Peneutralan Autoantibodi Memperbaiki Kemerosotan Kapilari Dan Gejala Keletihan Selepas Jangkitan-19 COVID
Jun 13, 2022
Ciri klinikal penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) disebabkan oleh coronavirus sindrom pernafasan akut yang teruk-2 (SARS-CoV-2). Pengurusan jangkitan akut adalah isu penjagaan kesihatan yang besar, dan perkembangan sindrom long-Covid (LCS) adalah sangat mencabar untuk pesakit dan pakar perubatan. Ia dikaitkan dengan pelbagai ciri seperti peredaran mikro kapilari terjejas,sindrom keletihan kronik(CFS),sitokin pro-radang, dan auto-antibodi berfungsi yang menyasarkan reseptor G-protein-coupled (GPCR-AAbs). Di sini, kami membentangkan laporan kes kejayaan penyembuhan LCS dengan BC 007 (Berlin Cures, Berlin, Jerman), ubat aptamer DNA dengan pertalian tinggi kepada GPCR-AAbs yang meneutralkan AAbs ini. Seorang pesakit dengan sejarah glaukoma yang didokumenkan, pulih daripada COVID ringan-19, tetapi masih mengalamiCFS, kehilangan rasa, dan peredaran mikro kapilari terjejas di kawasan makula dan peripapillary. Beliau telah diuji secara positif untuk pelbagai sasaran GPCR-AAbs. Dalam masa 48 jam selepas rawatan BC 007 tunggal, GPCR-AAbs tidak aktif secara berfungsi dan kekal tidak aktif semasa tempoh pemerhatian selama 4 minggu. Pemerhatian ini disertai dengan peningkatan berterusangejala keletihanpesakit, rasa, dan peredaran mikro kapilari retina. Oleh itu, penyingkiran GPCR-AAb mungkinmembaikiciri-ciri yangCFS, seperti kemerosotan kapilari, kehilangan rasa, danCFS.
Untuk maklumat lanjut tentang rawatan CFS
PENGENALAN
Sindrom pernafasan akut yang teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2) menyebabkan wabak dengan isu penjagaan kesihatan global. Gejala semasa jangkitan akut dan walaupun selepas penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) dan long-Covid-syndrome (LCS) merupakan cabaran bagi setiap doktor. Malah ciri klinikal LCS meringkaskan pelbagai simptom; ia boleh diandaikan bahawa kepelbagaian mekanisme molekul adalah asas untuk ciri klinikal LCS yang berbeza (cth, sekatan pulmonari, endokarditis, lesu, kehilangan rasa, dan gangguan kognitif). Salah satu entiti klinikal ini mungkin disebabkan oleh mekanisme autoimun, dicadangkan untuk terlibat semasa jangkitan dan selepas itu (1). Memandangkan bukan setiap pesakit yang menghidap penyakit COVID-19 akan mengalami LCS selepas itu, mungkin terdapat kerentanan genetik sebagai asas untuk hiperstimulasi sistem imun (2). Pengaktifan sel mast, pembebasan sitokin proinflamasi, pembentukan perangkap ekstraselular neutrofil (NETosis), dan penjanaan autoantibodi (AAbs) boleh berlaku dalam interaksi imun dan autoimun yang kompleks ini (3–8). Terutamanya, AAbs yang menyasarkan reseptor gandingan protein G (GPCR-AAbs) diperhatikan dalam sera pesakit yang pulih daripada COVID akut-19, dengan pautan yang jelas kepada peredaran mikro darah (8). Kajian terbaru oleh angiografi tomografi koheren optik bukan invasif (OCT A) mencadangkan bahawa walaupun beberapa bulan selepas COVID-19, peredaran mikro kapilari okular terjejas (9, 36). Kami mencadangkan bahawa kerosakan kapilari mungkin disebabkan sebahagiannya oleh GPCR-AAb agonis yang menyasarkan ß2-reseptor adrenergik (ß2-AR). Pautan ini telah pun diwujudkan dalam kajian klinikal untuk pesakit glaukoma (37), yang kini menjadi asas untuk mengenal pasti GPCR-AAbs sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi pada pesakit yang mengalami peredaran mikro kapilari terjejas selepas COVID-19. Di sini, kami membentangkan laporan kes pesakit dengan tahap GPCR-AAbs yang tinggi, peredaran mikro kapilari retina terjejas, dan gejala klinikal LCS yang sepadan. Pesakit dipantau sebelum dan selepas peneutralan GPCR-AAbs oleh ubat aptamer DNA dengan pertalian tinggi kepada GPCR-AAb, iaitu BC 007.
