Peranan Paraoxonase dalam Penyakit Neurodegeneratif Manusia Bahagian 3

Kelompok gen PON adalah sangat polimorfik, dapat membentangkan kebolehubahan yang luas dan frekuensi yang berbeza antara etnik, serta dalam penyakit yang berbeza. Q192Rpolymorphism ialah faktor yang membezakan antara AD dan VD; walau bagaimanapun, tiada perbezaan dalam taburan genotip antara kumpulan [199].

Hubungan antara kluster gen PON dan ingatan telah menjadi tumpuan penyelidikan saintifik. Penyelidikan menunjukkan bahawa terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara kelompok gen PON dan ingatan. Kelompok gen PON ialah sekumpulan gen dengan fungsi biokimia yang serupa yang boleh menjejaskan proses fisiologi dan biokimia tubuh manusia, termasuk metabolisme, antioksidan, imuniti, dan perlindungan saraf.

Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa satu ahli kluster gen PON, gen PON1, berkait rapat dengan ingatan. Kajian ini membuktikan bahawa kecacatan protein PON1 yang disebabkan oleh mutasi gen PON1 akan mengurangkan penggunaan oksigen otak dengan ketara, seterusnya membawa kepada penurunan dalam fungsi kognitif. Kajian lain juga mendapati gen PON2 berkaitan dengan keupayaan kognitif otak dan tahap kecerdasan.

Penemuan daripada kajian-kajian ini memberikan kita pemahaman yang lebih mendalam bahawa kita bukan sahaja harus memberi tumpuan kepada kesihatan badan kita tetapi juga kesihatan otak kita. Mengekalkan fungsi kluster gen PON yang sihat adalah salah satu faktor penting dalam mengekalkan kesihatan badan dan otak kita. Dengan mengekalkan gaya hidup sihat, seperti makan dengan baik, kerap bersenam, tidur yang cukup dan mengurangkan tekanan, kami boleh membantu kluster gen PON kami mengekalkan fungsi normal, dengan itu meningkatkan daya ingatan dan fungsi kognitif. Di samping itu, kita boleh melatih otak kita dan meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif melalui aktiviti seperti latihan kognitif, mempelajari kemahiran baharu dan membaca.

Diambil bersama, hubungan antara kluster gen PON dan ingatan mendedahkan hubungan rapat antara kesihatan badan dan otak. Dengan mengekalkan gaya hidup sihat dan melatih otak secara aktif, kita boleh meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita, membawa kepada kehidupan yang lebih sihat dan lebih memuaskan. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Sebaliknya, perkaitan antara Q192R, penyakit Alzheimer, dan penyakit arteri koronari (CAD) adalah kontroversi.Scacchi et al. [200] telah memerhatikan kekerapan rendah alel R dalam individu denganAD; pelarasan untuk umur, jantina, dan polimorfisme Apo-Eε4 menyerlahkan bahawa genotip PON1 RR adalah faktor perlindungan untuk AD, manakala, untuk individu muda dengan CAD, genotip ini dikaitkan dengan faktor risiko [200].

Keputusan yang sama untuk alel R telah dilaporkan dalam populasi Cina. Kehadiran alel R menunjukkan faktor pelindung terhadap perkembangan AD [201]. Walau bagaimanapun, pada pesakit Cina Singapura yang lebih tua, alel R dikaitkan dengan keadaan berfungsi yang lebih teruk, kehadiran gejala neuropsikiatri, dan demensia lanjutan yang teruk pada pesakit dengan mixeddementia [202].

Secara kontroversi, dalam populasi Perancis, alel R nampaknya merupakan risiko fordementia, bersama-sama dengan alel T (C-107T), secara bebas daripada alel Apo-Eε4 [203]. Walau bagaimanapun, SNP Q192R PON1 gen tidak dikaitkan dengan risiko AD dalam populasi Itali dan Poland [204,205].PON1 ialah perencat asetilkolinesterase eksogen (ChEI) [206].

