Bahagian 1 Heme Oksigenase 1: Pengantara Pertahanan dalam Penyakit Buah Pinggang

Bahagian 1

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹dan Marie Frimat ^2,3,*

Abstrak:Kejadianbuah pinggangpenyakit semakin meningkat, membentuk beban yang ketara kepada sistem penjagaan kesihatan dan menjadikan pengenalpastian sasaran terapeutik baharu semakin mendesak. Sistem heme oxygenase (H O) menjalankan fungsi penting dalam pengawalan tekanan oksidatif dan keradangan dan, melalui mekanisme ini, dianggap memainkan peranan dalam pencegahan kecederaan bukan khusus berikutan kegagalan buah pinggang akut atau akibat daripada penyakit buah pinggang kronik. Ungkapan HO-1 sangat boleh didorong oleh pelbagai rangsangan dalambuah pinggang, akibat daripada peranan penapisan buah pinggang yang bermaksud H O-1 terdedah kepada pelbagai molekul endogen dan eksogen, dan ia telah terbukti melindungi dalam pelbagai model haiwan neuropatologi. Menariknya, kesan positif H O{1}} berlaku dalam kedua-dua penyakit yang didominasi hemolisis dan rhabdomyolysis, di manabuah pinggangterdedah secara meluas kepada heme (pengaruh HO-1 utama), serta dalam penyakit tidak bergantung kepada heme seperti hipertensi, nefropati diabetik atau perkembangan kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir. Ini menyerlahkan kerumitan fungsi HO-1, yang juga digambarkan oleh fakta bahawa, walaupun terdapat banyak data praklinikal, tiada ubat yang menyasarkan HO-1 setakat ini telah diterjemahkan ke dalam penggunaan klinikal. Objektif semakan ini adalah untuk menilai pengetahuan semasa yang berkaitan dengan peranan HO-1 dalam buah pinggang dan potensi kepentingannya sebagai ejen nefroproteksi. Bukaan terapeutik yang berpotensi akan dibentangkan, khususnya melalui pengenalpastian ujian klinikal yang menyasarkan enzim ini atau produknya.

Kata kunci:heme-oksigenase-1; heme;buah pinggang; hemolisis; rhabdomyolysis; ketoksikan; iskemia-reperfusi

Kenalan:ali.ma@wecistanche.com

Manfaat ekstrak cistanche untuk penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel

1. Pengenalan

Bilangan orang di seluruh dunia dengan kronikbuah pinggangpenyakit (CKD), kecederaan buah pinggang akut (AKI), atau memerlukan terapi penggantian buah pinggang melebihi 850 juta [1]. Insiden yang diramalkan adalah membimbangkan, dengan CKD diunjurkan menjadi penyebab utama kematian kelima di dunia menjelang 2040 [2]. Ia diterima umum bahawabuah pinggangpenyakit adalah isu kesihatan awam yang penting dan bahawa keperluan untuk pendekatan multimodal untuk membendung evolusi yang dianggap ini amat diperlukan [3]. Kepentingan utama ialah pengenalpastian sasaran terapeutik baru, kedua-duanya untuk mengehadkan kesan kejadian buah pinggang akut dan untuk memperbaiki hasil yang buruk dalam CKD, merentasi julat etiologi asas. Beberapa calon untuk nefroproteksi sedang dikaji [4,5]. Sistem heme oxygenase (HO) adalah salah satu sasaran yang boleh digunakan untuk melindungi struktur buah pinggang daripada kerosakan yang disebabkan oleh tekanan oksidatif, mengehadkan keradangan dan akibatnya mempercepatkan penuaan.

H O ditemui pada tahun 1968 oleh Tenhunen dan rakan-rakannya, yang mula-mula menyifatkan keupayaannya untuk memangkinkan pecahan heme (Fe-protoporphyrin IX) untuk membebaskan besi, karbon monoksida (CO), dan biliverdin, yang cepat ditukar kepada bilirubin [6]. Dua isoform utama H O telah diterangkan: HO boleh teraruh-1 dan HO konstitutif-2. Pada mulanya hanya dianggap sebagai sistem kitar semula untuk heme daripada sel darah merah yang sudah tua, HO sejak itu telah dikaitkan dengan beberapa sifat sitoprotektif melalui metabolit dan isyarat hilirannya, mengembangkan definisinya daripada "bola pemusnah molekul" kepada pencetus "mempesonakan" peristiwa selular, untuk memetik Maines et al. [7]

