Jalan Terapeutik Baru yang Menjanjikan Curcumin dalam Penyakit OtakⅢ

5. Kesan Terapeutik Curcumin dalam Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma (GBM) adalah glioma meresap yang paling agresif dari keturunan astrocytic dan diklasifikasikan sebagai glioma gred IV mengikut klasifikasi WHO [121]. GBM adalah tumor otak primer malignan yang paling biasa dan menyumbang 54 peratus daripada semua glioma dan 16 peratus daripada semua tumor otak primer [122]. GBM kekal sebagai tumor yang tidak boleh diubati dengan kadar kelangsungan hidup 14-15 bulan selepas diagnosis [123,124]. Walaupun kemajuan dalam reseksi pembedahan, prognosis untuk pesakit dengan GBM kekal lemah dan suram [125].

Klik untuk cistanche kapsul tubulosa untuk penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson

Pendekatan standard untuk rawatan GBM adalah reseksi pembedahan maksimum diikuti dengan sinaran pasca operasi harian dan kemoterapi. Temozolomide, agen pengalkilasi oral yang boleh melintasi BBB, adalah rawatan lini pertama yang paling biasa untuk GBM selepas pembedahan. Ia digunakan dalam kombinasi dengan terapi sinaran [126]. Memandangkan sifat invasif potensi metastatik GBM, reseksi lengkap tumor adalah sukar. Banyak faktor boleh mempengaruhi keberkesanan terapeutik gabungan ini, termasuk kecekapan sasaran otak yang lemah dan rintangan multidrug (MDR), yang menyebabkan sel GBM menunjukkan tindak balas monoterapi yang sangat lemah walaupun apabila berulang dari rongga marginal yang direseksi [127].

Keberkesanan ubat kemoterapi temozolomide (TMZ) sering dihadkan oleh rintangan dadah dan peningkatan kesan buruk [128,129]. Oleh itu, rawatan GBM kekal mencabar apabila terdapat keperluan mendesak untuk meningkatkan hasil kemoterapi dan mengenal pasti sasaran berpotensi baharu untuk rawatan GBM. Kajian terbaru menunjukkan bahawa curcumin bukan sahaja memainkan kesan anti-kanser dalam kanser paru-paru, rektum, dan payudara, terutamanya disebabkan oleh sifat antioksidan dan anti-radangnya, tetapi juga kerana ia meningkatkan keberkesanan radiasi dan kemoterapi, yang membawa kepada peningkatan dalam kelangsungan hidup serta ekspresi protein anti-metastatik [130], dan mengurangkan, pada masa yang sama, kesan sampingannya [131-134].

Menariknya, curcumin meningkatkan dan mencetuskan aktiviti apoptosis terhadap sel-sel tumor yang melibatkan laluan intrinsik dan ekstrinsik seperti yang diterangkan sebelum ini [10,135]. Oleh itu, gabungan kurkumin dengan kemoterapi atau radioterapi boleh meningkatkan sensitiviti sel kanser kepada kemoterapi atau terapi sinaran dan meningkatkan keberkesanan ubat kemoterapi. Sesungguhnya, ungkapan caspase-3 dan Bax telah meningkat, tetapi ungkapan Bcl-2, dan HIF1 dalam sel U251 telah dikurangkan selepas rawatan dengan kurkumin 20 dan 30 µM. Kedua-dua ungkapan HIF-1 dan ENO1 dalam sel U251 menurun. Dalam keadaan hipoksik, HIF{11}} boleh bertindak sebagai faktor transkripsi utama yang mengaktifkan enzim glikolitik yang dikodkan termasuk ENO1. Telah didokumentasikan dengan baik bahawa peningkatan glikolisis dianggap sebagai salah satu sifat metabolik GBM [136].