Pengaruh SNP Q192R sebagai tindak balas kepada rawatan dengan ChEI telah dinilai dalam kohort kecil pesakit dengan AD [207]. Individu dengan AD dan alel R mempunyai tindak balas yang lebih baik terhadap terapi berbanding individu QQ homozigot [207]. Penulis menunjukkan bahawa alel itu dikaitkan dengan kapasiti yang lebih besar untuk hidrolisis enzim; Atas sebab ini, mungkin terdapat sinergi dalam metabolisme ubat seperti donepezil, galantamine, dan rivastigmine, yang boleh meningkatkan keberkesanannya [207].

Sebaliknya, kajian lain dengan tiga SNP PON1 (Q192R, L55M, dan A-162G) tidak menunjukkan perubahan dalam tindak balas terhadap rawatan dengan perencat asetilkolinesterase pada pesakit dengan AD [208]. Beberapa faktor boleh mengubah tindak balas terapeutik terhadap perencat acetylcholinesterase. Walau bagaimanapun, kajian perkaitan aktiviti enzimatik PON1 dan polimorfisme dengan pendedahan alam sekitar, tabiat pemakanan, faktor genetik kerentanan kepada AD, dan polimorfisme berkaitan metabolisme dadah, adalah kurang [209-211].

Pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, genotip TT homozigot (PON1 C-107T) telah dikaitkan dengan perubahan dalam pengagihan kolesterol lipoprotein dengan prevalens LDL yang lebih kecil dan padat yang lebih tinggi [212]. Ia juga telah dikaitkan dengan peningkatan paras LDL teroksida plasma [212]. Tekanan oksidatif dalam penyakit Alzheimer menyumbang kepada pengoksidaan lipoprotein, peningkatan keradangan saraf, kehilangan neuron, dan kerosakan endothelial [213,214].

Walau bagaimanapun, ini adalah mekanisme multifaktorial yang tidak boleh dikaitkan dengan kehadiran polimorfisme tunggal. Di samping itu, dalam kajian kawalan kes Itali, tiada perkaitan diperhatikan antara alel T (C-107T) dan perkembangan AD. Malah, tiada perkaitan genotip Apo-Eε4 ditemui [215]. Satu lagi gen rantau inpromoter polimorfisme PON-1, SNP C-108T, telah dikaitkan dengan pembangunan AD.

Alel T adalah lebih kerap pada pesakit dengan AD, dan genotip homozigot (TT) dikaitkan dengan aktiviti arylesterase rendah PON1 [216,217]. Walau bagaimanapun, hubungan antara AD dan SNP PON1 C-107T dan C-108T masih perlu dijelaskan.Erlich et al. [58] genotip 29 SNP di rantau gen PON dalam kohort besar yang terdiri daripada keturunan Afro dan Kaukasia dengan AD.

Telah diperhatikan bahawa lokasi perkaitan positif untuk pembangunan AD didapati di kawasan yang berbeza dalam gen PON kedua-dua etnik. Analisis haplotaip tetingkap gelongsor menunjukkan bahawa SNP C-161T telah dikaitkan dengan AD; walau bagaimanapun, SNP C-161T tidak dikaitkan dengan AD dalam ADpopulasi Perancis [218].

Di samping itu, penulis mewujudkan corak persatuan di mana kehadiran alel T mempunyai kesan yang merosakkan, secara bebas atau bersekutu dengan genotip lain [58]. Selain itu, dalam kajian ini, telah ditunjukkan bahawa SNP ini, A-107G,Q192R, L55M dalam PON1 dan C311S dalam PON2, sebelum dikaitkan dengan risiko AD mungkin tidak bertindak secara bebas, sebaliknya dalam ketidakseimbangan kaitan dengan polimorfisme lain yang dikaitkan dengan patofisiologi AD.

