Tindak Balas Imun Adaptif Terhadap Vaksin MRNA BNT162b2 dalam Pesakit Remaja Imunokompromi

Kekebalan perlindungan terhadap COVID-19 didalangi oleh rangkaian rumit tindak balas imun anti-virus semula jadi dan adaptif. Beberapa vaksin telah dibangunkan dengan pantas untuk memerangi kesan pemusnahan COVID-19, yang memulakan lata imunologi yang menghasilkan penjanaan antibodi peneutral dan sel T effector ke arah protein spike SARS-CoV-2.

Kekebalan pelindung merujuk kepada tindak balas imun badan manusia terhadap pencerobohan patogen luar, dan tujuannya adalah untuk menghalang patogen daripada menyerang dan melindungi tubuh manusia daripada jangkitan. Apabila tubuh manusia dijangkiti, sistem imun akan menghasilkan tindak balas imun khusus terhadap patogen ini, dan menyerang serta menghapuskannya melalui sel dan molekul imun yang berbeza. Tindak balas imun ini adalah manifestasi besar imuniti.

Walau bagaimanapun, sistem imun kita tidak dapat dikalahkan. Jika sistem imun kita tidak cukup kuat, kita boleh dengan mudah diserang oleh patogen, yang membawa kepada jangkitan. Kekebalan adalah penjelmaan keupayaan kita untuk melawan penyakit dan merupakan penunjuk penting imuniti pelindung. Oleh itu, hanya dengan sistem imun yang kuat kita boleh melindungi tubuh secara stabil daripada pencerobohan pelbagai jenis patogen.

Terdapat banyak cara untuk memastikan sistem imun anda kuat, seperti mengekalkan tabiat hidup yang baik, diet seimbang, senaman sederhana dan tidur berkualiti tinggi. Di samping itu, mengekalkan mood gembira dan mempelajari cara berkesan untuk menangani tekanan juga boleh meningkatkan imuniti dengan berkesan. Bagi orang yang tidak aktif secara kronik, senaman yang betul juga boleh memberi kesan positif terhadap imuniti.

Ringkasnya, imuniti pelindung adalah barisan pertahanan pertama badan kita dan memainkan peranan penting dalam mencegah pencerobohan penyakit dan mengekalkan kesihatan yang baik. Kekebalan adalah sokongan imuniti pelindung, dan kedua-duanya tidak dapat dipisahkan. Kita mesti aktif mengambil langkah untuk menguatkan imuniti kita dan menjadikan badan kita lebih sihat dan kuat. Dari sudut pandangan ini, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif. Meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Membangunkan imuniti perlindungan anti-SARS-CoV{3}} akibat vaksin yang optimum bergantung pada tindak balas imun yang cekap sepenuhnya. Beberapa bukti telah dikumpulkan mengenai kesan hasil vaksinasi dalam individu dewasa yang mengalami gangguan imun. Walau bagaimanapun, imuniti perlindungan yang ditimbulkan oleh vaksin Pfizer Biotech BNT162b2 dalam remaja yang mengalami gangguan imun kurang mendapat perhatian dan tertumpu terutamanya pada tindak balas antibodi dan potensi peneutralan mereka. Tindak balas imun keseluruhan, termasuk aktiviti sel T, sebahagian besarnya kurang dipelajari.

Dalam kajian ini, kami mencirikan tindak balas imun remaja imunokompromi yang divaksinasi. Kami mendapati bahawa remaja yang lemah imun, yang mungkin gagal menimbulkan tindak balas humoral dan membangunkan antibodi, masih boleh membina imuniti sel T selular terhadap jangkitan SARSCoV-2. Tambahan pula, kebanyakan remaja lemah imun akibat gangguan genetik atau ubat (pemindahan buah pinggang dan hati) masih membina sama ada humoral, selular atau kedua-dua lengan imuniti terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Kami juga menunjukkan bahawa kebanyakan pesakit boleh melancarkan tindak balas selular atau humoral walaupun selepas enam bulan selepas vaksinasi kedua.