Didorong oleh potensi kapasiti antioksidan dan anti-radangnya, HO-1 menjadi subjek yang semakin diminati untuk peranannya dalam patologi manusia yang berbeza. Di antara organ yang dikaji, buah pinggang sering diketengahkan sejak 30 tahun yang lalu, terutamanya melalui pengenalpastian peranan untuk H2O-1 dalam pelbagai penyakit buah pinggang, metabolik dan vaskular yang bersifat akut dan kronik [8–11]. ]. HO-1 adalah penting untuk cekapbuah pinggangfungsi, seperti yang digambarkan oleh kerosakan buah pinggang pada manusia dengan kekurangan H2O-1 dan oleh banyak kajian haiwan (diterangkan di bawah). Thebuah pinggangfungsi fisiologi secara khusus mempengaruhi peraturan HO-1. Malah, tisu buah pinggang sangat terdedah kepada hipoksia [12], pemacu utama ekspresi HO-1, dan terdedah terutamanya kepada molekul toksik kerana fungsi penapisan dan penyerapan semulanya. Keistimewaan sebagai organ "detoksifikasi", dikongsi dengan hati, bermakna buah pinggang sangat terdedah kepada corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) dan mediator tekanan. Menariknya,buah pinggangmempunyai kapasiti untuk sintesis albumin, protein alfa, dan haptoglobin di bawah kerosakan iskemik iskemia atau toksik, menggariskan selari dengan hati [13,14]. Oleh itu, sel-sel buah pinggang memerlukan strategi penyesuaian untuk mengekalkan fungsi dan integriti mereka dalam persekitaran yang keras. Buah pinggang ialah tapak utama pendedahan kepada heme sekiranya berlaku hemolisis ekstravaskular atau rhabdomyolysis, dan oleh itu juga untuk induksi ekspresi HO-1. Di bawah keadaan ini, ekspresi berlebihan HO-1 mudah dijelaskan oleh keperluan untuk mengkatabolismekan lebihan heme bebas. Walau bagaimanapun, penglibatan HO-1 dalam penyakit buah pinggang melangkaui rangka kerja penyakit berkaitan heme, menggambarkan kerumitan mekanisme tindakannya yang melangkaui katabolisme heme sahaja [15].

Matlamat semakan ini adalah untuk meringkaskan sejumlah besar data eksperimen dan klinikal yang menerangkan kepentingan H2O-1 dalambuah pinggang, tanpa melupakan bahawa H2O-2 juga penting: secara konstitutif dinyatakan dalam buah pinggang di bawah keadaan homeostatik, ia berada dalam barisan pertahanan pertama terhadap iskemia dan penghinaan lain, dan kesan sitoprotektif buah pinggangnya telah ditunjukkan dalam protein heme dan AKI yang disebabkan oleh iskemia [16]. Berbanding dengan literatur tentang HO-1, walau bagaimanapun, terdapat sangat sedikit kajian yang meneliti kepentingan fungsi HO-2 dalam penyakit buah pinggang; oleh itu, semakan ini akan menumpukan pada HO-1. Selepas pengenalan umum kepada ciri-ciri HO-1 dalam buah pinggang, kami akan menerangkan peranan enzim ini dalam populasi sel buah pinggang yang berbeza dan dalam penyakit buah pinggang. Memandangkan fungsi utama heme kitar semula, kami akan mendekati keadaan patologi ini mengikut sama ada terdapat pelepasan heme bebas secara besar-besaran atau tidak. Akhirnya, aplikasi klinikal semasa akan dibentangkan, mendedahkan perbezaan antara kelimpahan data eksperimen yang tersedia dan kekurangan relatif aplikasi terapeutik.

2. Mengenai Heme Oxygenase-1 dalam Buah Pinggang

2.1. Mengapa HO-1 Sangat Penting untuk Buah Pinggang?

Sepanjang beberapa dekad yang lalu, peranan utama sistem HO-1 dalam patofisiologibuah pinggangpenyakit telah disokong oleh beberapa kajian. Dalam dua pesakit kekurangan HO-1-yang dilaporkan sehingga kini, buah pinggang adalah antara organ yang rosak. Kedua-dua pesakit mempunyai hematuria dan proteinuria.buah pinggangbiopsi mendedahkan peningkatan proliferasi mesangial dan penebalan fokus gelung kapilari oleh mikroskop cahaya, dan detasmen endothelial dalam kapilari glomerular oleh mikroskop elektron [17,18]. Kecederaan buah pinggang juga terdapat dalam kedua-dua model haiwan yang tidak sah untuk HMOX1, dengan beberapa perbezaan jelas antara model tetikus [19] dan tikus [20]. Dalam Hmox1-/- tikus, kekurangan heme oxygenase berfungsi bertanggungjawab untuk meningkatkan kerentanan terhadap tekanan oksidatif [19], penurunan hemofagositosis sel darah merah tua oleh makrofaj tisu, peningkatan hemolisis dan pengagihan semula besi daripada limpa dan hepatik. makrofaj kepada hepatosit dan sel tubul proksimal buah pinggang [21]. Begitu juga, Hmox1-/- tikus mempamerkan anemia, splenomegali, dan infiltrasi sel inflamasi interstisial yang menonjol dan parut fibrosis dalam buah pinggang mereka. Walaupun lesi glomerular adalah anekdot dalam model tetikus, Atsaves et al. mendapati peningkatan dalam matriks mesangial dan lesi glomerulosklerosis fokus dan segmental dalam Hmox1-/- tikus. Penemuan morfologi ini dikaitkan dengan peningkatan nitrogen urea darah, kreatinin serum, dan albuminuria, tetapi menariknya tiada peningkatan dalam deposit besi dalam glomeruli, tubulus, atau interstitium [20].

