Peranan Paraoxonase dalam Penyakit Neurodegeneratif Manusia Bahagian 1

Abstrak:

Tubuh manusia mempunyai sistem redoks biologi yang mampu mencegah atau mengurangkan kerosakan yang disebabkan oleh peningkatan tekanan oksidatif sepanjang hayat. Salah satunya ialah enzim paraoxonase (PON).

Pengoksidaan biologi adalah tindak balas kimia yang memainkan peranan yang sangat penting dalam badan kita. Ia membantu kita menukar nutrien dalam makanan kepada tenaga dan mengekalkan struktur dan fungsi normal badan. Walau bagaimanapun, pengoksidaan biologi bukan sahaja bermanfaat kepada tubuh tetapi juga berkait rapat dengan kebolehan kognitif manusia.

Penyelidikan mengenai pengoksidaan menunjukkan bahawa ia juga berlaku di dalam otak kita. Walaupun pengoksidaan itu sendiri bukanlah perkara yang baik, pengoksidaan yang betul memainkan peranan yang sangat penting dalam meningkatkan daya ingatan manusia dan fungsi kognitif. Sesetengah kajian menunjukkan bahawa orang yang mempunyai pengoksigenan yang betul menunjukkan prestasi yang lebih baik daripada mereka yang mempunyai pengoksigenan yang tidak betul atau berlebihan.

Jadi, bagaimana kita memastikan badan kita mendapat pengoksigenan yang betul? Tak susah pun. Pertama, kita perlu memastikan diet dan gaya hidup yang normal dan sihat. Kita perlu mengambil vitamin dan mineral yang mencukupi dan mengelakkan merokok dan pengambilan alkohol yang berlebihan. Selain itu, senaman adalah cara terbaik untuk meningkatkan tahap pengoksidaan anda. Aktiviti fizikal dan senaman yang betul boleh membantu kita mengekalkan tahap pengoksidaan yang sihat dengan meningkatkan penggunaan oksigen oleh badan.

Ringkasnya, pengoksidaan biologi berkait rapat dengan keupayaan kognitif dan ingatan manusia. Walaupun pengoksidaan itu sendiri bukanlah perkara yang baik, pengoksidaan yang betul boleh membantu kita meningkatkan ingatan, kognisi dan kecerdasan. Kita boleh memastikan badan kita mendapat oksigen yang mencukupi melalui pemakanan yang sihat, gaya hidup, dan senaman yang betul. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Kelompok genetik PON terdiri daripada tiga ahli (PON1, PON2, PON3) yang berkongsi homologi struktur, terletak bersebelahan dengan kromosom tujuh. Enzim yang paling banyak dikaji ialah PON1, yang dikaitkan dengan lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL), mempunyai aktiviti paraoxonase, arylesterase, danlaktonase.

Disebabkan oleh ciri-ciri ini, enzim PON1 telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif. Di sini kami mengemas kini pengetahuan tentang perkaitan enzim PON dan polimorfismenya serta perkembangan sklerosis berbilang (MS), sklerosis amyotrophiclateral (ALS), penyakit Alzheimer (AD), dan penyakit Parkinson (PD).

Kata kunci: paraoxonases; tekanan oksidatif; sklerosis berbilang; sklerosis sisi amyotropik; Penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson.

1. Pengenalan

Selama bertahun-tahun, perubahan dan kemajuan bioteknologi telah menjamin penduduk peningkatan ketara dalam jangka hayat yang tidak semestinya melibatkan peningkatan ketidakseimbangan hidup dan/atau mempunyai usia tua yang sihat.

Tubuh manusia adalah organisma kompleks yang mengekalkan keseimbangan fungsi biokimia-fisiologi yang penting. Apabila keseimbangan ini rosak, tubuh manusia bertindak memulihkan homeostasis. Walau bagaimanapun, dalam situasi tertentu, ini tidak mungkin, dan sebagai ciri biologi tisu yang rosak diperhatikan disertai dengan kehilangan fungsi dan kematian sel. Kejadian sedemikian boleh berlaku di mana-mana bahagian badan manusia: Kulit, rangka, otot, kardiovaskular, pernafasan, penghadaman, kencing, alat kelamin dan sistem saraf.

Apabila kerosakan yang tidak boleh diperbaiki diperhatikan dalam sistem saraf, proses neurodegenerasi ditubuhkan. Tanda-tanda dan simptomnya boleh dilihat dalam jangka pendek hingga panjang, bergantung pada lokasi dalam sistem saraf pusat (CNS) di mana kerosakan telah bermula. Penuaan dianggap sebagai faktor risiko untuk permulaan proses degeneratif. Sebagai contoh, pada masa ini, kira-kira 50 juta orang hidup dengan demensia, dan dijangka menjelang tahun 2050, jumlah ini akan meningkat tiga kali ganda (kira-kira 152 juta orang) [1,2]. Etiologi beberapa penyakit neurodegeneratif masih tidak jelas, kerana pelbagai faktor. [3,4].