Penemuan bahawa pesakit imunokompromi remaja bertindak balas pada tahap tertentu terhadap vaksinasi adalah menjanjikan. Akhirnya, mereka mempersoalkan keperluan untuk rejimen peningkatan vaksinasi tambahan untuk populasi ini yang tidak berisiko tinggi untuk penyakit yang teruk, tanpa ujian lanjut status imun mereka selepas vaksinasi.

KATA KUNCI

Pemindahan, kekurangan imun - primer, vaksinasi, COVID-19, imuniti adaptif.

pengenalan

Sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARSCoV-2) telah dikenal pasti pada akhir tahun 2019 dan digambarkan sebagai menyebabkan wabak radang paru-paru, yang dikenali sebagai penyakit akibat koronavirus-19 (COVID-19) (1) . COVID-19 telah menjejaskan dan masih menjejaskan berjuta-juta orang di seluruh dunia, mengakibatkan kadar kematian dan morbiditi serta kos penjagaan kesihatan yang tinggi, kesukaran dalam rawatan (2) dan beban ekonomi yang membebankan yang mengakibatkan kehilangan banyak nyawa tambahan dan kerosakan jangka panjang yang meluas (3).

Kekebalan perlindungan terhadap COVID-19 didalangi oleh rangkaian rumit tindak balas imun anti-virus semula jadi dan adaptif (4). Pada mulanya, jangkitan SARS-CoV-2 mencetuskan tindak balas keradangan tempatan yang merekrut neutrofil dan monosit ke paru-paru dan disertai dengan pembebasan berbilang sitokin termasuk IL-1b, IL-6, TNF -a, IL-12 dan interferon (a, b dan g) (5, 6). Selepas itu, pengaktifan proses pembentangan antigen mengutamakan tindak balas sel T dan B adaptif yang menjana antibodi peneutral dan sel T efektor yang boleh mengenali dan membunuh sel yang dijangkiti virus (4). Dalam kebanyakan kes, proses ini boleh menyelesaikan jangkitan. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes, tindak balas imun yang tidak berfungsi boleh menyebabkan paru-paru yang teruk dan juga patologi sistemik (7). Jika tindak balas keradangan pelindung tidak berlaku, ribut sitokin boleh berkembang, mengakibatkan kegagalan organ berbilang (8). Pesakit dengan pelbagai komorbiditi berumur lebih 60 tahun lebih berkemungkinan untuk membangunkan tindak balas imun yang tidak berfungsi yang menyebabkan patologi dan gagal untuk menghapuskan patogen dengan jayanya (9).

Untuk memerangi kesan pemusnahan COVID-19, beberapa vaksin telah dibangunkan dengan pantas, termasuk vaksin mRNA Pfizer-Biontech BNT162b2 (10, 11). Dalam vaksin ini, mRNA yang mengekod protein SARS-CoV-2 spike (S) telah dikapsulkan dalam vektor nanozarah lipid yang mengekod protein S virus (12). Suntikan mRNA terkapsul menghasilkan pengeluaran protein S yang tinggi. Selepas vaksinasi, sel T ingatan khusus protein S dan sel B berkembang dan beredar bersama antibodi SARS-CoV{12}} tinggi, yang bertindak bersama untuk mencegah jangkitan dan penyakit SARSCoV-2 (13). Oleh itu, membangunkan imuniti perlindungan anti-SARS-CoV{18}} akibat vaksin yang optimum bergantung pada tindak balas imun yang cekap sepenuhnya.

