Bahagian 2:Acteoside Menghalang Interleukin-1 -Proses Katabolik Teraruh Melalui Modulasi Protein Kinase Diaktifkan Mitogen Dan Laluan Isyarat Selular NFκB
Mar 05, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,
Osteoartritis (OA) adalah penyakit sendi degeneratif yang paling biasa dengan sakit sendi kronik yang disebabkan oleh degenerasi progresif rawan artikular pada sendi sinovial.Acteoside, glikosida caffeoylphenylethanoid, mempunyai pelbagai aktiviti biologi seperti kesan antimikrob, anti-radang, antikanser, antioksida, sitoprotektif, dan neuroprotektif. Selanjutnya, pentadbiran lisan daripadaacteosidepada dos yang tinggi tidak menyebabkan genotoksisiti. Oleh itu, tujuan kajian ini adalah untuk mengesahkan kesan antikatabolikacteosideterhadap osteoarthritis dan laluan isyarat antikataboliknya.Acteosidetidak mengurangkan daya maju sel fibroblas tikus L929 yang digunakan sebagai sel normal dan kondrosit tikus primer. Acteoside mengatasi kehilangan proteoglikan yang disebabkan oleh IL-1 -dalam kondrosit dan rawan artikular dengan menyekat ekspresi dan pengaktifan enzim yang merendahkan rawan seperti matriks metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 dan MMP -3. Tambahan pula, acteoside menyekat ekspresi mediator inflamasi seperti sintase nitrik oksida yang boleh diinduksi, siklooksigenase-2, nitrik oksida dan prostaglandin E2 dalam kondrosit tikus primer yang dirawat dengan IL-1 . Selepas itu, ekspresi sitokin pro-radang telah dikurangkan oleh acteoside dalam kondrosit tikus utama yang dirawat dengan IL-1 . Selain itu, acteoside menyekat bukan sahaja pemfosforilasi kinase protein diaktifkan mitogen dalam kondrosit tikus primer yang dirawat dengan IL-1 tetapi juga pemindahan NFκB daripada sitosol kepada nukleus melalui penindasan fosforilasinya. Pentadbiran oral 5 dan 10mg/kg acteoside melemahkan degenerasi progresif rawan artikular dalam model tetikus osteoartritis yang dihasilkan oleh ketidakstabilan meniskus medial. Penemuan kami menunjukkan bahawa acteoside adalah agen atau suplemen antikatabolik berpotensi yang menjanjikan untuk melemahkan atau mencegah degenerasi progresif rawan artikular.
Sila klik di sini kembali ke Bahagian 1
4. Perbincangan
Sendi sinovial (diarthrosis) adalah struktur anatomi yang kompleks yang terdiri daripada beberapa jenis tisu yang berbeza yang terletak pada ruang berpotensi antara tulang untuk membolehkan mobiliti dan kestabilan pada badan melalui menentang intensiti pembebanan mekanikal yang berbeza dan mengawal pergerakan halus [16] . Apabila populasi warga emas semakin meningkat di seluruh dunia, OA muncul sebagai penyakit degeneratif yang berkaitan dengan masalah psikologi dan sosioekonomi yang perlu diselesaikan segera [17]. Malangnya, masih tiada ubat yang berkesan untuk OA; oleh itu, pencegahan degenerasi rawan artikular adalah yang paling penting untuk mengekalkan fungsi sendi mekanikal yang berkaitan dengan kebenaran mobiliti dan kestabilan badan.
Secara amnya, sendi sinovial terdiri daripada dua tulang untuk memberikan kestabilan dan menyokong otot oleh ligamen dan tendon dan dikelilingi oleh kapsul sendi berserabut sinovial yang dipenuhi dengan cecair sinovial untuk mengurangkan geseran antara rawan artikular yang terletak pada permukaan artikular tulang yang bercantum. [16]. Terutamanya, matriks ekstraselular (ECM) rawan artikular terdiri terutamanya daripada kolagen jenis II dan proteoglikan yang disintesis dan dikawal oleh sel khusus yang dipanggil kondrosit. Homeostasis rawan artikular adalah tepat seimbang antara anabolisme (sintesis ECM) dan katabolisme (degenerasi ECM) dalam sendi sinovial [18]. Secara amnya, faktor katabolik seperti sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi mendorong kemerosotan progresif rawan artikular melalui ekspresi enzim merendahkan rawan seperti matriks metalloproteinase (MMPs) dan metalloproteinase dengan motif trombospondin (Chon-MT). drocytes [18]. Oleh itu, strategi biokimia baru-baru ini untuk mencegah atau melemahkan degenerasi progresif rawan artikular telah menyasarkan penindasan enzim yang merendahkan tulang rawan, sitokin proinflamasi, dan mediator inflamasi berdasarkan keselamatan biologi jangka panjang dalam sendi sinovial [19, 20]. Kajian terbaru menunjukkan bahawa produk semula jadi, yang berasal dari perubatan herba atau oriental, mempunyai keselamatan biologi jangka panjang, sifat anti-radang, dan antioksidan dan boleh menggalakkan kesihatan sendi dan menguruskan OA melalui menekan pembebasan sitokin proinflamasi [21].