Pertama, terdapat penyakit neurodegeneratif yang berbeza, kerana CNS terdiri daripada populasi sel yang berbeza, di kawasan yang berbeza, dengan fungsi yang sangat khusus dan unik. Walau bagaimanapun, beberapa faktor risiko adalah biasa di kalangan penyakit ini, seperti Pendedahan kepada toksin tertentu; kehadiran polimorfisme tertentu; perubahan dalam metabolisme kolesterol; penurunan aktiviti antioksidan, dan peningkatan tekanan oksidatif.

Kesemua faktor ini bersama-sama menyokong kehilangan fungsi dan kematian sel saraf [5-8]. Pengangkutan kompleks kolesterol manusia dan integrasi bersama antara lipoprotein, enzim, dan apolipoprotein (Apo) adalah perlu, Rajah 1. Kolesterol bebas boleh dengan mudah dioksidakan oleh spesies oksigen reaktif(ROS), menghasilkan sekumpulan sebatian yang dipanggil oksisterol.

Oxysterols mengambil bahagian dalam beberapa proses patofisiologi seperti rintangan dadah, pembezaan sel stem, percambahan sel, dan kematian [9-16]. Mereka juga merupakan inducers neuroinflammation dan mempunyai peranan dalam penyakit neurodegenerative [17,18].

Faktor lain yang dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif ialah peningkatan tekanan oksidatif dalam CNS. Proses oksidatif metabolisme selular membawa kepada pembentukan oksigen reaktif atau spesies nitrogen (RNS), disebabkan oleh pengurangan separa oksigen molekul (O2) oleh kedua-dua elektron bebas dan radikal [19,20].

Produk ROS utama yang dihasilkan selepas pengurangan separa O2 ialah oksigen singlet (1O2), O2•−, dan H2O2, manakala tindak balas seterusnya menjana radikal hidroksil (OH•) dan asid hipoklorus (HOCl) [19,20].ROS dan radikal bebas mendorong kerosakan progresif kepada makromolekul seperti DNA, lipid, karbohidrat, dan protein [21,22]. Peningkatan ROS mengganggu isyarat sel, membawa kepada beberapa perubahan metabolik, termasuk pengubahsuaian dalam kebolehtelapan dan kecairan membran fosfolipid. Di samping itu, pengangkutan aktif dan pasif sebatian dan substrat melalui sel membran juga terjejas [21,22].

Tubuh manusia mempunyai banyak sistem enzimatik untuk melindungi kerosakan genotoksik, seperti cytochrome P450, dan secara langsung atau tidak langsung melalui penghapusan radikal bebas, seperti paraoxonase (PON) [21]. Paraoxonases melindungi HDL dan LDL daripada tekanan oksidatif dengan mengeluarkan ROS yang dihasilkan oleh metabolisme [23]. Di sini, kami membentangkan bukti utama yang diterangkan pada manusia yang menghubungkan enzim paraoxonase kepada beberapa penyakit neurodegeneratif yang paling kerap, membincangkan mekanisme tindakan yang mungkin.

2. Keluarga Paraoxonase

Keluarga paraoxonase terdiri daripada tiga enzim: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2), dan paraoxonase 3 (PON3), semuanya mempunyai aktiviti antioksidan dan hidrolase. Walaupun enzim PON diedarkan secara meluas ke seluruh tubuh manusia, enzim ini terutamanya disintesis dalam hati. Ia terdapat dalam tisu yang berbeza dan terutamanya dikaitkan dengan membran sel dan beberapa lipoprotein, walaupun enzim bebas diterangkan dalam darah.

Dari segi sejarah, paraoxonase dinamakan sempena keupayaannya untuk menghidrolisis paraoxon, sebatian kelas insektisida organofosfat, kepada metabolit p-nitrophenol [24]. Dalam vivo, paraoxon, bentuk paling toksik, adalah produk teroksida biotransformasi parathion [24] .