Keputusan untuk memberi vaksin kepada pesakit imunokompromi bukanlah perkara remeh, terutamanya pada pesakit remaja, yang tidak berisiko tinggi mendapat penyakit yang teruk (14, 15). Di satu pihak, laporan baru-baru ini (terutamanya pada pesakit dewasa) telah mencadangkan bahawa pesakit imunokompromi mungkin menunjukkan peningkatan risiko mendapat COVID yang teruk-19 (16, 17). Oleh itu, pesakit ini harus diberi keutamaan untuk vaksinasi. Sebaliknya, kekurangan imun atau rawatan imunosupresif asas mereka mungkin menjejaskan keupayaan mereka untuk bertindak balas terhadap vaksin dan membangunkan imuniti perlindungan, yang dicirikan dengan menjana antibodi anti-SARS-CoV-2 dan tindak balas imun selular (5, 13). Beberapa bukti wujud mengenai kesan hasil vaksinasi pada individu dewasa yang mengalami gangguan imuniti (18), manakala imuniti perlindungan yang ditimbulkan oleh vaksin dalam kanak-kanak yang mengalami gangguan imun terutamanya tertumpu pada tindak balas humoral (19, 20). Dalam satu kajian, didapati bahawa remaja yang mengalami gangguan imun (pasca pemindahan, kanser, atau akibat ubat imunosupresif) menunjukkan keupayaan peneutralan in vitro terjejas seperti yang diukur oleh persaingan dengan ACE2, dan jumlah IgG terhadap RBD, berbanding dengan remaja yang mempunyai penyakit kronik. , seperti HIV. Satu lagi kajian, yang memberi tumpuan kepada remaja dengan penyakit radang usus (IBD), mendapati tiada perbezaan dalam kapasiti peneutralan antibodi seperti yang diukur oleh persaingan dengan ACE2 (peneutralan in-vitro) antara pesakit IBD dan remaja yang sihat. Walau bagaimanapun, terapi gabungan (faktor nekrosis anti-tumor-a ditambah imunomodulator) menunjukkan kapasiti peneutralan berkurangan dengan ketara berbanding terapi dan kawalan lain. Namun begitu, dan yang paling penting, jangkitan terobosan adalah serupa antara semua kumpulan tanpa perbezaan statistik. Keputusan ini menekankan keperluan untuk mencirikan bukan sahaja tindak balas imun humoral tetapi juga tindak balas imun selular pesakit remaja berikutan vaksinasi SARS-CoV-2 kerana ini akan meningkatkan pemahaman kita tentang tahap potensi perlindungan yang ada pada pesakit ini. Tambahan pula, ia akan membolehkan reka bentuk rejimen imunisasi yang optimum untuk populasi pesakit ini. Ini amat penting untuk rejimen vaksinasi masa depan yang menggunakan urutan protein S virus yang berkaitan

Keputusan

Di sini, kami membuat hipotesis bahawa pesakit remaja yang lemah imun, yang gagal menimbulkan tindak balas humoral dan membangunkan antibodi, masih akan membangunkan imuniti sel T selular terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Satu kohort 17 pesakit pemindahan buah pinggang (dua daripadanya tidak imunosupresi semasa vaksinasi), lima pesakit pemindahan hati, dua pesakit kekurangan sel B, dan empat pesakit penyakit radang yang menerima dua dos vaksin mRNA BNT162b2 telah diambil ( Jadual 1). Tindak balas imun humoral mereka ditentukan menggunakan sitometri aliran ELISA yang mampu mengecam IgG, IgM dan IgA anti-spike secara serentak (Tambahan Rajah 1), serupa dengan kajian terbaru kami tentang pesakit Covid-19 (6). Tindak balas imun selular mereka ditentukan oleh IFN-g ELISPOT sel mononuklear terpencil yang dirangsang dengan peptida N- dan S SARS-CoV{15}}. Walaupun pesakit yang memaparkan kekurangan sel B tidak dapat menjana antibodi sebagai tindak balas kepada vaksinasi mRNA BNT162b2, mereka semua menghasilkan tindak balas selular (Rajah 1 dan Rajah Tambahan 2A dan Rajah Tambahan 3). Oleh itu, mereka mungkin masih mendapat manfaat daripada vaksin kerana ia mencetuskan lengan selular, yang paling penting dalam menimbulkan imuniti perlindungan terhadap jangkitan SARSCoV-2 (21).