KEPUTUSAN Laporan Kes
Seorang lelaki 59-tahun dengan sejarah glaukoma selama 17 tahun mengalami jangkitan COVID-19 dua kali. Tiada simptom teruk dipantau semasa kedua-dua jangkitan COVID-19 berkenaan keperluan dimasukkan ke hospital. Jangkitan COVID-19 pertama berlaku pada 04/2020. Selepas itu, tiada simptom direkodkan oleh pesakit. Selepas pemulihan pembedahan akibat apnea tidur (September 2020), kehilangan rasa berlaku, yang bertambah baik dalam beberapa bulan berikutnya, namun tidak mencapai tahap normal. Diandaikan bahawa pesakit mengalami jangkitan COVID{10}} ke-2 pada pergantian tahun dengan kemerosotan kehilangan rasa dan sindrom keletihan yang progresif bermula pada Januari 2021. Dua bulan kemudian, gejala neurologi timbul (kabus otak , kurang tumpuan, dan ketidakseimbangan). Pada Mei 2021, diperhatikan bahawa Kriteria Kanada ialah 11, Skala Keletihan Chalder ialah 27, dan Skor Loceng ialah 70, mengehadkan aktiviti kehidupan seharian pesakit. Di samping itu, darah diastoliktekanan meningkat (Rajah 1). Menjadi peserta Erlanger Glaucoma Registry (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) dari Jabatan Oftalmologi, Universiti Erlangen-Nürnberg, seropositivity AAb menyasarkan ß2-AAb telah diketahui sedia ada selama 12 tahun. Selepas jangkitan COVID-19 pertama, corak AAb sedia ada pesakit berterusan dan AAb tambahan menyasarkan reseptor Angiotensin-1 (AT-1-AAb), 1-reseptor adrenergik ( {{0}}AAb), reseptor MAS (MAS-AAb) dan reseptor2-muskarinik (M2-AAb) dipantau dalam bioassay kardiomiosit. Ketajaman penglihatan yang diperbetulkan terbaik (BCVA) didapati 0.8 (perpuluhan, mata kanan, RE) dan 0.6 (perpuluhan, mata kiri, LE). Tekanan intraokular (IOP) didapati masing-masing 13 mm Hg (RE) dan 13 mm Hg (LE), di bawah titisan mata anti-glaukomat topikal (Taflfluprost 15).µg/ml; sekali
satu hari). Di samping itu, iridotomi Nd:YAG, trabekulektomi, dan pembedahan katarak telah pun dilakukan pada LE. Cakera optik memaparkan perubahan glaukoma [RE: I, LE: II, diklasifikasikan selepas Jonas (10, 11)]. Purata kecacatan didapati masing-masing 5.6 dB (RE) dan 7.0 dB (LE). Tomografi koheren optik– angiografi (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Kejuruteraan Heidelberg, Heidelberg, Jerman) menghasilkan peredaran mikro kapilari terjejas di kawasan makula dan peripapillary berbanding data normatif (Rajah 2A–D). Tiada vaksinasi terhadap SARS-CoV-2 dilakukan sebelum rawatan dengan BC 007. Memandangkan seropositivity ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb dan M2-AAb dan potensi pautannya kepada mikrovaskular retina yang terjejas, bersama-sama pesakit, kami memutuskan untuk melakukan percubaan untuk menyembuhkan dengan aptamer BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berlin, Jerman). Matlamatnya adalah untuk (1) menghapuskan AAbs terhadap GPCR-AAbs, dan untuk (2) memperbaiki peredaran mikro kapilari terjejas, diukur oleh