Tindakan Neuroprotective Dan Imunomodulator Sistem Endokannabinoid Di Bawah Neuroinflammation Bahagian 3

Pembangunan LTP atau LTD bergantung pada sama ada kekerapan rangsangan lebih tinggi daripada kekerapan ambang [99], dengan kenaikan pascasinaptik Ca2+ sebagai penentu utama pembangunan LTD atau LTP.

Perkembangan dan ingatan adalah dua aspek yang berkait rapat, dan hubungan antara mereka adalah sangat penting. Badan dan otak seseorang perlu berkembang secara berterusan semasa proses pertumbuhan, dan ingatan juga bertambah baik dan berkembang dalam proses ini.

Dalam proses tumbesaran seseorang, perkembangan fizikal mendahului perkembangan otak. Kanak-kanak perlu menghilangkan pergantungan mereka kepada orang dewasa dan belajar berjalan, berdiri, dan juga bermain bola sendiri. Aktiviti ini secara menyeluruh menggalakkan pertumbuhan dan perkembangan semua aspek badan, dan seterusnya, ia juga mempengaruhi perkembangan otak. Apabila kita bersenam, badan mengeluarkan banyak hormon pertumbuhan, yang bukan sahaja bermanfaat untuk pertumbuhan badan tetapi juga menggalakkan perkembangan dan sambungan neuron otak. Di samping itu, senaman fizikal boleh meningkatkan imuniti dan daya tahan manusia, yang membantu mengatasi pelbagai tekanan dan cabaran dengan lebih baik.

Selain perkembangan fizikal, ingatan juga merupakan aspek yang sangat penting dalam tumbesaran kanak-kanak. Otak kanak-kanak sentiasa mempelajari pengetahuan baharu semasa mereka berkembang, daripada warna asas, bentuk dan nombor kepada bahasa, kemahiran sosial dan pengetahuan subjek, yang semuanya perlu sentiasa diingati dan digunakan. Kajian telah menunjukkan bahawa apabila kanak-kanak mempelajari pengetahuan baharu, otak mereka akan menjana neuron dan sambungan baharu, yang akan terus mengukuhkan dan mengukuh, seterusnya meningkatkan daya ingatan dan kecekapan pembelajaran.

Untuk meningkatkan daya ingatan kanak-kanak, senaman fizikal adalah faktor yang sangat diperlukan. Senaman fizikal yang sesuai boleh menguatkan hubungan antara badan dan otak, meningkatkan peredaran darah dan bekalan oksigen, dan menggalakkan aktiviti neuron otak. Di samping itu, tumpuan, pembelajaran aktif dan aplikasi pengetahuan baru, tabiat hidup yang baik, dan tidur yang mencukupi boleh meningkatkan daya ingatan, yang merupakan faktor yang perlu diberi perhatian.

Dalam proses tumbesaran kanak-kanak, perkembangan dan ingatan adalah kedua-dua perkara penting. Promosi bersama antara kedua-duanya dan tabiat hidup yang positif dapat membantu merealisasikan potensi kanak-kanak dengan lebih baik. Oleh itu, kita perlu memberi perhatian dan mementingkan perkembangan menyeluruh badan dan otak kanak-kanak, memberi mereka lebih perhatian dan sokongan, dan biarkan mereka berkembang maju dalam persekitaran yang lebih baik. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Di samping itu, Cistanche deserticola boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang boleh memastikan otak mendapat nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu cara untuk meningkatkan ingatan anda

LTD dan LTP ialah mekanisme molekul yang dicirikan dengan baik yang mendasari pembelajaran dan pembentukan ingatan dan diinduksi dalam eksperimen dengan rangsangan frekuensi tinggi atau rendah (pengulangan ratusan pancang pra-orpostsynaptic).