Enolase ialah enzim glikolitik yang penting dan ENO1 ialah isoform utamanya, yang dinyatakan dalam GBM. Dalam kajian yang sama, ENO1 telah dikurangkan mengakibatkan penindasan pertumbuhan, penghijrahan, dan perkembangan invasif sel glioma. Kesimpulannya, ENO1 boleh menjadi gen sasaran yang berpotensi untuk curcumin dan mekanisme anti-kansernya boleh dikaitkan dengan laluan glikolitik dan apoptosis [137]. Penemuan ini disokong oleh data penyelidikan terkini yang menunjukkan bahawa kedua-dua nanomicellecurcumin dan curcumin dalam kombinasi dengan Erlotinib mengurangkan daya maju, penghijrahan dan pencerobohan sel glioblastoma manusia U87 secara in vitro.

Kedua-dua pencerobohan dan penghijrahan memainkan peranan penting dalam metastasis kanser. Menariknya, ekspresi faktor berkaitan angiogenesis termasuk VEGF, HIF-1 , bFGF dan Cox-2 telah dikurangkan dengan ketara dalam sel glioblastoma manusia U87. Sebaliknya, curcumin sahaja atau dalam kombinasi dengan Erlotinib meningkatkan ekspresi protein yang berkaitan dengan autophagy (LC3-II, LC3-I, dan Beclin1) dan memodulasi ekspresi faktor pro-apoptosis. Bax, Caspase 8 dan Bcl{10}} dengan NF-κB pro-radang (lihat Rajah 2) [138]. Di samping itu, ekspresi gen yang berkaitan dengan laluan Wnt seperti cyclin D1, ZEB1, -catenin, dan Twist kelihatan dikurangkan dengan ketara oleh curcumin [139].

Di peringkat molekul, kurkumin telah ditunjukkan untuk menyekat percambahan sel GBM melalui laluan isyarat AKT / mTOR dan untuk meningkatkan ekspresi PTEN. Eksperimen in vitro kajian ini secara konsisten mengesahkan bahawa curcumin menghalang penghijrahan dan pencerobohan sel U251 yang diperoleh daripada Glioblastoma multiforme malignan manusia dan merangsang apoptosis [140]. Pelbagai pendekatan telah dicadangkan untuk mencapai penembusan BBB yang lebih baik dan pelepasan ubat intrasefalik yang berkesan dan untuk menyediakan agen terapeutik yang berkesan dan disasarkan untuk GBM. Dalam pendekatan ini, kurkumin telah dikapsulkan dalam dendrimer poliamidoamina (PAMAM) yang diubah suai permukaan generasi keempat.

Terutama, secara in vitro, penggunaan kurkumin terkapsul pada dos terapeutik telah mengurangkan daya maju pelbagai sel glioblastoma dengan ketara daripada tiga spesies yang berbeza (U98, F98, dan GL261) [141]. Adalah diketahui bahawa sel-sel kanser memerlukan keadaan oksidatif yang tinggi untuk mengekalkan pertumbuhan dan percambahannya. Seperti yang diterangkan di atas, curcumin ialah sebatian nutraseutikal yang terkenal dengan aktiviti anti-radang dan antioksidannya dan oleh itu boleh menjadi calon berpotensi alternatif baharu untuk rawatan GBM yang memusnahkan. Walau bagaimanapun, penilaian potensi curcumin untuk GBM dikaitkan dengan rawatan sedia ada yang lain tetapi memerlukan kajian in vivo masa depan dengan model tikus glioblastoma.

Untuk meningkatkan penembusan BBB dan untuk mencapai penghantaran ubat yang cekap kepada glioblastoma tetikus, nano micelle (DOX/RVG-CSC) yang diarahkan peptida, sarat doxorubicin dan curcumin-assisted virus rabies derivative polypeptide derivative (RVG) telah digunakan. Penghantaran kurkumin yang sesuai merangsang repolarisasi keseluruhan mikroglia, yang seterusnya merangsang transformasi sel GBM daripada keadaan imunosupresif M2 kepada fenotip M1 yang terdedah [142]. Oleh kerana keserasian persekitaran mikro yang unik dan pertalian untuk glioma intracerebral, kondroitin sulfat (CHS) digunakan sebagai segmen hidrofilik [143] dan terkonjugasi kepada kurkumin melalui ikatan disulfida. Ini membawa kepada misel polimer kulit teras terpasang sendiri secara spontan dalam air.