OCT-A. Di samping itu, kami berhasrat untuk memperbaiki sindrom keletihan kronik (CFS). Selepas dan semasa penyerapan BC 007 (1350 mg dalam NaCl; selama 75 minit, kedudukan terlentang), tiada kesan sampingan yang teruk diperhatikan. Seropositivity untuk ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb dan M2-AAb telah dinilai (Rajah 3). Peredaran mikro kapilari retina diukur oleh OCT-A kerana ketumpatan saluran retina berfungsi sebagai korelasi untuk peredaran mikro sistemik (Rajah 2A–D). Gejala keletihan kronik dinilai oleh tiga skor piawai (Kriteria Kanada, Skala Keletihan Chalder dan Skor Loceng;Rajah 4). Seawal 2 jam selepas infusi BC 007, aktiviti ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb dan M2-AAb dikurangkan dan ketumpatan salur makula dan peripapillary meningkat. Satu hari selepas infusi BC 007, GPCR-AAbs diperhatikan berada di sempadan, dan selepas 2 hari, tiada aktiviti berfungsi diperhatikan untuk semua AAbs dalam bioassay kardiomiosit (12). Pesakit kekal seronegatif untuk ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb dan M2-AAb selama 4 minggu selepas infusi BC 007 (Rajah 3). Peningkatan peredaran mikro retina, diperhatikan sejurus selepas infusi BC 007, terus meningkat pada hari 1 dan 2 dan kekal pada tahap yang sentiasa meningkat dalam perbandingan ex ante semasa tempoh pemerhatian selama 4 minggu (Rajah 2A–D).
RAJAH 2 |Pengukuran parameter okular (peredaran mikro kapilari,A–D; tekanan intraokular,E): Peredaran mikro kapilari kawasan makula dan peripapillary, diimbas oleh tomografi-angiografi koheren optik (OCT-A): ketumpatan kapal (VD) dipantau dalam tiga lapisan makula (plexus vaskular cetek, SVP,A; plexus kapilari perantaraan, ICP,B; plexus kapilari dalam, DCP,C) dan kawasan peripapillary(D). Ketumpatan kapal makula berkurangan selepas jangkitan COVID{0}} berbanding data sedia ada pada 2018. Selepas rawatan dengan BC 007, VD meningkat dalam ketiga-tiga lapisan kawasan makula dan peripapillary, menjadi stabil sekurang-kurangnya semasa tempoh pemerhatian selama 4 minggu (kelabu: julat VD pada mata normal, garis putus-putus: tahap rujukan VD selepas jangkitan COVID-19). Data mata kiri ditunjukkan kerana kualiti imbasan OCT-A mata kanan tidak boleh dieksploitasi kerana fiksasi terhalang pesakit oleh kehadiran katarak.(E) Tekanan intraokular (IOP, mmHg; diukur oleh tonometri applanation Goldmann) dipantau sebelum dan selepas rawatan dengan BC 007; data rujukan 2018 (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) telah dibentangkan: IOP dikurangkan selepas rawatan dengan BC 007, kerana tahap IOP adalah stabil, namun tanpa titisan mata penurun IOP (mata antiglaucomatous drop sebelum rawatan dengan BC 007: Taflfluprost 15µg/ml, sekali sehari; selepas rawatan dengan BC 007: tanpa terapi tempatan menurunkan IOP); w-minggu; Jangkitan COVID-19 pertama: 04/2020; andaian jangkitan COVID-19 ke-2: giliran tahun 2021.