Keputusan ini sebahagiannya boleh menerangkan ketidakkonsistenan antara kajian yang menyiasat polimorfisme PON1 Q192R dan L55M yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit Alzheimer. Dalam tisu otak pesakit AD, frekuensi tinggi genotip homozigotMM PON1 L55M diperhatikan [219]. Selain itu, pesakit dengan MM homozigot mempunyai peningkatan sebanyak 2.5-kali ganda dalam perkadaran A 42/A 40 dalam korteks hadapan berbanding dengan kawalan dan individu dengan AD pembawa genotip LL [219]. Selain itu, pesakit AD dengan alel R (Q192R) mempunyai nisbah A 42 / A 40 yang jauh lebih rendah berbanding pesakit AD homozigot Q192Q [219].

Di samping itu, individu dengan alel M (L55M PON1) menunjukkan penurunan dalam jumlah keseluruhan reseptor nikotinik dan aktiviti choline acetyltransferase (CHAT) dalam korteks temporal [219]. Sebilangan besar kes klinikal mengesahkan kajian ini melalui autopsi AD(n=1.066) [220]. Alel M dari L55M SNP dikaitkan dengan risiko membangunkan lelaki ADin. Lelaki dan wanita dengan genotip MM-QQ mempunyai kadar kelangsungan hidup yang lebih tinggi (kira-kira 2.5 tahun) dan usia permulaan penyakit (kira-kira 1.5 tahun).

Di samping itu, individu AD dengan Rallele mengalami penurunan dalam kedua-duanya, A 42 tahap dan A 42/A 40 nisbah. Dalam hippocampus dan korteks hadapan, pesakit dengan genotip MM menunjukkan penurunan dalam kepekatan A 40 mereka dan peningkatan dalam nisbah A 42/A 40 berbanding kedua-duanya, genotip LM dan LL. Dalam lelaki dengan genotip MM, ia telah diperhatikan lebih banyak plak nyanyuk neuritik daripada mereka yang mempunyai genotip LL dalam gyrus fusiform dan korteks hadapan [220].

Sebaliknya, dalam analisis meta, individu dengan polimorfisme PON1 Q192R dan L55M tidak terdedah kepada AD [221]. Aktiviti PON1 adalah rendah dalam pelbagai bentuk demensia [40,199,222–226]. Pengurangan aktiviti PON1 dikaitkan dengan peningkatan proses aterosklerotik pada pesakit AD [227]. Penurunan aktiviti paraoxonase pada pesakit dengan AD dikaitkan dengan isoform Apo-Eε4 dan kedua-dua jumlah kolesterol dan kolesterol LDL yang tinggi [228].

Malah, nisbah antara aktiviti PON1 dan platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH) dikaitkan dengan peningkatan LDL teroksida [229]. Selain itu, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), produk teroksida yang diperoleh daripada deoxyguanosine, yang terbentuk selepas proses pengoksidaan dalam DNA, telah dikaitkan secara negatif dengan aktiviti PON1 dalam pesakit AD [230 ].

Walau bagaimanapun, perkadaran antara aktiviti arylesterase PON1 dan ApoAI menunjukkan hubungan songsang dengan kepekatan kedua-dua protein total dan fosforilasi tau pada pesakit dengan AD dalam cecair serebrospinal [231].

3.4. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) dicirikan oleh penurunan yang kuat dalam pengeluaran dopamine dalam substantia nigra, disebabkan oleh degenerasi neuron dopaminergik. Proses ini perlahan; pada mulanya, terdapat kerosakan pada sistem motor, dan dalam kes yang lebih lanjut, gejala bukan motor diperhatikan. Pada masa ini, kira-kira 1% orang di dunia yang berumur lebih dari 60 tahun mengalami PD.

Secara klinikal, pesakit menunjukkan perubahan dalam sistem motor, seperti bradykinesia, gegaran rehat, dan kekakuan, gejala yang dikenali sebagai parkinsonisme [232]. Walau bagaimanapun, pesakit kritikal mengalami perubahan bukan motor, termasuk anosmia, sembelit, sakit, kebimbangan, kemurungan dan psikosis. Pada mulanya, gangguan kognitif adalah ringan, berkembang kepada sederhana, dan kemudian berkembang menjadi demensia [233].