Dalam striatum tikus, potentiation bergantung pemasaan spike (STDP), fenomena yang menggambarkan pergantungan kekuatan penghantaran sinaptik pada masa antara output neuron dan potensi tindakan input (pancang), diperhatikan selama 75-100 pasangan, hilang selama 25–50 gandingan dan muncul semula untuk 5–10 gandingan.

STDPyang disebabkan oleh sangat sedikit pasangan adalah bebas daripada reseptor NMDA tetapi dimediasi oleh 2-AG dan AEA, bertindak pada kedua-dua CB1 dan TRPV1 [100].

Rajah 5. Rangsangan yang terlibat dalam penubuhan keplastikan sinaptik dan isyarat eCB retrograde dalam sinaps glutamatergik. Pelepasan glutamat daripada terminal presinaptik mengaktifkan ionotropik (NMDA, AMPA dan kainat) dan reseptor glutamat metabotropik (mGluRs), yang bersama-sama dengan kemasukan Ca2+ melalui VGCC adalah pencetus kuat pengeluaran foreCB (ditunjukkan dalam warna hijau).

Kemasukan Ca2+ melalui reseptor NMDA terlibat dalam pengawalseliaan pemerdagangan reseptor AMPA, pembesaran tulang belakang dan perubahan plastik dalam kekuatan penghantaran sinaptik (ditunjukkan dalam warna ungu). AC,adenilat siklase; AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-reseptor asid isoxazolepropionic; CaM, calmodulin; CaMKII, kinase protein bergantung kepada kalsium-calmodulin II; Cdc42, protein kawalan pembahagian sel 42 homolog; DAGL, diasilgliserollipase; EAAT, pengangkut asid amino pengujaan; eCB, endokannabinoid; Glu, asid glutamat; IP3, inositol 3-fosfat; Kir, saluran kalium penerus dalam; MAPK, kinase protein diaktifkan mitogen; mGluRs, reseptor glutamat metabotropik;NAT, N-acyltransferase; NMDA, reseptor N-metil-D-aspartat; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PL, fosfolipase;RhoA, Ras ahli keluarga homolog A; VGCC, saluran kalsium berpagar voltan.

5.2. Keplastikan Sinaptik Pengantaraan Endokannabinoid

Rangsangan reseptor neurotransmiter postsinaptik dan kemasukan Ca?+ yang berkekalan adalah pencetus kuat untuk penghasilan eCB dan penyambungnya 78,101] dalam cara yang bergantung kepada aktiviti neuron.

Neurotransmiter yang dikeluarkan mengaktifkan reseptor neurotransmitter ionotropik, reseptor metabotropik bergandingan Gg (kumpulan I reseptor glutamat metabotropik, mGluRs, reseptor dopamin D2, M1, dan M3 reseptor asetilkolin muskarinik, M1/M3mAChRs), dan/atau saluran kalsium berpagar voltan. Ini mendorong letupan Ca2+ dalam postsynaps dan pengeluaran eCB, terutamanya AEA dan 2-AG, yang melalui reseptor CB1 dan CB2 memodulasi pelepasan presinaptik neurotransmiter.

Oleh itu, penjanaan AEA dan 2-AG dalam otak menunjukkan variasi spatial dan bergantung kepada pelengkap reseptor neurotransmitter pada neuron tertentu. Kepotensi sinaptik pengantaraan endokannabinoid boleh direalisasikan dalam neuron yang menerima/menghantar input melalui sinaps yang diaktifkan-diambil (homosynaptic) atau dalam neuron lain yang tidak secara langsung menghubungi sinaps yang diaktifkan-diambil (heterosynaptic).

Kemurungan jangka panjang pengantara endokannabinoid (eCB-LTD). CB1 dan CB2 ialah reseptor berganding protein Gi/0 yang, apabila mengikat ligan, menghalang aktiviti adenilat siklase dan pengeluaran cAMP, mengawal saluran kalsium berpagar voltan (VGCC) secara negatif dan mengaktifkan saluran kalium (Kir) pembetulan dan kinase MAP secara negatif. .