RAJAH 3 |Autoantibodi (AAbs) terhadap reseptor berganding protein G (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb dan M2-AAb) sebelum (pada hari infusi, sebelum rawatan, bintang tunggal) dan selepas rawatan dengan BC 007 [selepas 2 jam (bintang berganda), 1 hari, 2 hari, dan 1-4 minggu]: aktiviti fungsian kesan kronotrop positif dan negatif bagi AAb yang berbeza telah dikurangkan walaupun selepas 2 jam dan secara fungsional tidak aktif sekurang-kurangnya dalam tempoh pemerhatian selama 4 minggu (cut-off 1.8 denyutan /15 s); w-minggu.
RAJAH 4 |Sindrom kelesuan kronik (CFS) telah dinilai oleh Kriteria Kanada, Skala Keletihan Chalder dan Skor Loceng sebelum dan selepas rawatan dengan BC 007: CFS telah dikurangkan selepas rawatan dengan BC {{8} }07, tidak hadir selepas 4 minggu; yang lebih rendah ialah Kriteria Kanada dan Skala Keletihan Chalder, yang lebih rendah ialah CFS; semakin tinggi Skor Loceng, semakin rendah CFS; w, minggu; julat markah—Skor Kriteria Kanada: 0 (terbaik)–34 (terburuk): Skala Keletihan Chalder: 0 (terbaik)–33 (terburuk); Skor Loceng: 100 (terbaik)–0 (terburuk).
Selaras dengan peningkatan peredaran mikro kapilari retina, gejala keletihan pesakit bertambah baik secara berterusan (Rajah 4). Kabus otak, kekurangan tumpuan, dan ketidakseimbangan bertambah baik secara berterusan dan tidak hadir selepas 4 minggu. Hilang rasa terlarut. Sebagai kesan sampingan yang positif, kita memerhatikan penurunan tekanan intraokular (IOP) di kedua-dua mata (Rajah 2E). IOP menunjukkan susulan yang stabil, kini tanpa terapi glaukoma topikal yang sedia ada. Sebenarnya, dalam tempoh pemerhatian selama 4 minggu, pesakit telah lega daripada ubat anti-glaukomat. Di samping itu, tekanan darah diastolik yang meningkat sebelum ini telah diturunkan (Rajah 1).
PERBINCANGAN
Jangkitan Penyakit Virus Corona 2019 disenaraikan sebagai isu penjagaan kesihatan pandemik pada 2020. Selain ciri klinikal semasa jangkitan SARS-CoV-2 akut (cth, komplikasi paru-paru, vaskulitis dan tromboembolisme), pesakit sering mengalami LCS selepas pemulihan . Kajian terbaru membincangkan penglibatan autoimun semasa dan selepas jangkitan COVID- 19. Mikrotrombosis (trombosis imun) dan keradangan itu sendiri dicetuskan dalam patofisiologi kompleks ini (13–15), berpotensi dimediasi oleh beberapa faktor yang berinteraksi (cth, pembebasan tromboksan B2 pengantara IL-1, IL-6, pengaktifan sel endothelial, pembentukan perangkap ekstraselular neutrofil (NET) (7, 16– 18). AAbs aktif dan tidak aktif berfungsi yang berbeza telah diperhatikan dalam sera pesakit dengan COVID-19, menyasarkan 52 dan 60 kDa SSA/Ro (19) dan interferon- (20).