Keluarga PON boleh memetabolismekan sebatian lain seperti ubat Plucuronide, sebatian lakton, ester aril, asid karboksilik aromatik dan ester alifatik tak tepu, karbonat kitaran, gas saraf, dan beberapa kelas insektisida karbamat. lipoprotein ketumpatan(LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 ialah glikoprotein yang bergantung kepada kalsium daripada 354 asid amino, dengan berat molekul 43-47kDa. Pada manusia, PON1 dikodkan dalam kromosom tujuh (7q213–221), kebanyakannya disintesis dalam hati, dan dalam kuantiti yang kecil dalam usus kecil dan buah pinggang [30,31]. PON1 pertama kali dikenal pasti dalam mamalia pada tahun 1950-an [32]. Ia telah ditemui pada haiwan lain, walaupun aktivitinya berkurangan [32-35].

PON1 berlabuh dalam pecahan HDL3 lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL) inplasma [36]. Aktiviti esterase PON1 terdiri daripada aktiviti laktonase, homocysteine-thiolactone (HTase), dan arylesterase (AREase) [36].

Pengikatan PON1 kepada HDL dalam aliran darah memastikan semua aktiviti enzim PON1 stabil, Rajah 3. Walaupun kebanyakan PON1 yang beredar ditemui dalam HDL, ia juga boleh didapati dalam lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL) dan kilomikron selepas makan [37]. PON1 boleh dipindahkan dari HDL ke VLDLand ke sel yang beredar seperti sel endothelial dan makrofaj yang bersentuhan dengan HDL [31].

Enzim ini mengekalkan jujukan isyarat akhir-Nnya, iaitu bahagian hidrofobik yang mengikat enzim kepada HDL. Enzim mempunyai dua tapak pengikat kalsium: Satu untuk kestabilan enzim dan satu lagi penting untuk aktiviti hidrolitik enzimatik. Pengubahsuaian kimia terpilih bagi sisa asid aspartik (D) dan asid glutamat (E) dengan karbodiimida menghalang2+ pengikatan Ca dan menyahaktifkan PON1 manusia. Ia mempunyai tiga sisa sistein, dalam kedudukan353, 42, dan 284.

Sisa pertama dan kedua ini membentuk jambatan disulfida melalui sistein 284, mengambil bahagian dalam mengorientasikan PON1 atau mengikatnya pada substratnya (6), dan kelihatan penting untuk kesan perlindungan PON1 terhadap pengoksidaan LDL [31,32,38].

PON1 mempunyai sifat ateroprotektif dan anti-radang [39]. PON1 menghalang pembentukan LDL teroksida melalui hidrolisis cincin lakton dalam molekul homocysteine ​​thiolactone(HTL) Ia juga boleh merendahkan beberapa lipid teroksida [39]. Sesungguhnya, PON1 memodulasi metabolisme RNS, merangsang pengeluaran nitrik oksida, dan mengurangkan pembentukan sel buih makrofaj [39].

Aktiviti PON1 arylesterase dan laktonase menyumbang kepada pengekalan fungsi fisiologi HDL dalam kedua-dua sel dan tisu. Perubahan dalam aktiviti PON1 dan fungsi HDL telah dikaitkan dengan keadaan fisiologi seperti kehamilan dan penuaan, serta keadaan patofisiologi seperti aterosklerosis, diabetes, penyakit serebrovaskular dan neurodegeneratif, beban zat besi, penyakit buah pinggang, metabolisme dadah dan detoksifikasi sebatian organofosfat [25,40]. –43].

Diet yang kaya dengan buah-buahan dan sayur-sayuran, minyak zaitun, polifenol, dan flavonoid seperti kuersetin, meningkatkan aktiviti enzimPON1, menyumbang kepada pengurangan tekanan oksidatif dalam proses degenerasi [44-49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 ialah enzim hidrolase antioksidan dengan lebih kurang 40-kDa, disintesis dalam hati. Dalam plasma, PON3 terikat kepada HDL dan apolipoprotein-AI dan mempunyai ciri-ciri anti-oksidan yang kuat tetapi kepekatannya adalah kira-kira dua urutan yang tidak banyak magnitud daripada PON1 [63].

PON3 juga dinyatakan pada tahap rendah dalam buah pinggang [32]. PON3 ialah enzim terakhir dalam kelompok genetik keluarga paraoxonase untuk diterangkan. Pada masa ini, sangat sedikit yang diketahui tentang fungsi dan ciri fisiologi bukan manusia. Enzim PON3 dan PON1 menunjukkan beberapa persamaan dalam struktur dan hidrolaseaktiviti. Mengenai struktur, kedua-dua enzim mempunyai tiga sisa sistein (Cys) yang sangat terpelihara dalam kedudukan −41; −283, dan −351 dalam rantai protein [64]. Bagi aktiviti enzim, PON3 boleh menghidrolisis ester karbonat kitaran dan lakton dengan cepat, terutamanya ubat seperti asstatin lakton.