DOX/RVG-CSC yang dimediasi RVG menembusi BBB, mencapai kawasan sasaran sel tumor, dan kemudian, selepas rangsangan oleh kepekatan glutation tinggi dalam GBM, melepaskan ubat aktif [144]. Di samping itu, penemuan baru-baru ini menunjukkan bahawa curcumin boleh memainkan peranan penting dalam menghapuskan sisa sel GMB dengan merangsang sistem imun [145,146]. Peranan curcumin yang muncul dalam konteks GBM ini telah diterokai melalui satu siri kajian mekanistik yang dilakukan dalam model tetikus GBM. Baru-baru ini, Baidoo et al. telah mengkaji penggunaan sistem imun semula jadi dalam pendekatan terapeutik untuk penghapusan sel-sel kanser.

Mereka mendapati bahawa tumor membawa makrofaj dan mikroglia dalam niche mereka, tetapi kebanyakannya dalam keadaan M2 yang menggalakkan tumor di bawah kawalan sitokin yang dikeluarkan tumor. Penemuan paling ketara yang muncul daripada keputusan mereka ialah curcumin mendorong repolarisasi makrofaj berkaitan tumor (TAM) ke dalam fenotip M1 tumorisid penghasil nitrik oksida (NO). Suis M2→M1 ini melibatkan penindasan pengantara kurkumin bagi STAT-3 dan aruhan serta pengaktifan STAT-1. Ini merekrut sel pembunuh semulajadi (NK) dan sitotoksik T (Tc) yang diaktifkan ke dalam tumor dan seterusnya menghapuskan kedua-dua sel kanser dan sel stem kanser.

Oleh itu, pendekatan ini mungkin menyediakan strategi umum untuk memerangi GBM, tetapi lebih banyak kajian diperlukan untuk lebih memahami implikasi pelbagai faktor yang berkaitan dengan laluan curcumin-antikanser [147-150]. Selain itu, ini telah membuka prospek percubaan klinikal Fasa I/II dalam pesakit GBM untuk menyiasat keberkesanan terapi berasaskan kurkumin mereka untuk mendorong repolarisasi TAM. Ringkasnya, curcumin boleh memodulasi laluan berkaitan GBM.

Sebagai contoh, curcumin menyekat pertumbuhan tumor dengan menyekat laluan penggalak tumor NF-kB, PI3k/Akt/sasaran mamalia rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinase/transduser isyarat dan pengaktif transkripsi (JAK/STAT3) dan mitogen -mengaktifkan laluan protein kinase, manakala gen penindasan tumor utama (iaitu, p53 dan p21, dan caspase) dikawal selia [151]. Selaras dengan semua penemuan in vitro kurkumin, kesan in vivo lain yang bermanfaat kurkumin pada GBM telah dilaporkan (Jadual S1), termasuk perencatan penghijrahan sel yang bergantung kepada metalloproteinase (MMP) dan percambahan sel invasif, yang kemudiannya membawa kepada volum tumor berkurangan dan, pada masa yang sama, masa hidup yang lebih lama [137].

Semua kesan curcumin yang dibincangkan menunjukkan bahawa fungsi/aktiviti sel glioblastoma dimodulasi, dan perkembangannya ditangguhkan (Rajah 1). Walau bagaimanapun, profil genom tumor glioblastoma dan pengenalpastian sasaran khusus kurkumin untuk rawatan GBM kekal penting dalam memahami mekanisme farmakologinya dan, yang lebih penting, boleh memberikan asas teori untuk penggunaan rasional kurkumin dalam amalan klinikal.

