Oncolytic Immunovirotherapy Untuk Gliomas Gred Tinggi: Novel Dan Pilihan Terapeutik yang Berkembang

Glioblastoma adalah salah satu jenis tumor yang paling mencabar untuk diurus, mempunyai morbiditi dan kematian yang tinggi dengan terapi yang tersedia (pembedahan, radioterapi dan kemoterapi). Ejen imunoterapi seperti Oncolytic Viruses (OVs), Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), Chimeric Antigen Receptor (CAR) sel T, dan terapi sel Natural Killer (NK) kini digunakan secara meluas sebagai terapi eksperimen dalam pengurusan glioblastoma.

Glioblastoma adalah tumor otak biasa yang sering membawa kesulitan kepada kehidupan pesakit, terutamanya apabila ia menyerang, menyebabkan beberapa siri gejala neurologi. Oleh itu, untuk rawatan glioblastoma, kita perlu mempertimbangkan pelbagai faktor, salah satunya adalah imuniti.

Kekebalan merujuk kepada mekanisme pertahanan badan, yang boleh menahan pencerobohan faktor patologi seperti virus, bakteria, dan tumor. Bagi pesakit glioblastoma, jika imuniti badan lemah, ia mungkin menjejaskan kesan rawatan dan kelajuan pemulihan. Oleh itu, kita perlu meningkatkan imuniti pesakit dengan pelbagai cara supaya mereka dapat mengatasi penyakit dengan lebih baik.

Pertama sekali, diet yang munasabah dan pemakanan seimbang adalah sangat penting untuk meningkatkan imuniti. Pesakit harus memilih makanan dengan kandungan protein yang lebih tinggi, seperti ikan, daging, produk tenusu, dsb., dan makan lebih banyak buah-buahan dan sayur-sayuran untuk memastikan pengambilan vitamin dan mineral yang mencukupi dalam badan.

Kedua, rehat yang mencukupi dan aktiviti fizikal yang betul juga boleh membantu meningkatkan imuniti. Pesakit boleh mengambil bahagian dalam beberapa senaman ringan, seperti berjalan kaki, yoga, Tai Chi, dll., untuk melegakan keletihan fizikal dan meningkatkan imuniti mereka.

Akhirnya, mood gembira juga memainkan peranan penting dalam meningkatkan imuniti. Pesakit harus cuba mengurangkan kebimbangan dan ketegangan, mengekalkan mood gembira, dan berehat secara semula jadi, untuk mengurangkan tekanan fizikal dan meningkatkan imuniti.

Ringkasnya, glioblastoma adalah penyakit di mana-mana, dan pesakit perlu meningkatkan imuniti mereka dalam pelbagai cara untuk melawan penyakit dengan lebih berkesan. Kita harus bersikap positif dan memberikan bantuan dan sokongan kepada pesakit dari semua aspek agar mereka dapat menyinari cahaya kehidupan. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana daging kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif, Meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Viroterapi onkolitik ialah satu bentuk terapi anti-kanser yang baru muncul, menggunakan agen alam semula jadi untuk menyasar dan memusnahkan sel glioma. Beberapa virus onkolitik telah menunjukkan keupayaan untuk menjangkiti dan melisiskan sel glioma dengan mendorong apoptosis atau mencetuskan tindak balas imun anti-tumor. Dalam tinjauan mini ini, kami membincangkan peranan terapi OV (OVT) dalam glioma malignan, memfokuskan pada ujian klinikal yang berterusan dan selesai serta cabaran dan perspektif seterusnya dalam bahagian seterusnya.

KATA KUNCI:

Imunoviroterapi, virus onkolitik, gred tinggi, glioma, imuniti anti-tumor.

pengenalan

Glioblastoma (GBM) adalah tumor otak utama dewasa yang paling biasa dicirikan oleh tingkah laku agresif, perkembangan di mana-mana, dan hasil yang membawa maut pada kebanyakan pesakit walaupun strategi rawatan agresif menggabungkan pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi (1).