ekstrak cistanche: acteoside
Acteoside (dipanggil verbascoside; C29H36O15) ialah glikosida yang diasingkan daripada bunga atau daun banyak tumbuhan herba seperti Scrophularia ningpoensis,Cistanche deserticola, Digitalis purpurea, dan Osmanthus fragrans [22, 23]. Baru-baru ini, Henn et al. melaporkan bahawa kepekatan tinggi (100ug/mL) acteoside yang diasingkan daripada daun Plantago australis bukan sahaja menunjukkan kurang sitotoksisiti dalam sel hamster Cina V79 yang digunakan sebagai sel normal tetapi juga tidak mempunyai aktiviti mutagen atau genotoksik dan sifat fototoksik [6] . Tambahan pula, Perucatti et al. telah melaporkan bahawa ujian sitogenetik in vivo yang memberi makan 5mg/kg acteoside kepada arnab (Oryctolagus cuniculus) selama 80 hari menunjukkan tiada ketoksikan dengan sebarang aktiviti mutagenik lain, menyebabkan tiada sitotoksisiti untuk haiwan tersebut [24]. Kajian-kajian ini mencadangkan bahawa acteoside adalah bahan bio-aktif yang boleh digunakan dalam kedua-dua diet haiwan dan manusia [6, 24]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2, sama dengan kajian terdahulu, 100μM (62.459ug/mL) acteoside tidak menjejaskan daya maju talian sel fibroblast tikus L929 yang digunakan sebagai sel normal dan kondrosit tikus primer dalam kajian ini. Oleh itu, data ini menunjukkan bahawa acteoside mungkin telah menjamin keselamatan biologi yang berpotensi dan boleh digunakan sebagai suplemen. ECM, sejumlah besar sehingga 98 peratus daripada jumlah rawan, ialah rangkaian hyaluronan, proteoglycans, dan kolagen jenis II yang sangat teratur [25]. Terutamanya, proteoglikan ialah protein yang diglikosilasi dengan glikosaminoglikan sulfat untuk membentuk rangkaian pengagregatan yang menghasilkan ketumpatan cas statik untuk mengatasi daya mampatan semasa fungsi mekanikal sendi sinovial [25]. Oleh itu, kehilangan proteoglycan dalam rawan artikular sendi sinovial membawa kepada ketidakupayaan fungsi sendi mekanikal [25]. Degenerasi rawan artikular akibat kehilangan proteoglycan mengakibatkan ketidakseimbangan antara proses anabolik dan katabolik. Oleh itu, strategi biologi terkini yang berkaitan dengan penjanaan semula rawan artikular dan pencegahan atau pengecilan degenerasi rawan artikular progresif sedang mempertimbangkan peningkatan proses anabolik melalui sintesis komponen rawan artikular utama seperti proteoglycan dan kolagen jenis II dan peningkatan proses antikatabolik terhadap faktor katabolik seperti sitokin proinflamasi, mediator inflamasi, dan faktor pertumbuhan katabolik. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3, acteoside bukan sahaja memulihkan kandungan proteoglycan melalui tindak balas terhadap sitokin proinflamasi IL-1 -yang disebabkan oleh pengurangan proteoglycan dalam kondrosit tikus utama tetapi juga menyekat kehilangan proteoglycan dalam tisu rawan artikular{ yang dirawat dengan IL{ 23}} selama 7 hari. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan secara konsisten bahawa acteoside boleh melindungi atau melemahkan degenerasi progresif rawan artikular melalui tindak balas terhadap proses katabolik yang disebabkan oleh sitokin proinflamasi dalam rawan artikular sendi sinovial.