Penyelidikan lanjut perlu dipertimbangkan untuk laporan muktamad terakhir mengenai kesan terapeutik kurkumin dalam amalan klinikal sahaja atau gabungan dengan produk perubatan. Kesan tidak langsung yang mungkin pada kesihatan otak dan pencegahan glioblastoma melalui paksi usus-otak memerlukan siasatan lanjut.

6. Curcumin dan Epilepsi

Penyakit CNS pada masa ini merupakan masalah sosial dan individu yang utama. Khususnya, bukti epidemiologi terkini menunjukkan bahawa epilepsi merupakan kumpulan penyakit yang semakin meluas di seluruh dunia. Atas sebab ini, selama bertahun-tahun, semakin banyak ubat dan terapi telah dibangunkan untuk mengatasi gejala dan kekerapan sawan epilepsi; walau bagaimanapun, kebanyakan ubat ini berkesan, tetapi ia juga bertanggungjawab untuk kesan sampingan yang serius dan kerap. Banyak tumbuhan ubatan telah dikaji baru-baru ini, dan curcumin adalah salah satu daripada ini. Curcumin nampaknya memainkan peranan dalam pengawalan paras monoamine otak dan ini akan mencadangkan kemungkinan kesan perlindungan terhadap kawalan sawan dan gangguan kognitif (terutamanya mengenai gangguan ingatan).

Curcumin telah terbukti mempunyai kesan antioksidan 10 kali lebih besar daripada vitamin E dan mewakili alternatif yang sah kepada vitamin E itu sendiri [152]. Curcumin sememangnya mampu menghalang transkripsi pengantara NF-kB, sitokin radang, iNOS teraruh dan Cox-2 menghasilkan sifat antioksidan dan anti-radangnya [153]. Ciri-ciri ini mencadangkan peranannya dalam neuroprotection dan neuromodulation dalam proses epileptogenesis yang diterangkan (Jadual S1) (Rajah 1).

Tindakan anti-epileptik kurkumin juga boleh dicapai melalui penyelarasan gen anti-radang seperti gen beta subunit reseptor Interleukin-10, ligan chemokine16 (CXCL16), dan CXCL17 dan NCSTN [154]. Kajian praklinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa curcumin mungkin memainkan peranan yang berguna dalam epilepsi dan gangguan yang berkaitan dengannya tanpa kesan sampingan atau kesan buruk [155,156]. Beberapa kajian eksperimen berdasarkan model epilepsi teraruh telah melaporkan keberkesanan curcumin dalam melambatkan atau menghalang sepenuhnya permulaan sawan [157]. Curcumin juga telah dicadangkan untuk memainkan peranan dalam menentukan penurunan regulasi beberapa protein saluran (CACNA1A dan GABRD), mengakibatkan perencatan berikutnya terhadap sawan akibat FeCl{11}}(Rajah 2).

Pentadbiran curcumin menghasilkan semula model manusia epilepsi selepas trauma [158]. Kurkumin mikronisasi telah menunjukkan keberkesanan yang setanding dengan valproat ubat anti-epileptik dalam menghalang sawan tonik-klonik dalam model epilepsi yang disebabkan oleh PTZ dalam kedua-dua larva dan ikan zebra dewasa [159]. Dalam kajian lain, penilaian kesan anti-radang dan antikonvulsan kurkumin berikutan dos tinggi FeCl3, yang ditadbir bersama diet dan diukur dalam bahagian per juta (1500 ppm) menunjukkan keberkesanan yang unggul dalam menghalang sawan umum berbanding dengan dos rendah (500 ppm). ) [160]. Dalam model ujian kejutan elektrik voltan meningkat pada tikus, curcumin pada dos 100 mg/kg secara lisan meningkatkan ambang sawan dalam kedua-dua epilepsi akut dan kronik (selama 21 hari) [161].