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, pendekatan imunoterapi yang canggih, diperibadikan dan disasarkan telah muncul sebagai terapeutik baru dalam persenjataan terhadap glioblastoma. Ini disebabkan oleh penghakisan beransur-ansur andaian kanonik otak sebagai organ yang mempunyai keistimewaan imun (2). Rawatan imunoterapi yang digunakan secara meluas termasuk antibodi monoklonal, perencat sekatan pusat pemeriksaan, vaksin kanser, pemindahan sel angkat, vaksin sel dendritik dan sel CAR-T. Walau bagaimanapun, glioma biasanya memaparkan tandatangan sejuk secara imunologi dengan sel imun terhad yang tersedia yang diperlukan untuk serangan imun pada tumor (3). Akibatnya, data awal yang menggalakkan tidak diterjemahkan ke dalam manfaat kelangsungan hidup dalam percubaan rawak (4) dan keyakinan awal yang ketara. Kemunduran ini memacu pembangunan pendekatan imunoterapeutik yang lebih baru yang memberikan keseimbangan yang tepat antara keberkesanan dan ketoksikan. Oncolytic Virotherapy (OVT) ialah satu pendekatan baharu yang menarik di kaki langit dalam terapi glioma yang diperibadikan.

Virus onkolitik

Virus onkolitik ialah virus yang dilemahkan tumbuh di makmal yang mempamerkan keupayaan untuk menyasar dan membasmi sel tumor sambil meniru proses pertumbuhan semula jadi. Virus kompeten replikasi yang dilemahkan secara buatan telah dilaksanakan dengan melaksanakan gabungan strategi moden termasuk kejuruteraan molekul, selular dan pengklonan dengan pemahaman yang lebih mendalam tentang susunan genetik virus (5).

Dengan peningkatan berterusan dalam profil keberkesanan dan keselamatan, virus boleh digunakan untuk merawat kanser. Virus yang direka khas ini direka bentuk bukan patogen dan boleh memasuki persekitaran perumah melalui reseptor dan secara khusus menyasarkan sel kanser. Selepas kemasukan, tindak balas imun antikanser dan lisis tumor diaktifkan (Rajah 1). Virus ini boleh menghantar isyarat amaran yang mendorong sistem imun badan untuk melancarkan tindak balas antitumor. Sifat imunomodulasi ex-vivo, ditambah dengan ketersediaan vektor yang sesuai dengan neurotropisme menjadikan glioma sebagai pilihan yang menarik untuk OVT. Di samping itu, OVT mempunyai kelebihan tambahan berbanding terapi glioma semasa termasuk kapasiti untuk pencerobohan sel saraf langsung, lisis sel bebas apoptosis, pengaktifan, dan pengambilan sel imun ke otak. Bahagian seterusnya akan membincangkan secara ringkas beberapa aspek OVT dan perspektif semasa dan masa depan dalam hal ini.

Virus onkolitik untuk terapi anti-glioma yang disasarkan

Virus yang cekap replikasi kini digunakan dalam terapi anti-glioma. Virus kompeten replikasi memberikan kesan terapeutiknya melalui tindakan langsung oleh lisis sel tumor atau dengan tindakan tidak langsung melalui modulasi laluan apoptosis yang berkaitan dengan glioma (6). Selain itu, virus kompeten replikasi direka bentuk secara genetik untuk mereplikasi secara bersyarat dan menguatkan hanya dalam sel tumor tanpa jangkitan produktif sel normal (Rajah 1A). Selain itu, OV yang cekap replikasi mempunyai kecekapan transduksi yang tinggi (7).