Kerosakan buah pinggang spontan dalam kedua-dua model manusia dan haiwan yang tidak sah untuk HMOX menunjukkan bahawa HO-1 adalah penting untuk fungsi buah pinggang yang cekap. Peranan pelindung buah pinggang enzim ini telah disahkan dalam berbilang model cabaran buah pinggang dalam keadaan ketidaksahihan/perencatan H O{1}} atau lebihan ekspresi [22]. Walau bagaimanapun, perbezaan histologi yang dinyatakan di atas menggambarkan kesukaran pemindahan hasil daripada satu spesies kepada spesies yang lain. Perbezaan dalam kawal selia H2O-1 antara manusia dan tikus diterangkan dengan baik, mendorong penjanaan tikus transgenik hHO-1 BAC manusia [23]. Dalam model ini, HO-1 diekspresikan secara berlebihan dan masih tidak diketahui sama ada ungkapan latar belakang yang lebih tinggi ini boleh mengaburkan kerosakan halus dalam jangka masa yang lama, atau malah mempunyai kesan buruk itu sendiri.

Pemahaman yang lebih baik tentang cara HO-1 berfungsi dalambuah pinggang, dan cara ekspresi atau fungsinya dikawal, adalah penting untuk pemahaman kita tentangbuah pinggangfisiologi dan patologi tetapi adalah (seperti biasa) untuk mengingati had mana-mana kajian dalam tafsiran dan terjemahannya: kami akan cuba mengekalkan pandangan kritikal ini sepanjang kajian ini.

2.2. Peraturan Ungkapan HO-1 dalam Buah Pinggang

Protein HO-1 ada di mana-mana, berlabuh dalam membran retikulum endoplasma dan juga disetempat dalam nukleus mitokondria dan kaveolin, manakala gen HO-1 (HMOX1), yang mengekod HO-1, terletak pada Kromosom 22. Banyak rangsangan boleh memodulasi transkripsi HMOX1, mencerminkan spektrum luas motif pengikat DNA dalam penganjurnya dan bilangan besar laluan isyarat yang membawa kepada transkripsinya. Pengawal selia utama gen HMOX1 ialah faktor erythroid nuklear 2 (Nrf2), yang pengaktifannya bergantung pada interaksinya dengan jenis Kelch, protein berkaitan ECH (Keap1). Interaksi Keap–Nrf2 menggalakkan kemerosotan Nrf2 (keadaan sihat), manakala ketidakstabilan kompleks ini mengeluarkan Nrf2 yang dipindahkan ke dalam nukleus dan mengawal selia gen tertentu, termasuk HO-1 (keadaan tertekan). Terdapat banyak pengaktif atau penindas HO{17}} lain yang membentuk rangkaian biomolekul yang kompleks (diperincikan dalam ulasan sebelumnya [7,10]). Butiran mengenai perkara ini berada di luar skop semakan ini dan di sini kami akan menumpukan pada ciri khusus buah pinggang bagi ekspresi HO-1.

Di dalambuah pinggang, paras protein HO-1 tidak dapat dikesan di bawah keadaan homeostatik, kecuali dalam tubul di mana ia tetap rendah [24]. Banyak keadaan tekanan diketahui dapat mengawal selia transkripsi buah pinggang HO-1, termasuk tekanan oksidatif, kejutan haba, hipoksia, logam berat dan toksin (disemak dalam Bolisetty et al. [8]). Di bawah keadaan ini, ekspresi HO-1 kekal heterogen antara petak buah pinggang yang berbeza. Buah pinggang terdiri daripada dua kawasan utama: korteks keluaran dan medula di kawasan paling dalam. Medula mengandungi kebanyakan panjang nefron, komponen berfungsi buah pinggang yang menapis cecair daripada darah. Korteks renal termasuk glomeruli, "jumbai" kapilari di mana plasma ditapis melalui membran bawah tanah glomerular. Cecair yang ditapis kemudiannya mengalir di sepanjang tubul proksimal berbelit ke gelung Henle, dan kemudian ke tubul distal berbelit dan saluran pengumpul, yang mengalir ke dalam ureter (Rajah 1). Penapisan glomerular dan penyerapan semula zat terlarut (dua fungsi utama buah pinggang) disokong oleh aliran darah buah pinggang, yang merupakan antara yang tertinggi dalam badan, dengan buah pinggang menerima kira-kira 20 hingga 25 peratus daripada keluaran jantung. Berbanding dengan korteks, aliran darah ke medula renal adalah agak rendah. Perbezaan ini diperlukan untuk membolehkan mekanisme penumpuan air kencing yang berkesan dan juga menerangkan kecenderungan tertentu medula kepada aliran darah yang berkurangan. Di bawah keadaan tegasan, HO-1 oleh itu lebih tinggi dinyatakan dalam medula daripada korteks [25]. Ekspresinya sangat kuat dalam tubulus (terutama tubul proksimal), tetapi minimum atau tiada dalam glomeruli, seperti yang digambarkan dalam Rajah 2 dalam kedua-dua pesakit hemolitik dan tikus yang disuntik heme. Walau bagaimanapun, telah ditunjukkan bahawa aruhan H O sebelum ini-1 dalam glomeruli menghalang perkembangan seterusnya glomerulonefritis nefrotoksik dalam model tikus Lewis, tetapi pengeluar utama HO-1 dalam glomeruli ialah makrofaj yang menyusup, bukan sel glomerular intrinsik [26]. Kapasiti glomeruli yang lebih rendah untuk mengekspresikan HO-1, yang merupakan mekanisme sitoprotektif utama, boleh menerangkan sensitiviti khusus glomeruli terhadap tekanan dalam patologi tertentu [27].