Kesan ini adalah setanding dengan pemberian fenitoin (25 mg/kg PO) [161]. Dalam kajian ini, pengurangan kematian didapati walaupun dengan pentadbiran kurkumin kronik, menjelaskan kesan antikonvulsan bahan ini. Kajian pra-klinikal lanjut mengesahkan kesan antikonvulsan dan anti-radangnya. Tambahan pula, curcumin didapati memainkan peranan perlindungan dalam membalikkan pelbagai perubahan tekanan oksidatif yang berkaitan dengan rangsangan pilocarpine [162]. Data ini juga disahkan oleh kajian lain di mana menilai dos curcumin antara 100 dan 300 mg/kg didapati berguna dalam mengurangkan sawan yang disebabkan oleh pilocarpine [163].

Curcumin juga telah menunjukkan kesannya terhadap keadaan epilepsi. Malah, kajian oleh Gupta et al. [164], meramalkan pemberian kurkumin dalam julat dos 50-200 mg/kg kira-kira 30 minit sebelum rangsangan dengan asid kainik. Penulis kajian ini memerhatikan kesan perlindungan kurkumin dalam meningkatkan kependaman permulaan sawan apabila diberikan pada dos antara 100 dan 200 mg/kg. Kumpulan yang sama menunjukkan pengurangan ketara secara statistik dalam kejadian sawan [164]. Dos yang lebih rendah tidak menunjukkan keberkesanan klinikal. Analisis otak haiwan kemudian menunjukkan bagaimana sawan tahan lama meningkatkan tahap MDA dan menurunkan tahap glutation.

Kesan ini hanya boleh diterbalikkan dengan dos 100 dan 200 mg/kg curcumin. Dos yang lebih rendah tidak berguna secara klinikal [164]. Curcumin juga telah terbukti berkesan dalam mengurangkan penurunan kognitif dan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh penggunaan kronik ubat antiepileptik seperti fenobarbital dan carbamazepine yang digunakan secara meluas dalam amalan klinikal [165].

Di samping itu, keberkesanan kurkumin dalam gangguan berkaitan epilepsi juga disahkan oleh kajian dengan tikus Wistar jantan dalam kaedah yang disebabkan oleh PTZ. Dalam kajian ini, pemberian 300 mg/kg kurkumin menghasilkan kedua-dua peningkatan dalam permulaan sawan yang disebabkan oleh PTZ dan pengurangan tekanan oksidatif dan penurunan penurunan kognitif [165]. Seperti yang diketahui, pentadbiran kronik beberapa ubat antiepileptik seperti carbamazepine dan phenobarbital, boleh menyebabkan penurunan kognitif yang dipercayai disebabkan oleh tekanan oksidatif. Curcumin, apabila diberikan bersama-sama dengan ubat-ubatan antiepileptik ini telah ditunjukkan untuk membalikkan penurunan kognitif ini serta parameter tekanan oksidatif [165].

Kajian lain, mengkaji keberkesanan curcumin dalam gangguan neurologi dan psikiatri termasuk penurunan kognitif, menunjukkan bahawa tiada perkembangan penurunan kognitif diperhatikan pada tikus yang menelan curcumin berbanding penurunan kognitif pada tikus yang menelan fenitoin [166]. Suntikan piperine bersama-sama dengan curcumin boleh meningkatkan bioavailabilitinya dan menjadikan tindakan anti-epilepsinya lebih berkesan [167].

Kajian-kajian ini sangat menggalakkan dan mewakili asas untuk penyelidikan masa depan walaupun terdapat had kedua-duanya mengenai kebolehulangan sukar bagi rangkaian epileptogenik manusia bermula daripada model berasaskan eksperimen dan kesukaran untuk menukar dos yang diberikan dalam model eksperimen kepada dos untuk manusia.