Penilaian imuniti humoral dan selular dalam kohort pesakit remaja imunokompromi, yang berada di bawah rejimen ubat yang secara amnya menindas tindak balas imun semula jadi atau menindas tindak balas sel T atau sel B mereka (Jadual 1), mendedahkan bahawa vaksinasi dengan BNT162b2 boleh mendorong sama ada humoral. atau tindak balas imun selular. Perlu diingatkan bahawa daripada 26 pesakit remaja imunokompromi (dua dengan penyakit kekurangan sel B), 18 subjek menghasilkan tindak balas antibodi separa, yang mana hanya 9 subjek menghasilkan IgG. Sebaliknya, daripada 23 pesakit remaja imunokompromi yang diuji untuk tindak balas sel T, 17 subjek menjana tindak balas positif.

Malah, daripada 23 pesakit remaja immunocompromised, yang kami menilai untuk kedua-dua tindak balas pengantara B dan sel T, hanya satu yang tidak membangunkan tindak balas imun humoral atau selular. Pesakit ini (pesakit nombor 15) sudah enam bulan selepas dos vaksin kedua. Oleh itu, tahap antibodinya mungkin secara semula jadi menurun, seperti yang telah kami tunjukkan untuk pesakit pada masa lalu (6) dan seperti yang dicadangkan dengan memplot data pesakit pada garis masa (Tambahan Rajah 2B). Perlu diingatkan bahawa penurunan yang ditunjukkan oleh skala semilog dalam Rajah Tambahan 2B tidak signifikan secara statistik. Ini berkemungkinan kerana majoriti sampel diambil 12 minggu atau lebih selepas vaksinasi ke-2, di mana tindak balas antibodi telah ditunjukkan menurun oleh orang lain (22, 23). Walau bagaimanapun, pesakit ini mungkin masih mempunyai tindak balas ingatan (22, 23).

Perbincangan

Kajian kami mempunyai beberapa batasan. Saiz sampel kami yang agak rendah mengehadkan keupayaan analisis statistik yang sesuai, terutamanya apabila menyusun setiap subkumpulan pesakit mengikut ubat mereka, imunopatologi dan organ yang terjejas. Kedua, pengambilan pesakit kami selepas vaksinasi dilakukan secara rawak, masa selepas vaksinasi kedua mereka mungkin terlalu lama, yang mungkin membawa kepada kesimpulan negatif palsu, terutamanya mengenai tindak balas imun humoral mereka. Tambahan pula, seperti yang telah kami tunjukkan untuk pesakit yang mengalami penyakit ringan berikutan jangkitan SARS-CoV-2 ( 6), potongan statistik umum untuk menentukan sama ada pesakit membina antibodi selepas jangkitan menggunakan analisis ROC boleh mengelirukan.

Ini kerana setiap pesakit mempunyai garis dasar titer antibodi yang berbeza, dan oleh itu, pesakit dengan tindak balas ringan, yang mungkin mengalami titer antibodi yang rendah, mungkin masih membina antibodi yang melebihi tahap asas mereka tetapi tidak melebihi ambang positif yang ditetapkan oleh analisis ROC . Begitu juga, pesakit imunokompromi mungkin mengalami titer antibodi ringan yang tidak akan dianggap positif oleh kaedah berasaskan analisis ROC. Kami mencadangkan bahawa, apabila boleh, titer antibodi (dan mungkin juga tindak balas sel T) harus ditentukan sebelum vaksinasi untuk menetapkan latar belakang individu bagi setiap pesakit yang terjejas imun. Batasan ini juga boleh menjelaskan kepelbagaian dan tindak balas yang tidak diramalkan dalam semua remaja imunokompromi, kecuali kecekapan sel B.