Ciri-ciri penting virus onkolitik menjadikan mereka calon yang menarik untuk imunoterapi anti-glioma

Virus onkolitik (OV) mempunyai ciri-ciri tertentu yang wujud menjadikannya pilihan yang menarik sebagai imunoterapi de-novo dalam GBM. Ciri-ciri ini termasuk:

1. Sifat tidak patogenik dengan profil keselamatan yang menggalakkan sebagai vektor pengubahsuaian genetik.

2. Jangkitan sel tumor yang meluas.

3. Toleransi pesakit yang baik dengan keupayaan tinggi untuk replikasi intratumoral.

4. Kebolehgunaan luas merentas pelbagai jenis tumor.

5. Kesan sinergistik dan kumulatif dengan pendekatan imunoterapi konvensional dan lain-lain.

5. Kemudahan pengubahsuaian untuk penambahbaikan terapeutik.

6. Pengubahsuaian yang menggalakkan bagi Tumor Microenvironment (TME).

7. Penyasaran serentak pelbagai fokus tumor sebagai terapi tempatan dan sistemik.

Sintesis dan penambahan OV

Virus yang wujud secara semula jadi mempunyai DNA atau RNA sebagai bahan genetik dengan untaian tunggal atau berganda. Saiz bahan genomik berjulat dari 2 hingga 300 kbps mempunyai helai deria positif atau negatif. Ini membolehkannya memegang atau mengintegrasikan transgen daripada spesies lain seperti mikroorganisma, manusia atau murine, dsb. Transgen sebahagian besarnya berbeza dari segi saiz daripada 100 pasangan asas kepada beberapa pasangan kilobase untuk memberikan sifat menarik tambahan untuk meningkatkan kebolehgunaan mereka dalam bidang onkologi.

Terutamanya, virus onkolitik direka bentuk secara genetik, diubah suai dan diprogramkan semula untuk meningkatkan tropisme khusus tumor dan meningkatkan pengelakan imun dan keberkesanan anti-tumor dengan sasaran sasaran sel tumor yang dijangkiti dan tidak dijangkiti tanpa menyebabkan sebarang kerosakan kepada populasi sel biasa (8 ).

Mekanisme anti-kanser OV

Mekanisme antikanser OV termasuk onkolisis langsung & onkolisis tidak langsung (Rajah 1B, C). Dengan onkolisis langsung, virus onkolitik secara selektif mereplikasi dalam sel-sel kanser dan menyebabkan keradangan dan juga kematian sel-sel kanser, seterusnya membawa kepada tindak balas imun hos kerana pendedahan antigen yang berkaitan dengan kanser (9) (10). Mekanisme anti-neoplastik tidak langsung boleh disebabkan oleh kesan pemerhati yang membawa kepada kemusnahan saluran darah atau oleh modulasi imun dalam tumor (Rajah 2) (11).

Tindakan langsung oleh lisis sel glioma

Persekitaran yang sesuai atau keadaan tertentu diperlukan untuk replikasi virus dalam sel neoplastik. Sebaik sahaja virus berintegrasi dalam sel glioma, mereka menyebabkan sel tumor kebuluran nutrien pertumbuhan mereka dengan menangkap kilang protein sel tumor. Selepas itu, proses fisiologi normal sel tumor dimusnahkan. Sel neoplastik yang dijangkiti dicirikan oleh unsur isyarat IFN jenis I yang tidak berfungsi dan tahap protein kinase R (PKR) yang rendah. Di bawah keadaan ini, virus mereplikasi paling berkesan dalam sel tumor. Semasa lisis sel tumor, pelbagai molekul termasuk antigen tumor larut dan faktor molekul berkaitan bahaya dikeluarkan. Faktor-faktor ini meningkatkan lagi imuniti khusus tumor dengan menyebukan sel imun (12).