7. Kesimpulan

Kompaun semula jadi Curcumin mempunyai sifat antioksidan, dan anti-radang, dan mempunyai kesan perlindungan dengan bertindak pada pelbagai laluan selular. Dalam kajian ini, kami menumpukan perhatian kami pada kesan terapeutik curcumin dalam gangguan neurodegeneratif seperti AD, PD, MS, glioblastoma, dan epilepsi dengan memodulasi pelbagai laluan molekul dalam sel otak (lihat Jadual S1 dan Rajah 2). Vesikel ekstraselular atau nanovesicles boleh meningkatkan keterlarutan dan bioavailabiliti kurkumin di dalam otak, tetapi sehingga kini, penggunaan cara baru penghantaran kurkumin ini tidak disiasat sepenuhnya dalam penyakit neurodegeneratif.

Oleh itu, lebih banyak penyelidikan menggunakan biomolekul terapeutik ini boleh membawa kepada memberikan hasil yang positif untuk perlindungan saraf. Kajian-kajian baharu ini mungkin tertumpu pada (1) menambah baik sistem penyampaian ubat untuk meningkatkan bioavailabiliti dan kebolehtelapan BBB kurkumin; (2) melanjutkan kajian klinikal untuk menetapkan dos yang lebih berkesan bagi biomolekul ini yang mengangkut kurkumin untuk rawatan gangguan neurodegeneratif; (3) menyiasat laluan isyarat yang digunakan oleh biomolekul terapeutik untuk mendorong perlindungan saraf. Keputusan yang diterangkan dalam ulasan ini adalah menggalakkan tetapi kajian lanjut diperlukan untuk mengoptimumkan penggunaan kurkumin dalam pencegahan dan rawatan penyakit neurodegeneratif.

Mekanisme penyakit Cisanche anti-Alzheimer dan penyakit Parkinson

Cistanche adalah ubat herba tradisional Cina yang telah digunakan selama berabad-abad untuk merawat pelbagai keadaan, termasuk penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Mekanisme tindakan Cistanche dalam penyakit ini tidak difahami sepenuhnya, tetapi terdapat beberapa cara yang berpotensi di mana ia mungkin bermanfaat. Salah satu cara utama Cistanche boleh membantu dengan penyakit Alzheimer adalah dengan mengurangkan pengeluaran plak beta-amyloid di dalam otak. Plak ini dianggap sebagai penyumbang utama kepada perkembangan penyakit Alzheimer, dan mengurangkan pengeluarannya boleh membantu melambatkan atau menghalang perkembangan penyakit.

Cistanche juga mungkin mempunyai kesan neuroprotektif, membantu melindungi sel-sel otak daripada kerosakan dan degenerasi. Ini boleh membantu terutamanya dalam penyakit Parkinson, yang dicirikan oleh degenerasi neuron penghasil dopamin di otak. Selain itu, Cistanche mungkin mempunyai kesan anti-radang, yang boleh membantu mengurangkan keradangan di otak dan meningkatkan fungsi kognitif. Keradangan dipercayai memainkan peranan dalam perkembangan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento 7 , Dario Domenico Lofrumento 7 , Chi* 4

1 Jabatan Sains Bioperubatan, Kolej Perubatan, Universiti King Faisal, Al-Ahsa 31982, Arab Saudi; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Jabatan Neurosains, Psikologi, Penyelidikan Dadah dan Kesihatan Kanak-Kanak, Universiti Florence, 50134 Florence, Itali; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Bioteknologi dan Biofarmaseutik, Jabatan Biosains, Universiti Bari, 70125 Bari, Itali; mariaantonietta.panaro@uniba.it (PETA); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Jabatan Perubatan Klinikal dan Eksperimen, Universiti Foggia, 71121 Foggia, Itali; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Unit Perubatan Dietetik dan Sukan, Bahagian Fisiologi Manusia, Jabatan Perubatan Eksperimen, Universiti Luigi Vanvitelli Campania, 81100 Naples, Itali

6 Unit Neuropsikiatri Kanak-kanak dan Remaja, Jabatan Kesihatan Mental, ASL Foggia, 71121 Foggia, Itali; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Jabatan Sains dan Teknologi Biologi dan Alam Sekitar, Bahagian Anatomi Manusia, Universiti Salento, 73100 Lecce, Itali; dario.lofrumento@unisalento.it