Ini mengurangkan kemasukan Ca2+ke dalam terminal presinaptik, mengurangkan kebarangkalian gabungan Ca2+-vesikel sinaptik dan melemahkan pelepasan neurotransmitter presinaptik.

Kitar semula vesikel sinaptik ialah proses berbilang langkah yang sangat dinamik yang dimediasi oleh protein SNARE dan protein kawal selia lain, dengan kemasukan Ca2+ menjadi faktor utama untuk sinaptik sinaptik berlabuh dan primed untuk memasuki langkah gabungan [102]. Bersama-sama dengan pengeluaran bergantung kepada aktiviti bagi eCB dan pengaktifan CB1, aktiviti presinaptik adalah penting untuk jenis keplastikan ini kerana menentukan aferen di mana eCB-LTD akan diinduksi [103]. Kebergantungan aktiviti presinaptik dimediasi oleh autoreseptor NMDA presinaptik yang mengesan pembebasan glutamat.

Oleh itu, masa bergantung-LTD diinduksi hanya di bawah pengaktifan kebetulan NMDA presinaptik dan reseptor CB1 [104]. Tidak seperti LTP, yang berlangsung dari minit hingga jam, keplastikan jangka pendek (STP) dikekalkan selama berpuluh-puluh milisaat hingga beberapa minit ata maksimum. Penindasan perencatan akibat penyahkutuban (DSI)/penindasan pengujaan (DSE) akibat penyahkutuban.

DSI/DSE ialah satu bentuk STP yang direalisasikan dalam sinaps perencatan (GABAergik) dan pengujaan (glutamatergik), dan didorong oleh penyahpolarisasi terminal pascasinaptik dan kemasukan Ca2+ melalui VGCC. Eksperimen farmakologi lebih mengutamakan peranan untuk 2-AG daripada AEA atau Aladin eter (2-arachidonik gliseril eter) sebagai endokannabinoid yang berkaitan untuk mendapatkan DSE [105].

Limpahan glutamat boleh menjejaskan keceriaan rangkaian dengan mengalihkan tempoh perencatan pengantara eCB pada GABAsynapses. Reseptor glutamat metabotropik terlibat dalam kawalan tempoh DSI, kemungkinan besar melalui penyahpekaan heterolog CB1 [106]. Oleh itu, excitotoxicity pengantara glutamat boleh mengubah suai dengan ketara penubuhan pelbagai bentuk keplastikan sinaptik dan keseimbangan dalam isyarat glutamat-/GABAergik [47].

Penindasan perencatan/pengujaan (SSE/SSI) yang ditimbulkan secara sinaptik (atau akibat metabotropik).SSE/SSI ialah satu bentuk STP, didorong oleh pengaktifan reseptor neurotransmitter metabotropik postsinaptik (Gq/11-berganding), pengaktifan seterusnya fosfolipase C (PLC) dan DAGLdengan penjanaan 2-AG dan penindasan pembebasan neurotransmitter melalui reseptor CB1 presinaptik [107].

Jika rangsangan sinaptik adalah mendalam, eCB yang dihasilkan boleh mencapai tapak yang lebih jauh dan mengantara keplastikan secara heterosinaptik.TRPV1-pengantaraan keplastikan sinaptik. TRPV1-pengantaraan keplastikan sinaptik menunjukkan interaksi antara eCB dan sistem endo vanilloid. Keplastikan sinaptik jenis ini dimediasi oleh pengikatan AEA kepada TRPV1 pada postsynaps dan menghasilkan Ca2+-calcineurin dan penghayatan yang bergantung kepada clathrin bagi reseptor AMPA, yang mencetuskan LTD penghantaran rangsangan [108,109].

TRPV1 menyepadukan sensasi rangsangan fizikal dan kimia dan diaktifkan oleh suhu lebih daripada 43 ◦C, keadaan berasid, vanilloid seperti capsaicin, atau endokannabinoid seperti AEA, N-arachidonoyl dopamine, dan N-oleoyl dopamine. TRPV1 terkenal dengan peranannya dalam penghantaran kesakitan neuropatik(radang).

