dikemas kini statusnya dalam lebih daripada dua tahun, walaupun tarikh penyiapannya telah berlalu dan oleh itu tidak dimasukkan dalam Jadual 2.
5.2. Cabaran Terapeutik
Ketidakseimbangan yang nyata antara skala minat penyelidikan dalam induksi HO-1— kedua-duanya secara in vitro dan in vivo—dan ujian klinikal yang berterusan yang agak sedikit adalah luar biasa. Malah, banyak kawasan kelabu kekal mengenai akibat aruhan H-1, menghalang peralihan daripada percubaan in vivo kepada ujian klinikal. Kesan jangka panjang induksi H2O-1 dalam tisu dan sel kurang difahami dan boleh memberi kesan yang memudaratkan, contohnya, tumorigenesis, keberkesanan rawatan untuk kanser, atau, secara lebih meluas, mudah terdedah kepada jangkitan.
Sesungguhnya, berbeza dengan semua kesan perlindungan yang diterangkan dalambuah pinggangpatologi, sifat pro-survival HO-1 menyokong perkembangan kanser [326]. Sememangnya, ekspresi HO-1 yang dipertingkatkan telah dikaitkan dengan pertumbuhan tumor, keagresifan, potensi metastatik dan angiogenik, rintangan terhadap terapi, pelepasan tumor dan prognosis yang buruk [327]. Tambahan pula, perencatan HO-1 menunjukkan faedah dalam beberapa model kanser [328]. Walaupun peranan HO-1 dalam kanser berkemungkinan dua (kedua-duanya melindungi dan memudaratkan), induksi kronik HO-1 boleh memainkan peranan dalam perkembangan tumor dengan membantu tumor melarikan diri daripada sistem imun hos, yang masih perlu dikaji dengan betul.
Induksi HO-1 juga boleh mempengaruhi keberkesanan rawatan kanser, yang harus dipantau dalam kajian masa depan yang berpotensi. Sebagai contoh, induksi HO-1 telah dikaji secara menyeluruh untuk mengelakkan ketoksikan cisplatin [8,23,94,202–204], yang masih kerap membawa kepada akutbuah pinggangkecederaan melalui kerosakan glomerular, vaskular, dan tiub [329]. Molekul berbeza yang meningkatkan ekspresi HO-1 telah dikaji untuk mencegah apoptosis dan inflamasi yang disebabkan oleh cisplatin dalam buah pinggang model tikus atau tikus: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], nanozarah zink oksida [209], faktor pertumbuhan manusia [210], metil bardoxolone [205] dan capsaicin (komponen aktif lada cili) [211] semuanya telah dikaji dalam hal ini. Malangnya, hanya beberapa artikel ini melaporkan kesan molekul ini pada tindakan proapoptotik, antitumoral cisplatin pada sel tumor [207], yang merupakan penghalang utama untuk kegunaannya dalam mengimbangi kerosakan buah pinggang iatrogenik pada pesakit kanser.
Akhir sekali, kesan imunoregulasi HO-1 dalam beredar dan bermastautin monosit dan makrofaj boleh mempengaruhi sensitiviti kepada jangkitan. Sesungguhnya, semua patologi yang diterangkan di sini, sama ada dimediasi oleh heme atau tidak, dikaitkan dengan peningkatan kejadian jangkitan: dalam pemindahan atau penyakit autoimun, sebahagiannya adalah akibat daripada imunosupresi; dalam patologi kronik yang berkaitan dengan heme seperti PNH (termasuk sebelum rawatan oleh Eculizumab [330]), SCD, dsb., jangkitan berulang adalah ciri khas penyakit ini. HO-1 dianggap penting untuk mencegah kerosakan tisu semasa jangkitan; bagaimanapun, peranan ini adalah dwi—terutamanya mengikut jenis patogen, seperti yang diterangkan untuk patogen intraselular [331]—dan sifat tolerogeniknya boleh mengurangkan pelepasan patogen [332]. Meneroka sejauh mana fungsi imunoregulasi HO-1 boleh menjadi imunosupresif (mungkin sederhana sahaja), khususnya semasa induksi HO-1 jangka panjang, harus dinilai dalam kajian akan datang untuk menjamin keselamatan aplikasi.
Oleh itu, manakala data in vitro dan in vivo menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam beberapabuah pinggangpatologi, lebih banyak data tentang potensi kesan pemerhati bagi induksi HO-1 jangka panjang diperlukan untuk meningkatkan pemahaman kami tentang cara HO-1 boleh disasarkan dan untuk membesarkan spektrum ujian klinikal berkenaan HO{{ 3}} induksi kepada patologi lain. Minat penyelidikan sepanjang dekad lalu dalam strategi lain, seperti pentadbiran produk degradasi heme, mencerminkan keperluan untuk penyelidik memintas dualiti heme dan kesan HO-1. Peningkatan tahap CO, melalui pentadbiran molekul pelepas CO, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam AKI dan dalam meningkatkan kejayaan pemindahan [333-335].