Walaupun terdapat batasan ini, data kami menunjukkan bahawa kebanyakan pesakit boleh melancarkan tindak balas selular atau humoral. Secara kolektif, data ini menjanjikan dan mempersoalkan keperluan untuk peningkatan vaksinasi tambahan untuk remaja yang tidak berisiko tinggi untuk penyakit yang teruk (14, 15). Kajian lanjut yang akan menumpukan pada ujian peneutralan invivo, kefungsian tindak balas sel T (cth, tindak balas CD4 vs CD8) serta memantau risiko pesakit ini kepada jangkitan dan/atau penyakit yang teruk diperlukan. Ini akan membolehkan pemahaman menyeluruh tentang tindak balas imun yang dijana semasa vaksinasi, terutamanya dalam populasi pesakit ini.

Darah periferi daripada pesakit remaja yang mengalami imunokompromi dikumpulkan dan diasingkan ke dalam PBMC dan plasma. Antibodi RBD IgG/IgA/IgM SARS-Cov2 dianalisis menggunakan Kit iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM dan IgA) (Sartorius). Sel T reaktif telah dianalisis menggunakan T-SPOT® Discovery SARS-CoV-2 (Oxford Immunotec).

Bintang merah – Pesakit 19 positif dijangkiti covid19. § simbol – tidak terjejas imun pada masa vaksinasi (lihat Jadual 1).

Bahan dan kaedah

Pesakit dan pengumpulan sampel mereka

Darah periferi diperolehi (~ 5 ml) daripada setiap pesakit semasa pemeriksaan rutin di klinik di pusat perubatan Kanak-kanak Schneider di Israel. Semua eksperimen telah disemak dan diluluskan oleh jawatankuasa Etika pusat perubatan Schneider Children (IRB#0209-21-RMC) dan telah dilakukan mengikut peraturan dan garis panduan mereka. Persetujuan bertulis termaklum untuk menyertai kajian ini disediakan oleh semua subjek atau oleh penjaga sah peserta/ waris terdekat.

Penyediaan plasma dan PBMC

Darah keseluruhan telah disentrifugasi dalam EDTA (500×g, 5 min) dalam baldi selamat. Supernatan dipindahkan ke dalam tiub Eppendorf 1.7/2 ml yang bersih. Sampel (plasma) dibahagikan kepada 50 ml aliquot dan disimpan pada − 20 darjah atau − 80 darjah untuk kegunaan kemudian dalam Kit iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM dan IgA). Pelet telah digantung semula dalam RPMI (Biological Industries, Beit-Haemek, Israel) dan PBMC telah diasingkan dengan sentrifugasi kecerunan ketumpatan menggunakan Histopaque-1077 (Sigma-Aldrich, 10771), seperti yang dilaporkan sebelum ini (24).

Ujian serologi anti SARS-CoV-2.

Kuantifikasi IgG, IgM dan IgA terhadap SARS-CoV-2 antigen RBD diukur dalam plasma subjek (dicairkan 1:100) mengikut protokol iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM , dan Kit IgA) (Sartorius).
Pengukuran tindak balas sel T kepada peptida-2 SARSCoV

PBMC terpencil daripada subjek telah digunakan untuk ujian sel T reaktif mengikut protokol T-SPOT® Discovery SARS-CoV-2 (Oxford Immunotec).

Analisis data

Data dikira menggunakan GraphPad Prism 9, dan butiran boleh didapati dalam legenda angka.

Pernyataan ketersediaan data

Sumbangan asal yang dibentangkan dalam kajian ini disertakan dalam artikel/Bahan Tambahan. Pertanyaan lanjut boleh diajukan kepada penulis yang berkaitan.