Tindakan tidak langsung: Memodulasi tindak balas imun hos yang dikendalikan oleh OV

Virus onkolitik mempunyai potensi untuk membentuk semula tumor senyap atau sejuk secara imunologi menjadi tumor panas dengan itu meningkatkan sensitiviti strategi rawatan (13). Ini boleh dicapai dengan mengaktifkan kitaran litik virus onkolitik secara fungsional yang melibatkan, perpecahan matriks ekstraselular, gangguan persekitaran mikro tumor, dan pembebasan antigen berkaitan tumor (TAA), diikuti dengan pengaktifan imun semula jadi dan adaptif. tindak balas imun (Rajah 2). Pengaktifan penderia corak molekul berkaitan patogen dan reseptor seperti tol membangkitkan sel imun semula jadi termasuk sel pembunuh semulajadi (NK), granulosit, neutrofil dan sel pembentang antigen (APC), sebagai tindak balas utama. Sistem imun adaptif juga dicetuskan oleh sel dendritik yang disediakan dengan TAA. Tambahan pula, penyusupan sel T dalam tumor juga difasilitasi oleh pembebasan antigen khusus tumor (14, 15). Nekrosis yang disebabkan oleh OV juga boleh menyebabkan pembebasan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP), yang merangsang sel dendritik dan memperoleh tindak balas imun (16).

Virus onkolitik memanipulasi persekitaran mikro tumor imunosupresif, menyebabkan kemusnahan sel tumor, membantu dalam pembentangan antigen yang berkaitan dengan tumor kepada sel dendritik, dan pemerdagangan dan kemandirian sel T effector di tapak tumor, dengan itu mencetuskan tindak balas anti-tumor de-novo sel T dan merangsang semula sistem imun semula jadi dan adaptif (17). OV menggunakan pelbagai strategi untuk memusnahkan persekitaran yang menindas imun melalui mempersenjatai gen pemodulasi imun termasuk gen pengekodan perencat pusat pemeriksaan imun, antigen tumor, dan sasaran untuk sel T reseptor antigen chimeric, untuk meningkatkan lagi tindak balas imun keseluruhan, terutamanya untuk imunologi " tumor sejuk". OV boleh direka bentuk untuk menyatakan molekul modulasi yang menyasarkan struktur persekitaran mikro tumor untuk memusnahkan sel tumor dan menjejaskan sokongan untuk pertumbuhan tumor.

Pembesaran oleh ekspresi transgen

1. Ekspresi transgen imunomodulator seperti IL-2, meningkatkan keberkesanan dan kemandirian antitumor (18). Selain itu, IL-12 juga mempunyai aktiviti anti-kanser dan menghalang angiogenesis tumor. Sitokin pengekodan virus onkolitik direka bentuk untuk pengeluaran tempatannya, walau bagaimanapun, sitokin yang mengekspresikan virus ini tidak berkesan sebagai monoterapi. Tambahan pula, dalam model tetikus, gabungan dwi OHSV G47D yang mengekspresikan murine IL-12 (G47D-mIL12) bersama-sama dengan antibodi kepada pusat pemeriksaan imun (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), menunjukkan faedah kelangsungan hidup pada tikus. Walau bagaimanapun, gabungan tiga kali ganda G47D-mIL12 anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 menyembuhkan kebanyakan tikus dalam dua model glioma. Oleh itu, pendekatan gabungan, menggunakan pengekodan OV sitokin dan imunoterapi termasuk perencat pusat pemeriksaan imun diperlukan untuk meningkatkan keberkesanan anti-tumor (19-21).

2. Ekspresi pengenalan transgenesIL-15 sitolitik dan imunomodulator dilakukan untuk mengantara lisis sel tumor, mengurangkan lagi saiz tumor dan mendorong tindak balas imun pengesan semula jadi dan adaptif (22).

3. Ekspresi perangsang imun OX40 dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) digunakan untuk menyerlahkan tindak balas imun terhadap tumor (23-25).

Tindakan tidak langsung: Menyasarkan vaskular tumor dalam glioblastoma

OV juga boleh memusnahkan saluran darah tumor, mengurangkan atau bahkan mengganggu bekalan darah tumor, yang membawa kepada hipoksia tumor dan kekurangan nutrien (26, 27). Interaksi langsung OV dengan saluran darah tumor terutamanya neo vasculature mengakibatkan kematian sel secara besar-besaran. Pembunuhan yang terhasil dalam tumor dicirikan oleh kerosakan vaskular tumor yang tidak boleh diperbaiki yang disebabkan oleh permulaan pengumpulan fibrin dan mikrotrombi dalam saluran darah yang dicetuskan oleh neutrofil. Kematian sel yang meluas disebabkan oleh pembentukan bekuan terhad kepada katil tumor. Satu kajian menunjukkan peranan pembentukan bekuan intravaskular dalam memulakan keberkesanan antitumor yang teguh oleh apoptosis sel tumor dan dengan penurunan kadar percambahan sel (28).