6. Kesimpulan
HO-1 mempunyai fungsi penting dalam memeliharabuah pinggangterhadap kecederaan, bukan sahaja dalam patologi pengantaraan heme tetapi juga dalam pelbagai jenis penyakit yang berbeza mempengaruhi glomeruli, saluran, dan tubul secara akut atau kronik. Walaupun faedah utama induksinya dijangka, kekayaan literatur HO-1 in vitro dan in vivo berbeza dengan bilangan kecil ujian klinikal yang sedang dijalankan setakat ini. Ini mencadangkan keperluan untuk data mengenai kesan sampingan induksi HO-1, tetapi juga untuk kajian yang lebih terperinci yang bertujuan membangunkan alat terapeutik untuk induksi khusus HO-1 dalam struktur/jenis sel yang berbeza.
Sumbangan Pengarang:AG, LTR dan MF semuanya terlibat dalam merancang dan menulis ulasan ini. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.
Pembiayaan:Kerja ini disokong oleh geran daripada Persatuan Nefrologi, Dialisis dan Transplantasi Francophone—ASTELLAS 2020 kepada MF dan Fondation pour la Recherche Médicale kepada AG
Penghargaan:Penulis berterima kasih kepada Mike Howsam untuk membaca pruf bahasa Inggeris. Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada percanggahan kepentingan.
Rujukan
1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Nombor Tunggal untuk Advokasi dan Komunikasi— Di Seluruh Dunia Lebih 850 Juta Individu Adabuah pinggangPenyakit. Buah Pinggang Int. 2019, 96, 1048–1050.
2. Mandur, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et al. Ramalan Jangka Hayat, Tahun Hilang Kehidupan, dan Kematian Tertentu Sebab dan Punca untuk 250 Punca Kematian: Rujukan dan Senario Alternatif untuk 2016–40 untuk 195 Negara dan Wilayah. Lancet 2018, 392, 2052–2090.
3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et al. Matlamat Pembangunan Mampan Berkaitan denganbuah pinggangKesihatan: Kemas Kini tentang Kemajuan. Nat. Rev. Nephrol. 2020.
4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Tinjauan Praklinikal Sasaran Terapeutik Muncul untuk Penyakit Glomerular. Pendapat Pakar. Di sana. Sasaran 2019, 23, 593–606.
5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR Menyasarkan Kemajuan Kronikbuah pinggangpenyakit. Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 269–288.
6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase Pencirian Enzim. J. Biol. Kimia. 1969, 244, 6388–6394.
7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Beberapa Tahun Heme Oxygenase: Daripada "Bola Pemusnah Molekul" kepada Pencetus Peristiwa Selular yang "Memukau". Biokim. Biophys. Res. Commun 2005, 338, 568–577.
8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 sebagai Sasaran Terapeutik dalam Akutbuah pinggangkecederaan. Am. J.buah pinggangDis. 2017, 69, 531–545.
9. Tuas, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 dalambuah pinggangKesihatan dan Penyakit. Antioksida. Isyarat Redoks. 2016, 25, 165–183.
10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Ekspresi Berlebihan dan Kurang Ekspresi: Implikasi Klinikal. Gerbang. Biokim. Biophys. 2019, 673, 108073.
11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Peranan Pelindung Heme Oxygenase-1 dalam Penyakit Atherosclerotic. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.
12. Layton, AT Kemajuan Terkini dalam Hipoksia Renal: Cerapan daripada Eksperimen Bangku dan Simulasi Komputer. Am. J. Physiol. Ren. Fisiol. 2016, 311, F162–F165.
13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA Induksi Gen Albumin Kortikal Renal dan Perkumuhan Albumin Kencing sebagai Tindak Balas kepada Akutbuah pinggangkecederaan. Am. J. Physiol. Ren. Fisiol. 2011, 300, F628–F638.
14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM Proximal Tubule Haptoglobin Gen Activation Merupakan Komponen Integral Acutebuah pinggangKecederaan "Tindak Balas Tekanan.". Am. J. Physiol. Ren. Fisiol. 2012, 303, F139–F148.
15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Perspektif Novel tentang Biologi Bilirubin dalam Kesihatan dan Penyakit. Trend Mol. Med. 2016, 22, 758–768.
16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 Melindungi daripada Iskemia Akutbuah pinggangKecederaan: Pengaruh Umur dan Jantina. Am. J. Physiol. Ren. Fisiol. 2019, 317, F695–F704.
17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase-1 Kekurangan: Kes Autopsi Pertama. Hum. Pathol. 2002, 33, 125–130.
18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Kekurangan Heme Oksigenase{1}} Manusia Menghadirkan Hemolisis, Nefritis dan Asplenia. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]
19. Poss, KD; Tonegawa, S. Mengurangkan Pertahanan Tekanan dalam Heme Oxygenase 1-Sel Kekurangan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10925–10930.
20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Pencirian Fenotip Model Penyusutan HO-1 Novel dalam Tikus. Transgenik Res. 2017, 26, 51–64.