Jika digabungkan, data ini menunjukkan bahawa paras HO-1 biasanya tidak dapat dikesan dalambuah pinggangtetapi HO-1 sangat boleh diinduksi dalam tubul semasa patologi, terutamanya melalui faktor transkripsi utamanya Nrf2. Walau bagaimanapun, kapasiti glomeruli untuk mendorong H2O-1 adalah lebih rendah.

2.3. HO-1 dan Nephroprotection

Seperti HO-2, HO-1 memacu penambahan molekul oksigen yang bergantung kepada NADPH kepada gelang porfirin heme, dengan itu memangkinkan pengoksidaan heme dan pembebasan ekuimolar biliverdin, besi bebas dan karbon oksida (CO). Semua kejadian ini adalah sitoprotektif dengan mengeluarkan heme bebas, mengawal efluks besi, dan meningkatkan tahap bilirubin dan CO. Sesungguhnya, kesan berbahaya heme bebas diterangkan dengan baik, terutamanya di tapak vaskular melalui ketoksikan langsung, tetapi juga melalui rangsangan laluan isyarat pro-radang (seperti DAMP) dan pengaktifan sistem pelengkap [28]. Sama seperti sel endothelial, kesan buruk tersebut dilaporkan dengan jenis sel lain apabila terdedah secara besar-besaran kepada heme. Ini adalah kes untuk gentian otot rangka manusia, di mana pendedahan kepada heme mendorong disfungsi kontraktil [29], dan sel-sel tiub buah pinggang [30]. Di samping itu, besi adalah sangat toksik walaupun pada kepekatan rendah. Ia mengambil bahagian dalam tindak balas Fenton, menghasilkan hidroksil, dan boleh mengakibatkan kematian sel oleh ferroptosis, laluan kematian sel yang dicirikan oleh penurunan yang bergantung kepada besi dalam tahap glutation (GSH) dan pengumpulan hidroperoksida lipid ke tahap maut [31]. Oleh itu, telah dilaporkan bahawa sitoproteksi HO-1 disebabkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, oleh peningkatan fluks besi [32], yang berikutan pelepasannya sama ada disimpan dalam feritin atau dieksport daripada makrofaj ke plasma untuk semula. -gunakan melalui ferroportin pengeksport ferus transmembran. CO bertindak balas terhadap vasoconstriction dan mempunyai sifat anti-oksidan yang kuat, seperti biliverdin, yang secara enzimatik ditukar kepada bilirubin melalui biliverdin reduktase [33].

Mengubah sifat ini ke peringkat buah pinggang, adalah mudah untuk memahami minat penyelidikan dalam memanfaatkan molekul ini untuk merawatbuah pinggangpenyakit. Kesan positif telah diterangkan selama hampir 30 tahun, berikutan kerja Nath et al., yang melaporkan bahawa HO-1 memberikan perlindungan dalam model tikus kegagalan buah pinggang akut yang disebabkan oleh gliserol. Dalam model mereka, satu suntikan awal hemoglobin dengan cepat mendorong HO-1 messenger RNA dan protein dalam buah pinggang, yang menghalang perkembangan kepada kegagalan buah pinggang [34]. Kesan nefroprotektif HO-1 dan metabolitnya sejak itu telah dilaporkan dalam model penyakit buah pinggang yang berbeza [8,35]. Potensi kepentingan HO-1 dalam patogenesis penyakit buah pinggang juga dicadangkan oleh hubungan antara polimorfisme dalam gen HO-1 dan hasil buah pinggang. Individu dengan ulangan (GT)n yang lebih pendek dalam rantau promoter HO-1 mempunyai aktiviti transkrip yang lebih tinggi dan dengan itu tahap HO-1 yang lebih tinggi daripada individu dengan ulangan (GT)n yang lebih lama [36]. Menariknya, ulangan lama (GT)n telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih teruk dalam beberapa konteks, iaitu, risiko yang lebih tinggi untuk AKI selepas pembedahan jantung atau penurunan fungsi buah pinggang selepas pemindahan buah pinggang [37,38]. Walau bagaimanapun, tiada bukti kesan perlindungan ulangan singkat (GT)n untuk rasuah atau survival penerima selepas pemindahan buah pinggang [39], menggariskan kerumitan mekanisme yang terlibat. Tahap ungkapan HO-1 juga mungkin berbeza mengikut umur. Ekspresi renal gen HO-1 dalam kawalan tikus C57Bl6 telah menurun dengan ketara pada 18 berbanding dengan umur 3 bulan [40]. Dalam kajian lain, ungkapan protein HO-1 tidak begitu ketara berbeza pada garis dasar antara tikus berusia 6–8-minggu dan 1-tahun, tetapi keupayaan haiwan yang lebih tua untuk mengawal selia HO -1 sebagai tindak balas kepada kecederaan reperfusi iskemia (IRI) telah terjejas (terutamanya dalam medula), dan mereka menunjukkan fungsi buah pinggang yang lebih teruk berbanding dengan haiwan muda [41]. Keputusan ini menyuarakan sensitiviti buah pinggang orang tua kepada agen nefrotoksik.