OV menghasut kemokin yang diinduksi oleh interferon yang seterusnya mengaktifkan sel endothelial dan membenarkan sel imun memasuki penghalang darah-otak (29). Sinergisme pelbagai laluan anti-tumor menunjukkan bahawa OV boleh terlibat secara berkesan dalam aktiviti anti-glioma dan membentuk komponen strategi anti-glioma kombinatorial intensif.

Virus onkolitik menjadi pengantara ujian klinikal untuk rawatan glioma gred tinggi

Virus onkolitik telah digunakan untuk merawat tumor pepejal, terutamanya glioblastoma dengan hasil awal yang menggalakkan. Kelas utama virus yang digunakan untuk rawatan GBM termasuk adenovirus, virus herpes simplex (HSV), dan virus polio. Banyak ujian terapi virus onkolitik yang lengkap dan berterusan disebut untuk adenovirus, HSV, dan Poliovirus (Jadual 1). OV sedang dilaksanakan sebagai monoterapi dan juga digunakan sebagai pendekatan gabungan dengan terapi lain, untuk meningkatkan lagi keberkesanan dan aktiviti antitumor. Di sini, kami membincangkan secara ringkas beberapa ciri menarik, status klinikal, dan hasil beberapa OV untuk glioblastomas (Jadual 2).

Keputusan awal yang menggalakkan daripada viroterapi oncolytic

DNX-2401

Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS telah mempercepatkan pembangunan adenovirus yang dikenali sebagai DNX-2401 (D-24-RGD, atau tasadenoturev) untuk pesakit dengan glioma malignan disebabkan oleh kekurangan pilihan rawatan yang berdaya maju dalam kambuh atau progresif penyakit. Virus ini mempunyai pemadaman 24 pasangan asas dalam gen penting E1A dan penyisipan motif Arg-Gly-Asp (RGD) dalam protein kapsid virus, dengan itu meningkatkan kekhususan penyasaran sel tumor dan dengan pertalian yang lebih baik untuk aV integrin. DNX-2401 menunjukkan mekanisme pengantaraan virus nekrosis sel tumor (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 peratus pengurangan saiz tumor dengan kelangsungan hidup jangka panjang selepas rawatan dengan DNX2401 (49). Keputusan awal yang menggalakkan telah diperolehi dalam kombinasi dengan ICI juga (50). Keputusan yang menggalakkan juga telah diperolehi dalam kombinasi dengan Radioterapi (RT) dalam pediatrik Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) dengan jangka hayat purata 17.8 bulan walaupun dengan beban ketoksikan ketara yang memerlukan pengurangan.

Kejadian buruk yang paling biasa diperhatikan termasuk kemerosotan neurologi, sakit kepala, dan muntah dalam 9 pesakit setiap satu, keletihan dalam 8 pesakit, dan demam dalam 6 pesakit. Majoriti kejadian yang diperhatikan adalah tahap keterukan Gred-1 (peristiwa 14/19), kejadian 4/19 adalah keterukan Gred-2 manakala kejadian buruk gred-3 diperhatikan dalam 1 pesakit sahaja . Tiada kejadian buruk gred-4 dan 5 diperhatikan dalam kajian (51). Pelbagai ujian klinikal yang sedang dijalankan sedang meneroka keberkesanannya dalam terapi gabungan, dan para penyelidik berkongsi keyakinan yang tinggi dalam hal ini.