Kenyataan etika

Semua eksperimen telah disemak dan diluluskan oleh jawatankuasa Etika pusat perubatan Schneider Children (IRB#0209- 21-RMC) dan telah dilakukan mengikut peraturan dan garis panduan mereka. Persetujuan bertulis termaklum untuk menyertai kajian ini disediakan oleh semua subjek atau oleh penjaga sah peserta/ waris.,

Sumbangan pengarang

GB, MI, L-EB dan HC, melakukan eksperimen; GB, MI, AM, NM dan MG mereka bentuk eksperimen; HO, YM-G, LH, dan NM, mengambil darah dan menyediakan ciri pesakit; GB, AM, NM dan MG menganalisis data; AM, dan MG, menulis dan menyunting manuskrip; AM, dan MG, menyelia kerja. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.

Pembiayaan

AM mengiktiraf pembiayaan daripada geran AS-BSF #2011244, geran ISF #886/15, ICRF dan Pusat Penyelidikan Biologi Kanser, Universiti Tel Aviv. MG mengiktiraf pembiayaan daripada geran Yayasan Alpha-1 #615533 dan geran US-BSF #2017176, geran ISF #818/18, Geran Persatuan Kanser Israel # 20220099, Yayasan Recanati dan Pusat Penyelidikan Varda dan Boaz Dotan di Hemato -Onkologi.

Konflik kepentingan

AM dan MG menerima pembiayaan sebagai sebahagian daripada pasukan pembangunan iQue® SARS-CoV-2 Kit IgG, IgM dan IgA oleh Sartorius yang digunakan dalam kajian ini dan mempunyai persetujuan royalti mengenai perkara ini sebagai sebahagian daripada Tel Universiti Aviv.

Penulis selebihnya mengisytiharkan bahawa penyelidikan telah dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Nota penerbit

Semua tuntutan yang dinyatakan dalam artikel ini adalah semata-mata milik pengarang dan tidak semestinya mewakili dakwaan organisasi gabungan mereka, atau tuntutan penerbit, editor dan penyemak. Mana-mana produk yang mungkin dinilai dalam artikel ini, atau tuntutan yang mungkin dibuat oleh pengilangnya, tidak dijamin atau disahkan oleh penerbit.

Bahan tambahan

TAMBAHAN RAJAH 1

Menentukan potongan untuk nilai positif dan negatif menggunakan Kit iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM dan IgA). (AC) Darah periferi dikumpul daripada pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital (sekurang-kurangnya 14 hari selepas simptom (DPS)) dan pesakit tanpa nama pulih (IgG n=103, IgM n=56, IgA n =54). Sampel negatif diperolehi daripada pesakit benar SARS-CoV-2 negatif (iaitu, sebelum wabak SARS-CoV-2) (IgG n=128, IgM n=128, IgA n =128). Plasma telah diperoleh, dicairkan 1:100 dan disediakan mengikut protokol Kit iQue® SARS-CoV-2. Data dikira menggunakan GraphPad Prism 9; garis putus-putus mewakili nilai cutoff yang dikira yang membezakan antara sampel positif dan negatif (kekhususan dan kepekaan ditunjukkan untuk setiap antibodi). Ujian-t tidak berpasangan dengan pembetulan Welch telah dilakukan. Nilai P ditunjukkan. Data dikira menggunakan GraphPad Prism 9; garis putus-putus mewakili nilai cutoff yang dikira yang membezakan antara sampel positif dan negatif.

TAMBAHAN RAJAH 2

Tindak balas antibodi RBD anti-SARS-CoV-2-individu remaja imunokompromi. (A) Antibodi antiSARS-CoV-2-RBD remaja yang mengalami imunokompromi. Tahap IgG individu (biru), IgM (merah), dan IgA (hijau) bagi setiap remaja imunokompromi telah diplot. (B) Tahap IgG individu (biru), IgM (merah), dan IgA (hijau) bagi setiap remaja imunokompromi telah diplot mengikut masa selepas vaksinasi ke-2. Data dikira menggunakan GraphPad Prism 9; garis putus-putus mewakili nilai cutoff yang dikira yang membezakan antara sampel positif dan negatif. Garis pepejal - kinetik antibodi dinilai dengan mengira regresi tak linear (kaedah pemasangan - regresi kuasa dua terkecil). Cerun garisan dan petak R ialah S=-0.005 dan R2=0.155 untuk IgG, S=-0.001 dan R2 = 0.016 untuk IgM dan -S =0.007 dan R2=0.39 untuk IgA.