Untuk meringkaskan, induksi pencegahan atau genetik ekspresi HO-1 telah ditunjukkan dalam banyak kajian untuk memberikan perlindungan buah pinggang. Penurunan dalam ekspresi H2O buah pinggang-1 mungkin menyumbang kepadabuah pinggangsensitiviti kepada patologi tertentu.

3. HO-1 dalam Populasi Sel Renal

Analisis perbandingan telah mendedahkan bahawa HO-1 tidak dinyatakan pada tahap yang sama dalam populasi sel yang berbeza bagibuah pingganguntuk rangsangan yang diberikan (Rajah 1). Semasa hemolisis intravaskular atau dengan kehadiran H2O{1}}yang mendorong rangsangan tekanan atau ubat dalam peredaran, sel endothelial adalah sel pertama yang dicabar oleh tekanan sistemik ini. Jika tekanan ditapis dalam glomeruli, maka podosit terdedah dan mungkin rosak, seperti yang dilihat dalam nefropati diabetik. Selanjutnya, penekan boleh menemui sel mesangial yang mempunyai peranan rembesan dan imunomodulator dan membiak semasa kekurangan H2O-1. Akhir sekali, tekanan boleh mencapai epitelium tiub yang merupakan jenis sel yang paling banyak dikaji berhubung dengan H O-1 (tubul proksimal dan distal mesti dipertimbangkan secara berasingan berkenaan dengan epitelium). Sel epitelium tubular mempunyai kapasiti paling kuat untuk mengekspresikan HO-1 secara berlebihan dan mengalami kecederaan paling teruk sekiranya kekurangannya atau semasa hemolisis intravaskular dan rhabdomyolysis. Bahagian ini menerangkan fungsi utama jenis sel buah pinggang utama dan peranan khusus HO-1 di dalamnya.

3.1. Sel Endothelial

Endothelium terdiri daripada satu lapisan sel endothelial (EC) yang mencapai fungsi kritikal dalam saluran darah. Mereka menutup bahagian dalam saluran darah dan melakukan fungsi penghalang, tetapi mereka juga berfungsi sebagai antara muka pertukaran dengan tisu bersebelahan, sensor untuk tekanan tisu dan intravaskular, dan sebagai sumber mediator pertahanan [42]. Oleh itu, EC ialah barisan pertama sel yang menghadapi tekanan yang beredar dan ekspresi HO-1 adalah penting untuk kelangsungan hidup mereka, dengan pesakit kekurangan HO-1-dan model murine menunjukkan kerosakan endothelial yang meluas [19,43]. Kesan pro-kemandirian HO-1 dalam EC berlaku dalam setiap organ dan terdapat banyak kerja berkaitan aruhannya oleh pelbagai molekul [44,45]. Mengikut penyetempatannya (dalam organ yang berbeza, dalam kapal atau kapilari), struktur, pengkhususan dan fungsi EC berbeza-beza. Oleh itu, EC dari katil vaskular yang berbeza mempunyai profil ekspresi dinamik (kedua-dua spatial dan temporal) dan ini mungkin menjelaskan penglibatan terpilih mereka dalam proses penyakit yang berbeza [42].

Di dalambuah pinggang, tiga jenis utama endothelium boleh dibezakan: glomerular, kapilari peritubular, dan endothelium salur sederhana/besar [46], masing-masing mempunyai tahap ekspresi atau fungsi HO-1 yang berbeza. Glomerular EC adalah "fenestrated" dan dilindungi oleh glycocalyx [47] yang bertanggungjawab untuk menyekat laluan makromolekul ke ruang kencing [48]. Walaupun glikokaliks, molekul hidrofobik kecil (cth, heme) boleh memasuki membran sel dan mengaktifkan laluan proinflamasi dan protrombotik, termasuk isyarat TLR-4, sekali gus menggalakkan lekatan sel darah dan vaso-oklusi (Schaer et al., 2013). EC kapilari peritubular juga dipadatkan dan terletak di atas stroma nipis. Mereka mengangkut komponen yang diserap semula, mengekalkan fungsi sel epitelium tiub [46]. Akhirnya, endothelia kedua-dua kapal sederhana dan besar adalah bersebelahan, dengan EC yang saling berkaitan. Kepelbagaian struktur dan fungsi EC dalam buah pinggang sebagai fungsi penyetempatan mereka menjadikan mereka sensitif secara berbeza terhadap tekanan tertentu, seperti molekul ditapis toksik atau proinflamasi untuk EC glomerular, hipoksia untuk kapilari peritubular, atau perubahan dalam tegasan ricih, dengan tindak balas spesifik yang sepadan. kepada serangan sedemikian [46].