PVSRIPO

Penyelidik di Universiti Duke menyiasat nilai terapeutik PVSRIPO, vaksin poliovirus jenis 1 (Sabin) yang dilemahkan chimeric hidup. PVSRIPO telah dihantar kepada 61 pesakit glioma malignan Supratentorial Gred IV berulang dan dos selamat sebanyak 5.0 x 107 TCID50 telah ditentukan daripada percubaan fasa II. Pendarahan intrakranial gred -4 telah diperhatikan sebagai kesan buruk yang mengehadkan dos pada tahap dos (1010 TCID50). Untuk mencapai dos optimum dalam fasa II, dos telah dikurangkan untuk mengurangkan keradangan loco-regional tumor. Kejadian buruk berkaitan PVSRIPO gred 3 atau lebih tinggi dialami oleh 19 peratus pesakit semasa tempoh pengembangan dos. Pada susulan selama 24 bulan, pesakit yang menerima PVSRIPO mencapai kemandirian keseluruhan (OS) sebanyak 21 peratus (95 peratus CI-11-33), yang berterusan sehingga 36 bulan. Apabila PVSRIPO disuntik secara intratumoral, tidak ada laporan mengenai penumpahan virus atau perubahan neuropatogenik (52).

G207

G207, sejenis Herpes Simplex Virus (HSV) jenis 1 yang direka bentuk secara genetik dalam kombinasi dengan dos rendah RT menunjukkan tindak balas yang menggalakkan, peningkatan penyusupan sel imun dan ketoksikan yang menggalakkan dalam Glioma Gred Tinggi Pediatrik (PHGG) berulang atau progresif. Percubaan fasa I G207 merekrut dua belas pesakit dalam kumpulan umur pediatrik dan remaja (7 hingga 18 tahun) dengan tumor otak supratentorial yang berulang dan progresif yang terbukti biopsi. Kajian fasa -I ini mempunyai empat kohort dos. G207 (107 atau 108 unit pembentuk plak) ditadbir secara intrakranial melalui infusi terkawal selama 6 jam. Dalam masa 24 jam selepas pentadbiran G207, kohort 3 dan 4 menerima radioterapi (5 Gy) kepada jumlah tumor kasar. Keputusan kajian menunjukkan ketiadaan sebarang ketoksikan yang mengehadkan dos atau kesan buruk yang ketara berkaitan dengan G207. Dua puluh insiden gred tidak baik-1 yang dikaitkan dengan G207 telah didokumenkan. Tiada tanda-tanda penumpahan virus diperhatikan. Sebelas pesakit menunjukkan tindak balas radiografi, neuropatologi dan klinikal. OS median ialah 12.2 bulan (95 peratus CI-8-16.4 bulan) dan 4 daripada 11 pesakit masih hidup selama lebih daripada 18 bulan selepas terapi G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), mutan tiga kali ganda dan virus onkolitik generasi ketiga, dengan pemadaman gen a47 dan penganjur US11 yang bertindih daripada ibu bapa G207, HSV onkolitik generasi kedua-1 dengan pemadaman dalam kedua-dua salinan gen g34.5 dan penyahaktifan gen ICP6 (54). Ia menjadi virus onkolitik pertama di dunia yang diluluskan untuk pesakit dengan glioblastoma sisa atau berulang. Bukti praklinikal menunjukkan bahawa G47D berkesan melalui dua mekanisme berbeza: kesan onkolitik langsung, kesan segera yang disebabkan oleh pendaraban virus, dan kesan tertunda yang menunjukkan imuniti antitumor. Menggalakkan keputusan praklinikal menyebabkan penyiasat melakukan kajian pertama dalam manusia terhadap G47D berbilang infus intratumoral (dua kali dalam masa dua minggu), pada pesakit yang didiagnosis dengan glioblastoma berulang. Profil keselamatan telah dianalisis dan G47D OV dianggap selamat. Selepas itu, dalam kajian-2 fasa berasingan, HSV onkolitik-1 ini diberikan kepada 19 pesakit dewasa dengan glioblastoma supratentorial sisa atau berulang. Delytact diberikan secara intratumoral sehingga enam kitaran, selepas penyinaran dan rawatan temozolomide. Keputusan percubaan fasa-2 menunjukkan tindak balas yang sangat baik dengan kemandirian keseluruhan 1-tahun dalam 84 peratus pesakit dan median kemandirian keseluruhan 20.2 bulan selepas permulaan OVT (16.8–23.6) (55). Rawatan itu juga dikaitkan dengan profil keselamatan yang menggalakkan (56).