Aktiviti arylesterase PON3 hampir tidak dapat dikesan apabila dibandingkan dengan PON1 [65].PON3 mengambil bahagian dalam homeostasis tisu terhadap tekanan oksidatif dengan cara yang sama asparaoxonases-1 dan -2. Malah, secara in vitro, PON3 menghidrolisis beberapa produk yang diperoleh daripada proses pengoksidaan, seperti kedua-dua fosfolipid teroksida dan lipid (hidro) peroksida dalam oxLDL, menindas lata perambatan pengoksidaan dalam lipid dan fosfolipid lain [66].

Malah, kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa penurunan kepekatan PON3 dikaitkan dengan penyakit arteri koronari, obesiti, dan penyakit hati kronik [67-69]. Di samping itu, dalam zarah HDL daripada pesakit dengan lupus erythematosus sistemik dan jenis onediabetes, diperhatikan bahawa kandungan PON3 telah habis, dikaitkan dengan aterosklerosis subklinikal [70].

Selain itu, kajian baru-baru ini telah menerangkan peningkatan ekspresi PON3 dalam pelbagai jenis sel tumor [56,71]. Pada masa ini, terdapat enam SNP yang diterangkan dalam kawasan promoter gen PON3:C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G dan A-4984G. Polimorfisme ini mempunyai sedikit atau tiada pengaruh pada kepekatan PON3 [66].

3. Penyakit Neurodegeneratif

Otak manusia yang sihat mempunyai kira-kira 100 bilion neuron, yang saling berkaitan dengan mekanisme biokimia yang dipanggil sinaps. Dengan cara ini, melalui litar neuron otak, asas selular ingatan, pemikiran, sensasi, emosi, pergerakan, dan kemahiran dicipta. Apabila perubahan tidak dapat dipulihkan berlaku dalam ceruk otak, proses neurodegenerasi bermula, membawa kepada pelbagai jenis penyakit neurodegeneratif, Rajah 4.

Proses ini mungkin dikaitkan dengan perubahan dalam neuron, dan sel glial, serta daripada perubahan metabolik, atau penyakit sistemik yang mengubah kebolehtelapan penghalang darah-otak (BBB) ​​dan boleh mengubah fungsi kognitif [72,73]. Oleh itu, otak persekitaran menjadi terdedah kepada perubahan patologi, dengan kehilangan fungsi sel, kematian sel, peningkatan keradangan saraf, tekanan oksidatif, dan peroksidasi lipid. Bersama-sama, faktor-faktor ini mempengaruhi kedua-dua sifat biokimia dan fisiologi sarung theyelin [74]. Pembentukan mielin dalam CNS diperoleh daripada penglibatan membran plasma makroglia di sekeliling akson.

Komposisi struktur otak terdiri daripada protein (kira-kira 15–30%) dan lipid (70–85%): Kolesterol (kebanyakannya tidak terester), fosfolipid dan glikolipid dalam nisbah 2:2:1. Di samping itu, otak mempunyai kira-kira 20-30% daripada jumlah kolesterol badan [74,75]. Pertukaran kolesterol antara sistem saraf pusat dan peredaran darah sangat terhad; ini membantu untuk mengelakkan kerosakan tisu dan kecederaan [75–77].Perkaitan antara kolesterol dan penyakit neurodegeneratif sudah lama wujud [78]. Perubahan dalam metabolisme lipid di otak dikaitkan dengan pengagregatan protein dan permulaan pembentukan plak nyanyuk [79].

Di samping itu, dalam beberapa kajian baru-baru ini, kandungan kolesterol dan perubahan dalam gen Apo-E telah dikaitkan dengan faktor risiko untuk memburukkan fungsi kognitif dan perkembangan demensia [80,81]. Selain itu, genotip Apo-Eε4 telah dikaitkan dengan pengagregatan protein -amyloid dan tau, kedua-duanya dikaitkan dengan perkembangan demensia [82-85].

Menariknya, Thorvaldsson et al. [86] memerhatikan perkaitan tidak linear antara jumlah kepekatan kolesterol (nilai rendah dan tinggi) dan kognisi yang semakin teruk. Di samping itu, jumlah tahap kolesterol menurun dari semasa ke semasa dan kawasan yang dikaitkan dengan kadar penurunan kognitif. Sebaliknya, Bennett et al. [87] tidak menemui perkaitan antara jumlah kolesterol plasma dan pecahan, dan trigliserida plasma dengan beban amiloid pada usia tua. Walau bagaimanapun, ada kemungkinan perubahan dalam metabolisme lipid boleh berlaku dalam CNS tanpa pengubahsuaian yang dikesan dalam peredaran darah.

Untuk maklumat lanjut:1950477648