Faktor utama yang mempengaruhi ekspresi HO-1 dalam EC ialah hipoksia, tegasan ricih, kehadiran heme, dan tekanan peredaran lain (ammonia [49], S-adenosyl metionine [50], dll.), bahan beredar (statin [51], resveratrol [52], dsb.) atau dadah. Tekanan separa oksigen berkurangan di sepanjang kapilari peritubular, terutamanya dalam keadaan tekanan dengan penggunaan O2 yang berlebihan. Menariknya, ungkapan HO-1 telah dilaporkan berkurangan apabila hipoksia manakala ungkapan HO-2 dipelihara dalam vena umbilical manusia makrovaskular EC (HUVEC) [53]. Walau bagaimanapun, ungkapan HO-1 boleh diinduksi dalam EC kapilari peritubular mikrovaskular dalam keadaan berbeza yang boleh mencetuskan hipoksia (heme, Angiotensin II, dsb.). Tegasan ricih fisiologi adalah penentu utama kelangsungan hidup EC, seperti yang ditunjukkan dalam vivo dalam plak aterosklerotik karotid manusia [54] dan karotid arnab dengan aliran darah berkurangan [55]: ia juga mendorong ekspresi faktor anti-radang (in vitro dalam HUVEC dan in vivo dalam aorta arnab [56]) dan vasodilator (in vitro dan in vivo pada tikus [57]). Menariknya, ungkapan HO-1 disebabkan oleh tegasan ricih, in vitro dalam makrovaskular (aorta) dan mikrovaskular (HMEC) manusia EC [58], dan ungkapan ini dilaporkan dalam tikus berkaitan secara langsung dengan tahap tegasan ricih. : ekspresi lebih tinggi pada tahap aliran tinggi (dalam arteri), tetapi memerlukan faktor lain untuk H2O{18}} dinyatakan pada tahap aliran rendah (dalam kapal mikro) [59]. Fenomena ini setakat ini hanya dilaporkan dalam saluran usus. Walau bagaimanapun, jika keputusan ini disahkan dalam organ lain, ia mungkin menjelaskan penurunan aruhan H2O-1 dalam kapilari seperti EC glomerular di bawah tekanan [27]. EC sangat terdedah kepada produk terhasil hemolisis sitotoksik dan tindak balas endothelial kepada penghinaan ini mencerminkan kepelbagaian EC. EC mikrovaskular, dan khususnya EC glomerular, kurang cenderung untuk mengawal selia H2O-1 berbanding dengan EC makrovaskular, kedua-dua in vitro dan dalam model hemolisis tikus [27]. Ini menjadikan mereka sangat terdedah kepada kecederaan melalui perbezaan dalam peraturan C3 pelengkap dan degradasi heme berbanding dengan makrovaskular EC [27]. Sedikit yang diketahui tentang kapasiti aruhan HO-1 bagi EC kapilari peritubular.

EC makrovaskular renal masih kurang dikaji berkenaan dengan ekspresi dan fungsi HO-1. Model yang paling banyak digunakan dalam kajian makrovaskular EC ialah EC vena umbilical manusia (HUVEC). Pendedahan kepada heme dalam HUVEC bertanggungjawab untuk transduksi isyarat pantas, mobilisasi badan Weibel Palade endothelial, dan pengaktifan NF-kB, dengan itu memberikan mereka fenotip pro-radang dan pro-trombotik [60-62]. Walau bagaimanapun, pendedahan yang lebih lama membolehkan mereka membangunkan mekanisme penyesuaian dan menjadi sangat tahan terhadap kecederaan pengantara tekanan oksidatif dan produk peroksidasi lipid. Ini termasuk aruhan feritin dan HO-1 [63], walaupun aruhan HO-1 dalam EC glomerular in vitro dan dalam model tikus hemolisis adalah lebih lemah [27,64]. Induksi HO-1 dalam makrovaskular EC terutamanya pengaktifan pelengkap termodulat [27,65], ekspresi trombomodulin dalam keadaan hemolisis [27] dan dalam konteks septikbuah pinggangkecederaan [66], dan ekspresi molekul lekatan yang berkaitan dengan pengaktifan EC [67].

Diambil bersama, data ini menunjukkan bahawabuah pinggangendothelium sangat dipengaruhi oleh toksin dan tekanan akibat daripada fungsi penapisannya. Tekanan sedemikian nampaknya mencetuskan mekanisme penyesuaian yang kuat dalam makrovaskular EC yang membolehkan mereka menahan penghinaan pada tahap tertentu, terutamanya oleh pengawalseliaan HO-1 dan gen yang berkaitan dengannya. Walaupun terdapat kekurangan data yang ketara dalam literatur, kajian yang tersedia mencadangkan bahawa, berbeza dengan makrovaskular EC, penyelarasan HO-1 ini kurang ketara dalam endothelium mikrovaskular glomerular, menjadikannya sangat sensitif terhadap tekanan persekitaran.