Enzim penguraian rawan yang tinggi termasuk MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 dan ADAMTS-5 dalam cecair sinovial pesakit OA adalah enzim utama yang bertanggungjawab untuk degenerasi progresif rawan artikular melalui degradasi kolagen dan komponen ECM [26, 27]. Oleh itu, perencatan ekspresi dan pengaktifan MMP nampaknya merupakan strategi terapeutik yang menarik untuk mencegah dan melemahkan degenerasi progresif rawan artikular untuk mengekalkan fungsi mekanikal sendi sinovial [26]. Dalam kajian ini, acteoside secara berkesan menindas ekspresi dan pengaktifan enzim merendahkan rawan dalam kondrosit tikus utama yang dirawat dengan sitokin proinflamasi IL-1 seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 4. Data ini menunjukkan bahawa acteoside boleh melemahkan kemerosotan progresif bagi rawan artikular dengan menekan ekspresi dan pengaktifan rawan artikular dalam sendi sinovial dengan keadaan katabolik.
Mediator inflamasi seperti iNOS, NO, COX-2, dan PGE2 adalah penting kepada patogenesis OA [28]. Terutamanya, sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan TNF mengimbangi pengeluaran NO dan PGE2 melalui peningkatan iNOS dan COX2, masing-masing, dalam sendi sinovial dengan OA [29, 30]. NO terkawal menghalang sintesis komponen ECM seperti kolagen jenis II dan proteoglycan. Selain itu, peningkatan PGE2 menghalang percambahan kondrosit dan mengurangkan sintesis ECM [28]. Oleh itu, penindasan mediator inflamasi boleh melemahkan degenerasi progresif rawan artikular melalui perencatan pengurangan ECM dalam sendi sinovial dengan OA. Dalam kajian ini, acteoside secara berkesan menekan regulasi mediator inflamasi seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 5. Data ini menunjukkan secara konsisten bahawa acteoside boleh melemahkan degenerasi progresif rawan artikular melalui penindasan mediator inflamasi dalam sendi sinovial dengan OA.
Selain itu, ekspresi berlebihan sitokin proinflamasi oleh sinovium dan kondrosit yang meradang adalah faktor patogenik risiko utama dalam patogenesis OA. Terutamanya, ekspresi sitokin proinflamasi dianggap dihasilkan oleh membran sinovial pada peringkat permulaan OA. Secara berurutan, sitokin proinflamasi terkawal mengaktifkan kondrosit untuk menyatakan ekspresi mereka sendiri dan untuk mensintesis enzim yang merendahkan rawan, kemokin, dan mediator inflamasi [31]. Oleh itu, penindasan sitokin proinflamasi boleh menghalang OA dan boleh melemahkan degenerasi progresif rawan artikular melalui perencatan sitokin proinflamasi lain, mediator inflamasi, dan enzim pengurai tulang rawan. Dalam kajian ini, acteoside menyekat pengeluaran sitokin proinflamasi seperti CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1 , IL-1 , leptin, MCP{ {7}}, MIP-3 dan -NGF dalam kondrosit tikus primer yang dirawat dengan IL-1 berbanding dengan IL-1 sahaja, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 6.
Gouze et al. melaporkan bahawa CINC-2 telah meningkat dengan ketara dalam kondrosit yang dirawat dengan IL-1 sama dengan kajian kami [32]. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa pemprosesan tulang belakang input yang menyakitkan diubah dengan rapat semasa patogenesis OA [33]. Berkenaan dengan sakit sendi, CINC-2 dan CINC-3 telah dikawal dengan ketara dalam tanduk dorsal tulang belakang haiwan OA yang dihasilkan oleh suntikan intra-artikular monosodium iodoacetate ke dalam sendi lutut [34, 35]. Walaupun peranan patofisiologi CINC-2 dan CINC-3 dalam patogenesis OA masih tidak diketahui, kajian ini menunjukkan bahawa ekspresi CINC-2 dan CINC-3 dalam dorsal tulang belakang tanduk di bawah keadaan OA mungkin berkait rapat dengan perkembangan sakit sendi semasa patogenesis OA.