TAMBAHAN RAJAH 3

Tindak balas sel T individu remaja imunokompromi terhadap peptida SARS-CoV2. PBMC terpencil daripada individu remaja Immunokompromi digunakan untuk ujian sel T reaktif mengikut T-SPOT.

Penemuan protokol SARS-CoV-2. Tompok dikira untuk kawalan positif, kawalan negatif dan sama ada peptida pancang Covid-19 atau nukleokapsid dan diplot menggunakan GraphPad Prism 9. Telaga perwakilan dan bintik empat pesakit berbeza ditunjukkan.

Rujukan

Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Wabak radang paru-paru yang dikaitkan dengan coronavirus baharu yang berkemungkinan berasal dari kelawar. Alam Semula Jadi (2020) 579:270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

2. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Situasi novel coronavirus (COVID{1}}). (2020) WHO. Tersedia di: https://apps.who.int/iris/handle/10665/330760.

3. McKibbin WJ, Fernando R. Kesan makroekonomi global COVID-19: Tujuh senario. (2020). Kertas Kerja CAMA Bil 19/2020. doi 10.2139/ ssrn.3547729 4. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. Triniti COVID-19: imuniti, keradangan dan campur tangan. Nat Rev Immunol (2020) 20(6):363–74. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8

5. Park A, Iwasaki A. Interferon jenis I dan jenis III – induksi, isyarat, pengelakan dan aplikasi untuk memerangi COVID-19. Mikrob Hos Sel (2020) 27(6):870–8. doi 10.1016/j.chom.2020.05.008

6. Munitz A, Edry-Botzer L, Itan M, Tur-Kaspa R, Dicker D, Marcoviciu D, et al. Serokonversi pantas dan antibodi IgG berfungsi berterusan dalam pesakit COVID{3}} yang teruk berkait dengan tandatangan IL-12p70 dan IL-33. Sci Rep (2021) 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-83019-0

7. Wang C, Wang Z, Wang G, Lau JYN, Zhang K, Li W. COVID-19 pada awal 2021: status semasa dan melihat ke hadapan. Sasaran Transduksi Isyarat Ther (2021) 6:114. doi: 10.1038/s41392-021-00527-1

8. Mokhtari T, Hassani F, Ghaffari N, Ebrahimi B, Yarahmadi A, Hassanzadeh G. COVID-19 and multiorgan failure: A naratif review on potential mechanisms. J Mol Histol (2020) 51(6):613–28. doi: 10.1007/s10735-020-09915-3

9. Kim HJ, Hwang H, Hong H, Yim JJ, Lee J. Kajian sistematik dan meta-analisis faktor risiko serantau untuk hasil kritikal COVID-19 semasa fasa awal wabak. Sci Rep (2021) 11:9784. doi: 10.1038/s41598-021- 89182-8

10. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Keselamatan dan keberkesanan vaksin kovid-19 BNT162b2 mRNA. New Engl J Med (2020) 383 (27):2603–15. doi: 10.1056/nejmoa2034577

11. Tregoning JS, Flight KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Kemajuan usaha vaksin COVID-19: virus, vaksin dan varian berbanding keberkesanan, keberkesanan dan pelarian. Nat Rev Immunol (2021) 21(10):626–36. doi: 10.1038/s41577-021- 00592-1

12. Teo SP. Semakan vaksin mRNA COVID{1}}: BNT162b2 dan mRNA-1273. J Pharm Pract (2021) 35(6):947–51. doi: 10.1177/08971900211009650

For more information:1950477648nn@gmail.com