Ejen lain yang menjanjikan

ParvOryx

ParvOryx boleh merebak dalam tumor dengan melintasi penghalang darah-otak. Tambahan pula, ia mengaktifkan pembentukan antibodi dalam cara yang bergantung kepada dos yang mengakibatkan tindak balas sel T. Parvovirus H-1 oncolytic (ParvOryx) telah dikaji dalam 18 pesakit dengan GBM berulang dalam percubaan fasa I/IIa peningkatan dos. Dalam lengan 1 termasuk kumpulan 1 dan 3, ParvOryx disuntik secara intratumoral sebagai dos pertama untuk rawatan. Dalam lengan 2 yang mempunyai kumpulan 2, pesakit diberi lima dos intravena virus dari 1 hingga 5 hari infusi. Pesakit dari semua kumpulan menjalani reseksi tumor pada hari ke-10 diikuti dengan infusi virus di sekitar rongga reseksi. Analisis farmakokinetik menunjukkan kehadiran genom virus (Vg) dan zarah berjangkit dalam darah pada kepekatan yang boleh diukur. Peningkatan berterusan dalam tahap Vg darah diperhatikan semasa setiap infusi selepas intravena. Selepas 22 jam selepas infusi, tahap Vg menurun sebanyak dua urutan magnitud. Transkrip ParvOryx dikesan dalam tumor yang direseksi dalam 4 daripada 6 pesakit yang menerima ParvOryx intravena, menunjukkan keupayaan virus untuk melintasi halangan otak darah/tumor. OS median selama 15.5 bulan diperhatikan tanpa mengira laluan penghantaran. Selain itu, sel CD8 plus dan CD4 plus T berjaya menyusup tumor seperti yang dikaji dalam sampel biopsi daripada 6 pesakit (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, virus leukemia murine mengekspresikan pengekodan gen yis sitosin deaminase yang menukar ubat antikulat, 5-fluorocytosine (5-FC) kepada 5-fluorouracil, ubat antimetabolit. Pesakit dengan HGG yang berulang selepas menerima terapi standard menjalani reseksi pembedahan dalam kajian fasa I dos menaik Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 telah disuntik ke dalam dinding rongga reseksi, dan kitaran Toca FC kemudiannya diambil secara lisan. Tindak balas yang tahan lama dilihat dalam 21 peratus pesakit dan responden yang tahan lama menunjukkan kemandirian yang teguh 33.9 hingga 52.2 bulan selepas infusi Toca 511 (58). Bagi ujian multisentrik fasa II/III yang dijalankan di 58 pusat, 403 pesakit telah didaftarkan untuk mengkaji keberkesanan, dan 400 pesakit telah didaftarkan untuk kajian keselamatan. Toca 511 disuntik ke dalam dinding rongga reseksi pesakit secara intraoperatif, diikuti dengan dos oral Toca FC selama enam minggu selepas pembedahan. Titik akhir utama OS yang dipertingkatkan bagi percubaan tidak dapat dicapai. OS adalah 11.1 bulan. Walau bagaimanapun, kajian keselamatan menunjukkan profil keselamatannya. Ia tidak memberikan faedah kelangsungan hidup tambahan berbanding penjagaan atau rawatan standard (59).

Antigen karsinoembrionik manusia virus campak

Strain Edmonston Measles direka bentuk untuk mengekod transgen wartawan yang mengekod antigen karsinoembrionik manusia. Dalam fasa, saya belajar dalam 23 pesakit, MV CEA yang diberikan melalui laluan intratumoral a priori sebelum reseksi tumor en blok atau dalam rongga reseksi menunjukkan OS median 11.4 dan 11.8 bulan, masing-masing (60).