Ciri-ciri patofisiologi PD termasuk degenerasi neuron dopaminergik yang perlahan dan progresif, pengurangan dopamin striatal, kehilangan neuromelanin, dan penampilan badan Lewy intraselular, yang diperoleh daripada lipatan protein -synuclein yang salah [234,235]. Semasa perkembangan PD, terdapat peningkatan dalam peroksidasi lipid (hidro) dan fungsi mitokondria yang diubah, akibat kebocoran elektron, dan akibat pembentukan radikal hidroksil dan hidrogen peroksida, yang dikaitkan dengan keletihan sistem redoks.

Faktor-faktor ini bersama-sama menyumbang kepada peningkatan pengoksidaan dopamin dalam celah sinaptik dan kematian neuron membawa kepada perkembangan demensia [236–238]. Perkaitan antara penyakit Parkinson dan enzim PON1 adalah kerana metabolit toksik seperti neurotoksin dopaminergik, 1-metil -4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), telah dikaitkan dengan pembangunan PD.

MPTP mempunyai struktur kimia yang serupa dengan beberapa organofosfat [239,240]. Selain itu, organofosfat dibioaktifkan dalam perencat kolinesterase selepas metabolisme oleh sistem cytochromeP 450, dan bentuk oxon (toksik) dihidrolisiskan oleh PON1. Di samping itu, Ballele SNP Q192R PON1 telah dikaitkan dengan pembangunan PD dalam populasi Jepun [241].

Walau bagaimanapun, perkaitan antara SNP Q192R tidak dikaitkan dengan pembangunan PD dalam populasi lain, seperti Populasi Kaukasia dan Cina [242-244]. SNP L55M dianggap sebagai faktor risiko bebas untuk pembangunan populasi acuh tak acuh PD. Kekerapan alel M adalah lebih tinggi pada pesakit Parkinson, dan anggaran risiko relatif adalah kira-kira dua kali lebih tinggi jika dibandingkan dengan individu homozigot untuk alel L [245,246].

Di samping itu, pendedahan alam sekitar kepada diazinon, chlorpyrifos, dan parathion pada individu dengan genotip homozigot QQ dan MM (masing-masing SNPs Q192 dan L55M), telah dikaitkan dengan pembangunan Parkinson sehingga tiga kali ganda [247].

Malah, penggunaan bahan kimia organofosfat yang kerap dikaitkan dengan PD pada peluang sehingga 71%. Individu dengan kedua-dua genotip homozigot MM dan QQ mempunyai peluang kira-kira enam kali ganda untuk membangunkanPD [248]. Kehadiran polimorfisme ini mencirikan "metabolisasi perlahan" organofosfat. Walau bagaimanapun, dalam kajian lain, persatuan antara PON1 dan PDpolymorphism tidak diperhatikan [205,249-251].

Polimorfisme dalam PON1 G-832Rantau promoter telah dikaitkan dengan PD. Aallele adalah lebih biasa di kalangan kawalan berbanding pesakit PD dan mungkin mempunyai kesan perlindungan [252]. Selain itu, SNP G-832A berada dalam ketidakseimbangan dengan polimorfisme PON1 C-909G. [252]. Polimorfisme yang terdapat dalam kawasan penggalak PON1-, C-909G, telah dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen PON1 [253].

Pada pesakit PD yang tinggal di kawasan luar bandar yang terdedah kepada racun perosak, aktiviti serum acetylcholinesterase (AChE) dan PON1 telah dikurangkan. Ketidakseimbangan hubungan telah diperhatikan antara PON1 dan lokus AChE. Polimorfisme rantau promoter PON1 C108T dan penghapusan AChE (∆AChwasere dikaitkan dengan perkembangan Parkinson kira-kira dua kali ganda [254]. Penulis mencadangkan bahawa interaksi keturunan di lokus AChE dan PON1 boleh meningkatkan kejadian penyakit Parkinson yang disebabkan oleh insektisida [254] Pengurangan serum dalam jumlah kolesterol, LDL, PON1, dan urat dikaitkan dengan perkembangan PD.