AAb yang aktif secara fungsional (iaitu agonis) sangat diminati memandangkan potensi berbahayanya, dan ia diperhatikan dalam serum pesakit selepas COVID-19 (8). Anehnya, setiap GPCR-AAb ini (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb dan M2-AAb) menyasarkan reseptor vasoaktif. Pautan ß2-AAb kepada mikrovaskular retina baru-baru ini diperhatikan pada pesakit glaukoma (37). Pesakit dengan agonistik ß2-AAb menunjukkan zon foveal-avaskular terjejas (FAZ, diimbas dengan OCT-A), memfokuskan pada plexus kapilari perantaraan. Terdapat hanya dua kawasan dalam manusia hidup, di mana saluran mikro kapilari boleh diimbas, dipantau, dan dikira secara bukan invasif: (1) lipatan kuku dengan mikroskop, (2) retina oleh OCT-A. OCT-A ialah teknik baru, membolehkan imbasan noninvasif sistem kapilari retina dengan resolusi tinggi (rendahµjulat m). Sehingga kini, hanya terdapat satu peranti OCT A yang tersedia (Spectralis II OCT-A), mengimbas kawasan yang diminati dalam tiga lapisan mikrovaskular. Imbasan OCT-A mikrovaskular tersebut berkait rapat dengan anatomi manusia (21). Kajian terdahulu menunjukkan bahawa terutamanya dalam plexus kapilari perantaraan (ICP) dan kawasan peripapillary, ketumpatan saluran (VD) yang berkurangan dengan ketara diperhatikan selepas COVID-19 berbanding dengan mata yang sihat (36). Dalam kes COVID yang teruk-19 semasa jangkitan akut, lapisan mikrovaskular retina yang bersebelahan turut terjejas (SVP, DCP). Di samping itu, penemuan retina ini dikaitkan dengan penanda keterukan klinikal (cth, tahap tertinggi D-dimer dan tahap tertinggi Glutamat-Pyruvate Transaminase).
Oleh itu, kami mengandaikan bahawa peredaran mikro retina dan peripapillary terjejas boleh berfungsi sebagai korelasi untuk keadaan kerosakan kapilari sistemik dengan ekspresi fokus yang mungkin berbeza selepas jangkitan SARS-CoV-2. Kami membuat hipotesis bahawa GPCR-AAbs vasoaktif berfungsi menyumbang kepada kemerosotan peredaran mikro. Selain itu, memandangkan peranan reseptor ß-adrenergik dalam merangsang pengeluaran IL-6 (22), adalah munasabah bahawa peneutralan GPCR-AAbs mungkin juga mengurangkan baki keradangan pengantara IL-6-jika ada. Laluan molekul ini sememangnya tidak khusus untuk COVID- 19. Pesakit dengan glaukoma diketahui memaparkan ß2-Ab agonistik, dikaitkan dengan peningkatan IOP (23, 24) sebagai imunapheresis yang tidak spesifik menghapuskan ß2- AAb aktif yang berfungsi disertai dengan penurunan dalam IOP dan/atau sebilangan titisan mata antiglaucoma (23). AT-1-AAb dilaporkan sebelum ini dalam serum pesakit dengan hipertensi malignan atau preeklampsia (25, 26). ß2-AAb dan M2-AAb telah pun diperhatikan pada pesakit dengan CFS, bebas daripada COVID-19 (27). Oleh itu, kami menganggap bahawa terdapat pelbagai pencetus, merangsang sistem imun (contohnya, keradangan dan iskemia) untuk menjana GPCR-AAbs.