Halangan dalam pelaksanaan klinikal terapi virus onkolitik dalam glioma gred tinggi

Terapi virus onkolitik untuk glioma sedang berkembang, kedua-dua kajian klinikal praklinikal dan fasa II menunjukkan keberkesanan yang ketara dan profil keselamatan yang menggalakkan. Walaupun beberapa ujian klinikal meneroka penggunaan OV dalam glioma, masih terdapat cabaran asas khusus dalam menterjemahkan hasil yang menjanjikan dalam ujian klinikal awal. Cabaran ini termasuk;

1. Memodulasi tindak balas imun perumah pengantara OV dan tindak balas anti-tumor yang tahan lama.

2. Ketiadaan ciri arif tindak balas radiografi kepada pseudoprogression akibat terapi OV daripada perkembangan penyakit sebenar.

3. Mencari penanda yang sesuai untuk keberkesanan terapeutik.

4. Mengatasi halangan sedia ada dalam penghantaran OV dengan pentadbiran invasif minimum.

5. Halangan fizikal di dalam dan sekitar persekitaran mikro tumor menghalang replikasi virus yang tidak berkesan dalam tumor yang mengakibatkan pembunuhan sel tumor yang tidak cekap. protein pengangkutan dan faktor imunostimulasi boleh menjana tindak balas imun (69).

Ujian klinikal yang direka dengan baik, termasuk gabungan sinergistik OVT dan imunoterapi, akan membuka jalan untuk rawatan glioma OV yang berkesan dan khusus.

Kesimpulan

Virus telah menjelma untuk memperoleh mekanisme pembunuhan tumor yang pelbagai rupa. Mereka kini muncul sebagai agen yang menjanjikan untuk memodulasi tindak balas imun dalam tumor dengan melaksanakan strategi untuk menggunakan virus dengan keupayaan untuk melepasi halangan darah-otak dan/atau melalui suntikan tumor langsung untuk meningkatkan keselamatan, replikasi khusus tumor dan untuk meningkatkan sistem imun dengan menggunakan pelbagai strategi penyuntingan gen. Pengubahsuaian juga diperlukan bukan sahaja untuk mengurangkan kesan buruk, dan ketoksikan yang berkaitan dengan rawatan tetapi juga untuk meningkatkan kadar remisi dalam pesakit glioma.

Pelbagai kajian praklinikal dan klinikal telah direka bentuk menggunakan terapi virus onkolitik sebagai monoterapi atau sebagai pendekatan gabungan, termasuk perencat pusat pemeriksaan imun atau terapi sel angkat, atau sitokin. Strategi gabungan ini sedang diterokai dalam pelbagai kajian klinikal untuk meningkatkan hasil kemandirian dalam glioma gred tinggi. Potensi aplikasi OV sama ada sebagai terapi monoterapi atau gabungan harus diterokai dengan teliti dalam ujian klinikal untuk keberkesanan klinikal dan profil keselamatan mereka dalam glioma gred tinggi untuk menterjemah platform rawatan baru ini ke dalam amalan klinikal rutin.

Sumbangan pengarang

SA dan AC - berkonsepkan, menulis artikel dan menyemak artikel. JG – memberi sumbangan besar kepada pengkonsepan, penulisan dan penyuntingan artikel. SY dan GC membuat sumbangan kepada jadual dan rajah. RP menyelia, mengkonseptualisasikan dan mengedit artikel. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.

Konflik kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan telah dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Nota penerbit

Semua tuntutan yang dinyatakan dalam artikel ini adalah semata-mata milik pengarang dan tidak semestinya mewakili dakwaan organisasi gabungan mereka, atau tuntutan penerbit, editor dan penyemak. Mana-mana produk yang mungkin dinilai dalam artikel ini, atau tuntutan yang mungkin dibuat oleh pengilangnya, tidak dijamin atau disahkan oleh penerbit.

For more information:1950477648nn@gmail.com