Di samping itu, kepekatan feritin serum berkorelasi songsang dengan aktiviti PON1 [255]. Persatuan antara feritin dan PON1 mungkin berkaitan antara keradangan dan sistem antioksidan enzimatik [43]. Penurunan aktiviti serumparaoxonase dalam pesakit PD telah dikaitkan dengan peningkatan tekanan oksidatif, peroksidasi lipid, dan perubahan dalam penanda metabolisme besi [256-258].

4. Kesimpulan

Aktiviti PON1 dan polimorfisme telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif. Walau bagaimanapun, dengan mengambil kira bahawa PON1 mungkin mempunyai aktiviti plasma yang tidak mencerminkan aktiviti enzim dalam sistem saraf pusat, agak sedikit yang diketahui setakat ini tentang peranan sebenar PON dalam sistem saraf pusat atau mekanisme tindakannya.

Data telah mencadangkan bahawa polimorfisme intronik Q192R dan L55M adalah faktor risiko untuk perkembangan penyakit neurodegeneratif. Walau bagaimanapun, beberapa kajian lain menerangkan hasil yang bercanggah. Walaupun peranan PON digambarkan sebagai enzim hidrolase dalam beberapa penyakit, kajian yang kukuh masih kurang untuk menjelaskan hubungan antara polimorfisme kelompok gen PON, termasuk PON2 dan PON3, dan aktiviti enzim dalam proses neurodegenerasi. .

Kajian di peringkat selular adalah perlu untuk memahami fungsi fisiologi PON dalam sel dan neuron makro dan mikroglia. Perbezaan dalam pengedaran dan kekhususan PON dalam tubuh manusia menunjukkan bahawa mungkin terdapat aktiviti tisu khusus untuk setiap enzim.

Walau bagaimanapun, dengan mengambil semua kajian bersama-sama, paraoxonase nampaknya mempunyai peranan dalam penurunan dan/atau pencegahan proses neurodegenerasi yang berkaitan dengan ketidakseimbangan sistem redoks. Kajian lanjut ke arah ini boleh memberikan maklumat yang mencukupi yang akan membawa kepada campur tangan klinikal-farmakologi baharu.

Sumbangan Pengarang: Penulisan-penyediaan draf asal, COR, DL, dan SPB; menulis-semakan dan menyunting, COR, DL dan SPB; pemerolehan pembiayaan, SPB Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Kerja ini disokong oleh geran daripada Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), semuanya dari Brazil.

Penghargaan: Angka dalam penerbitan ini dicipta dalam BioRender.com

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Pengurangan Risiko Kemerosotan Kognitif dan Demensia: Garis Panduan WHO; WHO: Geneva, Switzerland, 2019;ISBN 9789241550543.

2. SIAPA. Pelan Tindakan Global mengenai Tindak Balas Kesihatan Awam terhadap Demensia 2017–2025; WHO: Geneva, Switzerland, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond agregation: Peralihan fasa patologi dalam penyakit neurodegenerative. Sains2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Mekanisme Ferroptosis yang terlibat dalam penyakit neurodegeneratif. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Tekanan oksidatif: Modulator utama dalam penyakit neurodegeneratif. Molekul 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Disfungsi Mitokondria dan tekanan oksidatif dalam penyakit neurodegeneratif. Nature 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al.Tekanan oksidatif, penuaan, dan penyakit. Clin. Interv. Penuaan 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases aktiviti dan polimorfisme dalam penyakit warga tua dan tua: Gambaran keseluruhan. Antioksidan 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Luar-dalam, dalam-luar: Analisis proteomik bagi tekanan endothelial yang diantarkan oleh 7-ketocholesterol. Kimia. Fizik. Lipid 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol mengatasi rintangan dadah dalam talian sel leukemia myeloid kronik di luar mekanisme MDR1. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com