Faktor-faktor yang wujud bersama ini boleh ditetapkan sebagai lingkaran ganas, kerana GPCR-AAbs telah diperhatikan bertindak terutamanya di kawasan iskemia atau keradangan (28). Mengikat dan meneutralkan GPCR-AAbs akan menjadi pilihan yang baik untuk menghapuskan aktiviti berfungsi mereka dalam penyakit dengan seropositivity GPCR AAbs (23). BC 007 ialah aptamer yang mengikat dan meneutralkan pelbagai GPCR-AAbs. Ia ialah 15-mer oligonukleotida (aptamer) berasaskan DNA yang tidak diubah suai, terdiri daripada sembilan guanosin (nukleosida purin) dan enam nukleosida timidin (nukleosida pirimidin) daripada urutan berikut 5′ -GGT TGG TGT GGT TGG-3′ . Ia dikenal pasti untuk meneutralkan spektrum luas GPCR-AAbs patogenik (29, 30). BC 007 kini sedang dalam fasa-2 percubaan klinikal untuk rawatan kegagalan jantung pada pesakit yang seropositif untuk ß1-AAb. BC 007 mempunyai profil keselamatan yang menggalakkan dan diterima dengan baik sebagai infusi intravena sehingga 1900 mg iv selama 75 minit, seperti yang diuji dalam kajian mencari dos. Kesan antikoagulasi sementara (peningkatan ringan hingga sederhana dalam PTT, PT, dan INR) yang menjadi normal serta-merta selepas tamat infusi adalah tindak balas sampingan yang dijangkakan. Percubaan penyembuhan dengan BC 007 telah dilakukan kerana keterukan LCS meningkat dalam tempoh 5 bulan selepas jangkitan COVID{13}} ke-2 (iaitu, 13 bulan selepas jangkitan COVID-19 pertama). Oleh itu, kami menganggap bahawa pengurangan LCS adalah disebabkan oleh kesan BC 007-peneutralan pengantara GPCR-AAbs dan bukan disebabkan oleh penyelesaian jangkitan. Sebelumnyadalam vitroeksperimen mencadangkan bahawa BC 007 tidak mengikat dan meneutralkan antibodi anti-SARS CoV-2 tertentu (31). Memandangkan pesakit, yang dibentangkan dalam manuskrip ini, adalah seronegatif untuk antibodi anti-SARS CoV-2 tertentu sebelum rawatan dengan BC 007, kami tidak dapat menangani isu ini. Kesimpulannya, di sini, kami melaporkan pembalikan yang luar biasa bagi LCS dengan pelbagai ciri dalam pesakit dengan seropositivity untuk GPRC-AAbs dengan peneutralan GPCR-AAbs ini dengan aptamer, BC 007. Peneutralan khusus yang terakhir ini telah memperbaiki masalah yang terjejas. peredaran mikro kapilari retina dan gejala keletihan kronik, yang timbul daripada LCS. Secara selari, kehilangan rasa, ketidakseimbangan, dan kabus otak hilang, dan IOP dan tekanan darah (diastolik) dapat diturunkan.
KAEDAH Cardiomyocyte Bioassay
Bioassay sensitif yang ditubuhkan telah digunakan untuk pengesanan GPCR-AAbs kerana ELISA menghasilkan kekhususan yang tinggi dalam sampel haiwan, namun tidak dalam sampel manusia (32). Secara spontan, mengalahkan kardiomiosit tikus dibiakkan selama 4 hari dan kemudian digunakan untuk eksperimen seperti yang diterangkan secara terperinci (33). Kadar degupan dikira pada enam medan terpilih kelalang kultur yang diletakkan di atas pentas dipanaskan mikroskop terbalik (37◦C) selama 15 s. Penyediaan AAb yang mengandungi IgG dalam sera pesakit digunakan dalam pencairan 1:50. Bioassay kardiomiosit diinkubasi dengan sera pesakit (selama 60 minit; pencairan 1:40). Cut-off didapati 1.8 denyutan/15 s.
Skor Keletihan Kronik
Skor keletihan kronik (CF) digunakan seperti berikut: Kriteria Kanada, Skala Keletihan Chalder dan Skor Loceng. Semakin banyak penurunan dalam Kriteria Kanada dan Skala Keletihan Chalder, semakin meriah adalah gejala CF pesakit. Semakin banyak peningkatan Skor Loceng, semakin meriah adalah gejala CFS.
Tomografi Koheren Optik–Angiografi
Ketumpatan kapal retina (VD) telah diimbas dengan Heidelberg Spectralis II (Kejuruteraan Heidelberg, Heidelberg, Jerman). Dua kawasan anatomi mata telah dipantau (sudut imbasan: 15◦ × 15◦; saiz imbasan: 2.9× 2.9 mm; jumlah saiz imbasan: 8.41 mm2; diameter cincin dalam: 0.8 mm; diameter gelang luar: 2.9 mm): kawasan makula dan peripapillary. Dengan mengimbas kawasan makula, pembahagian kawasan kepada tiga lapisan mikrovaskular boleh dilakukan: plexus vaskular cetek (SVP, ketebalan: 80µm), plexus kapilari perantaraan (ICP, ketebalan: 50µm), dan plexus kapilari dalam (DCP, ketebalan: 40µm).