3.2. Podosit

Podosit ialah sel hiper-pengkhususan yang mengekalkan penghalang penapisan glomerular melalui sintesis komponen membran bawah tanah glomerular (GBM) dan pembentukan diafragma celah dengan melekatkan proses kakinya pada sel endothelial glomerular [68] (Rajah 1). Penyetempatan strategik mereka, membolehkan fungsi penapisan mereka, menjadikan mereka sangat sensitif kepada tekanan mekanikal, oksidatif dan imunologi. Podosit mempunyai tindak balas penyesuaian yang unik, termasuk pengawalan vimentin dan desmin [69], atau protein antioksidan seperti Sirtuin1 dan metallothionein. Sirtuin mengimbangi Nrf2, sekali gus meningkatkan ekspresi HO-1. [70,71] Menariknya, ungkapan sirtuin-1 (bersama-sama dengan Nrf2 dan HO-1) telah dilaporkan meningkat dengan pendedahan kepada produk akhir glikasi lanjutan [71] dan HO{{14} } telah ditunjukkan dipertingkatkan secara khusus dalam podosit dalam pesakit diabetes [72]. Walaupun kurang dikaji, ungkapan HO-1 juga telah diterangkan di bawah keadaan hemolitik [27,73], dengan heme mendorong ungkapan HO-1 dalam cara bergantung2-Nrf dalam podosit. Menariknya, tikus kekurangan Nrf2-secara spontan mengembangkan proteinuria dengan penyingkiran proses kaki mengurangkan ekspresi sinaptopodin dan nefrin, dan apoptosis podosit [73].

Walaupun kesusasteraan tentang HO-1 dalam podosit tidak banyak, bukti yang ada menunjukkan peranan fisiologi pelindung untuk paksi Nrf2/HO-1 dengan memelihara pedisel dan menghalang kematian dan detasmen podosit. Dalam konteks patologi, HO-1 diekspresikan secara berlebihan sebagai mekanisme pertahanan tetapi juga boleh menjadi hasil sampingan daripada mekanisme rintangan yang letih akibat daripada tekanan yang melampau, dalam konteksnya ia tidak mencukupi untuk mencegah kecederaan podosit.

3.3. Sel Mesangial

Sel mesangial, bersama-sama dengan matriks mesangial yang mereka hasilkan, membentuk mesangium, tisu sokongan untuk glomerulus floculus. Antara sel mesangial ialah sel imun, monosit/makrofaj (5 hingga 15 peratus), dan sel kontraktil, yang serupa dengan sel otot licin (85 hingga 95 peratus) dan memberikan sokongan struktur dan penguncupan [74,75]. Heme menggalakkan percambahan sel otot licin [76] dan reseptornya TLR4 diekspresikan pada sel mesangial [77], tetapi peranan HO-1 dalam sel ini kurang dikaji. Nitrik oksida (NO) telah ditunjukkan untuk mendorong HO-1 dalam sel mesangial [78], pesakit kekurangan HO-1-mempunyai percambahan mesangial ringan [17,18,43] dan HO{{17} } telah ditunjukkan untuk memodulasi percambahan sel mesangial melalui upregulation p21 [79]. Kerja lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada kumpulan besar pengetahuan yang terkumpul untuk makrofaj boleh digunakan untuk sel mesangial seperti makrofaj.

3.4. Sel Tiub

Jika ungkapan HO-1 telah diterangkan dalam tubul suatu ketika dahulu, baru-baru ini peraturannya telah diterangkan sebagai segmen khusus; HO-1 juga memainkan peranan yang berbeza dalam segmen tubul yang berbeza untuk mengekalkan fungsi buah pinggang [80].

3.4.1. Tubul Proksimal

Tubul proksimal ialah sel-sel dalambuah pinggangyang menunjukkan kapasiti tertinggi untuk ekspresi berlebihan HO-1. Sesungguhnya, sel epitelium tiub proksimal telah ditunjukkan sangat sensitif terhadap tekanan oksidatif secara in vitro [81]. Mereka sangat bergantung pada H O-1 untuk perlindungan daripada, dan penyesuaian kepada, tekanan, seperti yang dibuktikan oleh fakta bahawa kecederaan tiub adalah ciri patologi kardinal dalam kekurangan HO-1 manusia [82]. Fungsi utama tubul proksimal buah pinggang ialah pengambilan air, ion, asid amino, dan protein yang ditapis. Jika tiada kerosakan glomerular, protein yang ditapis kebanyakannya bersaiz di bawah 68kDa. Penyertaan protein, termasuk yang berkaitan dengan heme seperti mioglobin atau hemoglobin, tetapi juga hemopexin, berlaku melalui reseptor megalin dan tubulin [83]. Fungsi penyerapan semula ini memerlukan sejumlah besar tenaga (ATP) yang disediakan oleh pengoksidaan beta mitokondria [84]. Walau bagaimanapun, pengurangan ATP yang teruk mengakibatkan kecederaan mitokondria, menyebabkan kekurangan simpanan tenaga dan pembentukan spesies oksigen reaktif [85]. Permintaan metabolik yang tinggi ini menghasilkan keadaan hipoksia relatif dalam medula buah pinggang, dan tubul proksimal sangat sensitif terhadap iskemia/reperfusi dan lebihan heme [86,87]. Kepekaan kepada heme juga dijelaskan oleh ekspresi konstitutif TLR4 (reseptor heme) oleh tubulus proksimal [61], dan ekspresi TLR4 meningkat dalam kecederaan reperfusi iskemia renal dan kecederaan septik [77].