herba cistanche
CNTF, yang merupakan faktor neurotropik pluripoten dan berkaitan dengan keluarga sitokin yang merangkumi IL-6, IL-11, keluarga perencatan leukemia, dan oncostatin, mengikat dan memberi isyarat untuk mengekalkan homeostasis tulang melalui subunit coreceptor gp130 [36]. Walaupun fungsi biologi CNTF sebahagian besarnya masih tidak diketahui dalam OA, kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa isyarat CNTF-gp130 mungkin dikaitkan dengan pembentukan semula tulang patologi yang terbukti dalam rheumatoid arthritis (RA), penyakit periodontal, spondyloarthropathies, dan OA melalui mengawal selia pembezaan dan aktiviti osteoblas, osteoklas, dan kondrosit [36]. Di samping itu, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa -NGF, faktor neurotropik yang terlibat dengan peraturan fisiologi sel neuron, telah dikawal dalam darah dan cecair sinovial pada pesakit dengan OA [37]. Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah melaporkan bahawa sekatan NGF mengurangkan kesakitan OA [38-40]. Oleh itu, faktor neurotropik termasuk CNTF dan NGF bukan sahaja dianggap sebagai faktor risiko patogenik perkembangan OA tetapi juga menyediakan hubungan neurologi antara degenerasi progresif rawan artikular dan perkembangan kesakitan OA kronik. Tambahan pula, ia telah dianggap sebagai molekul penyasaran terapeutik untuk mengurangkan kesakitan OA kronik.
Fractalkine juga dikenali sebagai chemokine CX3CL1 diekspresikan secara meriah dalam kedua-dua kondrosit artikular manusia dewasa dan tikus yang dirawat dengan IL-1 [41, 42]. Kajian terbaru telah melaporkan bahawa fractalkine menggalakkan ekspresi MMP- 3 melalui laluan isyarat selular CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK dan NFκB dalam tisu sinovial yang diperoleh daripada pesakit OA [43]. Tambahan pula, analisis metilasi DNA seluruh genom dalam kondrosit OA mendedahkan bahawa gen fractalkine bukan sahaja hypomethylated tetapi juga sentiasa dikaitkan dengan ekspresi mRNAnya [44]. MCP-1, ahli keluarga kemokin untuk mendorong keradangan, mencetuskan kemotaksis dan penghijrahan transendothelial monosit kepada lesi inflamasi. Baru-baru ini, Xu et al., telah melaporkan bahawa paksi reseptor 2 MCP-1 dan chemokine (motif CC) terlibat dengan degradasi rawan artikular melalui ekspresi MMP-13 dan peningkatan OA
apoptosis kondrosit [45]. Tambahan pula, MIP-3 juga dipanggil chemokine CCL20 banyak diekspresikan dalam rawan artikular pesakit OA dan meningkatkan degenerasi progresif rawan artikular melalui ekspresi enzim merendahkan rawan seperti MMP-1 dan MMP -3, mediator inflamasi seperti PGE2 dan IL sitokin proinflamasi -6 [46]. Oleh itu, kemokin seperti fractalkine, MCP-1 dan MIP-3 juga telah dianggap sebagai faktor risiko patofisiologi untuk memulakan perkembangan OA.
Leptin adalah hormon peptida kepunyaan adipokin, iaitu sitokin yang dirembeskan oleh tisu adiposa [47]. Kajian terkini telah melaporkan bahawa tahap leptin bukan sahaja meningkat dengan ketara dalam tubuh manusia dengan obesiti tetapi juga meningkat dalam serum dan cecair sinovial yang dikumpul daripada pesakit dengan OA yang dikaitkan dengan keterukan OA [48]. Oleh itu, kajian baru-baru ini telah mencadangkan bahawa ekspresi leptin dan reseptornya telah dianggap secara positif sebagai faktor risiko yang berkaitan dengan perkembangan OA [49-51]. [52]
Keluarga IL-1, termasuk IL-1 dan IL-1 , dianggap sebagai sitokin paling penting yang dikaitkan dengan patogenesis OA yang mendorong proses katabolik inflamasi digabungkan dengan faktor katabolik lain seperti penuaan, obesiti, dan kecederaan sendi traumatik [53]. Secara amnya, tahap keluarga IL-1 dalam cecair sinovial, membran sinovial, rawan artikular, dan tulang subkondral dinaikkan dalam sendi sinovial pesakit OA [54]. Selepas keluarga IL-1 terikat pada reseptor mereka, ia menunjukkan kemerosotan progresif rawan artikular dengan ekspresi sitokin lain, kemokin, molekul lekatan, mediator inflamasi dan enzim merendahkan rawan melalui fosforilasi isyarat selular. faktor transkrip seperti NFκB dan MAPKs [54]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 7, acteoside bukan sahaja mengurangkan fosforilasi ERK1/2, p38 dan JNK tetapi juga menghalang fosforilasi NFκB dalam kondrosit tikus utama yang dirawat dengan IL-1 . Selain itu, Rajah 8 menunjukkan bahawa acteoside menghalang pemindahan NFκB daripada sitosol kepada nukleus dalam kondrosit tikus utama yang dirawat dengan IL-1 . Oleh itu, keputusan kami secara konsisten menunjukkan bahawa acteoside bertindak balas terhadap kesan katabolik yang disebabkan IL-1 -seperti ekspresi enzim merendahkan rawan dan penghasilan sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi melalui penyahaktifan laluan isyarat selular seperti MAPK dan NFκB dalam kondrosit tikus utama. Baru-baru ini, serupa dengan kajian kami, Qiao et al. telah melaporkan bahawa acteoside menghalang tindak balas keradangan dalam haiwan yang disebabkan oleh OA [55]. Mereka menunjukkan penindasan sitokin inflamasi melalui penyahaktifan laluan isyarat JAK/STAT dalam tisu sinovial haiwan OA yang disebabkan oleh DMM yang diberikan suntikan acteoside intraperitoneal [55]. Walau bagaimanapun, untuk menganggarkan keberkesanan acteoside sebagai suplemen pencegahan OA, acteoside diberikan secara lisan kepada haiwan OA yang disebabkan oleh DMM dalam kajian ini. Selepas itu, perubahan rawan artikular dinilai secara histologi seperti ditunjukkan dalam Rajah 9. Penilaian histologi kami menunjukkan bahawa pentadbiran lisan acteoside secara konsisten menghalang degenerasi progresif rawan artikular melalui perencatan kehilangan proteoglikan dalam haiwan OA yang disebabkan oleh DMM.
cistanche acteoside
5. Kesimpulan
Penemuan kami mencadangkan bahawa acteoside mampu diberikan secara oral dan boleh digunakan sebagai suplemen yang berkesan untuk mencegah atau melemahkan OA berdasarkan keselamatan biologi dan kesan antikabolik terhadap sitokin proinflamasi.
Rujukan
[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton, dan H.-J. Saya, "Osteoartritis: ke arah pemahaman yang menyeluruh tentang mekanisme patologi," Bone Research, vol. 5, tidak. 1,2017.
[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni, dan A. Mobasheri, "Osteoartritis pada abad XXI: faktor risiko dan tingkah laku yang mempengaruhi permulaan dan perkembangan penyakit," Jurnal Antarabangsa Molec - ular Sciences, jld. 16, tidak. 12, hlm. 6093–6112, 2015.
[3] A. Ghouri dan PG Conaghan, "Prospek untuk terapi dalam osteoarthritis," Calcified Tissue International, 2020.
[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbascoside dalam bunga mullein (spesies Verbascum)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, tidak. 2, hlm. 137–140, 1996.
[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel, dan R. Torres, "Pengasingan verbascoside, juzuk antimikrob daun Buddleja Globo," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, tidak. 3, hlm. 221- 222, 1993.
[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., "Penilaian toksikologi bagi ekstrak hidroetanolik piawai daripada daun Plantago australis dan sebatian utamanya, verbascoside," Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, ms. 145–156, 2019.
[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani et al., "Acteoside memperbaiki tindak balas keradangan melalui laluan NFkB dalam kerosakan hepatik yang disebabkan oleh alkohol," International Immunopharmacology, vol. 69, ms. 109–117, 2019.
[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Kesan antikanser sinergistik kemoterapi glioblastoma berasaskan acteoside dan temozolomide," Jurnal Antarabangsa Perubatan Molekul, vol. 43, tidak. 3, ms. 1478– 1486, 2019.
[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioksidasi dan cytoprotection acteoside dan derivatifnya: perbandingan dan kimia mekanistik," Molecules, vol. 23, tidak. 2, hlm. 498, 2018.
[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song dan B. Lu, "Acteoside melindungi daripada 6-kerosakan neuron dopaminergik yang disebabkan oleh ODA melalui Nrf2-ADALAH laluan isyarat, " Toksikologi Makanan dan Kimia, jld. 119, ms. 6–13, 2018.