Kapal mikro peripapillary diimbas dalam satu keseluruhan lapisan seperti yang disediakan oleh syarikat. Imbasan telah dilakukan dalam resolusi sisi tertinggi yang tersedia secara komersial iaitu 5.7µm/piksel. Selepas menyemak secara manual untuk pembahagian atau artifak yang betul, analisis imbasan dilakukan oleh Alat Erlangen-Angio (EA-Tool; versi 3.0; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), yang membolehkan pengkuantifikasian VD dengan kebolehulangan dan kebolehpercayaan yang tinggi (34). EA-Tool (versi 3.0) ialah perisian lanjutan, yang melaksanakan Sistem Kedudukan Anatomi (APS, sebahagian daripada Edisi Premium Modul Glaukoma [GMPE], Kejuruteraan Heidelberg, Jerman). Modul APS membolehkan penjajaran tepat imbasan OCT-A kepada paksi Fovea-to Bruch's Membrane Opening-Center (FoBMOC) individu bagi setiap pesakit ("APS-ify"). Selain itu, EA-Tool termaju (versi 3.0) melaksanakan pilihan untuk menganalisis VD peripapillary mengikut tanda tanda BMO (VD peripapillary berasaskan BMO), mewakili sempadan tepat kepala saraf optik. Koordinat BMO dan APS telah dieksport oleh perisian SPX1902 (perisian prototaip, Kejuruteraan Heidelberg, Heidelberg, Jerman) (35).
CARI RAWATAN HOLISTIK BOTANIKAL TERBAIK UNTUK Sindrom Keletihan Kronik CFS
Formula Neuro Regen buatan tangan kami dengan teliti termasuk herba terbaik yang diselidik. Masing-masing menunjukkan potensi yang luar biasa untukMenghilangkan STRESSpengurusan, ditambah saraf am dan sokongan neuron secara keseluruhan.
Termasuk:
Cistanche-
Cistancheadalah herba yang paling biasa digunakan dalam preskripsi perubatan tradisional Cina untuk melegakan keletihan fizikal, terutamanya selepas mengalami beberapa penyakit yang teruk. sebenarnya,Cistancheialah sejenis bahan makanan. Atas dasar teori perubatan tradisional, perubatan moden juga telah banyak menjalankan penyelidikan tentangkesan anti-keletihan daripadaCistanche. Eksperimen telah membuktikan bahawakesan anti-keletihan Cistancheadalah disebabkan oleh peningkatan organ badan daripadaCistanche. Cistanche bolehmeningkatkan fungsi buah pinggang dan hati, dengan itu mencapai satukesan anti-keletihan. Berikut ialah gambaran keseluruhan tentang cara Cistanche bolehmenghilangkan keletihan.
Dengan perkembangan masyarakat, kehidupan manusia semakin pantas dan pantas. Dari saat matahari terbit, sebagai sebahagian daripada "mesin hidup", semua orang perlu bergegas ke jawatan mereka. Sama ada anda seorang juruteknik yang berdiri di bengkel, seorang peniaga saham yang duduk di hadapan komputer, mahupun seorang pelajar yang bermain di taman permainan...anda perlu menghadapi tekanan yang tidak terkira banyaknya. Pekerjaan orang adalah berbeza, tetapi mereka semua mempunyai satu masalah biasa-keletihan. Kepenatan bagaikan lipas kudung bersembunyi di sudut dapur. Ia tidak mempunyai kemudaratan yang besar, tetapi ia sentiasa melanda manusia.
Jika anda mempunyai sebarang cadangan dan soalan tentang cistanche, saya di sini untuk membantu dengan sebarang kekeliruan!