Manakala HO-1 hanya dinyatakan dengan lemah dalambuah pinggangdi bawah keadaan biasa, ia sangat boleh diinduksi dalam tubul proksimal di bawah pelbagai bentuk tekanan [88], proteinuria di antaranya [80]. Interaksi antara pengambilan protein yang mengandungi heme, tekanan osmotik yang mendorong kemasukan heme, ekspresi TLR4, dan peningkatan sintesis heme dalam tubul proksimal mungkin bersama-sama menerangkan penyelarasan HO yang khusus dan kuat ini-1. Telah dicadangkan bahawa ekspresi HO-1 dalam sel epitelium tiub lebih bergantung pada pendedahan basolateral kepada heme (dari kapilari peritubular di bawah keadaan hemolitik) daripada kandungan heme intraluminal. Walau bagaimanapun, dalam keadaan hipoksia dan kekutuban EC buah pinggang yang diubah, regulasi HO-1 telah dilaporkan lebih bergantung pada pendedahan apikal kepada heme [89]. Dalam sel epitelium tiub, regulasi HO-1 oleh heme bergantung pada penstabilan Nrf2 [90]. HO-1 mempunyai dua peranan dalam EC tiub, sekaligus sebagai anti-oksidatif dan pengawal selia kematian sel. Sememangnya, HO-1 bertanggungjawab untuk penyelarasan p21, perencat kinase yang bergantung kepada siklik yang bertanggungjawab untuk menghentikan perkembangan kitaran sel, yang mengurangkan apoptosis dalam EC tiub [91,92]. Tambahan pula, ungkapan HO-1 mengurangkan ferroptosis dalam sel tubular proksimal, kematian sel terkawal bukan apoptosis yang dikaitkan dengan pengumpulan spesies oksigen reaktif (ROS) yang diperoleh daripada peroksidasi lipid [93]. Akhirnya, HO-1 telah ditunjukkan menghalang autophagy dalam sel tubular proksimal [94].

Secara keseluruhannya, sel tubular proksimal terdedah secara besar-besaran kepada induktor HO-1 dalam konteks patologi (penapisan hemoglobin, mioglobin, kompleks hemopexin-heme; iskemia, penapisan produk atau ubat toksik, dsb.) dan bergantung pada H2O{{2 }} untuk perlindungan mereka, tetapi HO-1 juga merupakan penanda tekanan dan kecederaan tiub apabila kapasiti mereka untuk menyesuaikan diri terbeban.

3.4.2. Tubul Distal

EC tiub distal di sepanjang medula, terutamanya dalam anggota tebal, menaik gelung Henle (mTAL) dan tubul berbelit distal (DCT), terlibat dalam kepekatan dan pencairan air kencing dan pengekalan paras garam dan bahan terlarut homeostatik dengan menyatakan saluran yang berbeza khusus untuk penyetempatan dan subjenis selnya. Semasa penyerapan semula air, kepekatan toksin (terutamanya heme) menjadi lebih tinggi dalam segmen nefron distal. Oleh kerana tekanan separa oksigen yang rendah di sepanjang kapilari peritubular, EC tiub distal ini sangat terdedah kepada hipoksia dan lebih bergantung pada pengeluaran ATP anaerobik, glikolitik daripada sel proksimal. Tubul distal mempunyai keupayaan yang lebih besar untuk bertahan dan menyesuaikan diri dengan tekanan hipoksik [95], kurang sensitif terhadap kematian sel, terutamanya selepas kecederaan iskemia [96].

Tubul distal, seperti tubul proksimal, hanya menyatakan lemah HO-1 pada tahap basal; selepas rangsangan, bagaimanapun, induksinya oleh heme telah dipersoalkan [88]. (Menariknya, HO-2 mungkin dipertingkatkan oleh heme dalam tubul distal [97].) Walau bagaimanapun, peranan HO- 1 dalam tubul distal masih perlu dijelaskan sepenuhnya kerana ekspresinya juga telah dikaitkan dengan penambahbaikan. fungsi buah pinggang selepas iskemia / reperfusi dalam pemindahan penderma kadaver [98], serta dalam CKD [99]. Ini mungkin berkaitan dengan fungsi penjanaan semula sel epitelium tiub distal, tetapi kajian lanjut diperlukan untuk menerangkan dengan lebih baik hubungan antara H2O-1 dan fungsi sel epitelium tiub distal.

Untuk membuat kesimpulan, walaupun data berkenaan tubul distal kurang, beberapa bukti menunjukkan bahawa ekspresi HO-1 yang dipertingkatkan boleh memberikan perlindungan kepada EC tubul distal.