Pada masa yang sama, TRPV1 mengantara LTD dalam hippocampus, dan 12-(S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acid (12-(S)-HPETE), eicosanoid endogen yang dikeluarkan semasa rangsangan sinaptik, bertindak pada reseptor TRPV1 untuk pencetus LTD [110].

Adalah dihipotesiskan bahawa LTP pengantara eCB didorong hanya apabila kenaikan Ca2+ besar diperhatikan dan tahap tinggi 2-AG dihasilkan (iaitu, berikutan pengaktifan serentak beberapa reseptor neurotransmitter pascasinaptik, TRPV1, VGCC) [100 ].

Pemerhatian bahawa2-AG dan AEA mengantara bentuk keplastikan yang berbeza dengan penglibatan reseptor CB1,TRPV1 dan mGluRs bergantung pada kawasan otak, mencirikan sistem eCB sebagai penyepadu isyarat polimod yang membolehkan kepelbagaian keplastikan sinaptik dalam satu neuron. [111].

Gangguan NAE dan congeners eCB lain dengan isyarat orendocannabinoid degradasi enzimatik mencadangkan peranan mereka dalam menala aktiviti eCB utama.NAE, monoasilgliserol dan neurotransmiter N-asil tertentu bersaing dengan AEA atau2-AG untuk degradasi pengantara FAAH, dengan itu memanjangkan hayat mereka [112] dan keupayaan mereka untuk berinteraksi dengan reseptor cannabinoid.

"Kesan rombongan" bukan cannabinoid2-asilgliserol dan NAE boleh berfungsi sebagai pengawal selia tambahan yang baik untuk aktiviti kanabinoid. Interaksi keseluruhan dan metabolisme ligan endogen CB1/2, TRPV1, GPR55 dan GPR18 kini disepadukan ke dalam "endocannabinoidome" dan menunjukkan bahawa sistem ini adalah pemain penting bukan sahaja dalam banyak aspek tingkah laku, kognisi, dan ingatan tetapi juga menjadi pengantara mekanisme perlindungan yang wujud antara muka neuro-imun.

6. Neuroinflammation-Induced Sinaptopati dan Penyakit Neurodegeneratif

Neuroinflammation ialah ciri biasa gangguan neurodegeneratif akut dan kronik seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson, jangkitan virus pada CNS, strok, gangguan paraneoplastik, kecederaan otak traumatik, dan sklerosis berganda.

Neuroinflammation biasanya dicirikan oleh pengaktifan sel glial immunocompetent (microglia danstroglia), pembebasan sitokin, prostaglandin, dan spesies oksigen reaktif, kemerosotan integriti penghalang darah-otak (BBB) ​​dan penyusupan yang terhasil pada sel periferalmune.

6.1. Mikroglia

Microglia ialah sel imun semula jadi kediaman yang melakukan pengawasan imun primer dan aktiviti seperti makrofaj CNS. Dalam keadaan tidak dirangsang, mikroglia menyumbang kepada pembangunan CNS dan mengekalkan homeostasis tisu dengan menyokong kelangsungan hidup neuron, kematian sel, dan sinaptogenesis [113]. Walau bagaimanapun, sel mikroglial boleh diaktifkan oleh pelbagai rangsangan patologi semasa jangkitan, trauma otak, strok, dan neurodegenerasi [114].

Mikroglia yang diaktifkan dicirikan oleh peningkatan proliferasi dan pengeluaran dan rembesan spektrum luas mediator imun seperti sitokin, kemokin, prostaglandin, dan perantaraan oksigen reaktif [115-118]. Pengeluaran sitokin dan kemokin boleh memudahkan pengambilan leukosit periferi ke dalam otak [119].

Semasa neuroinflammation, mikroglia diaktifkan berpindah ke tapak kecederaan atau jangkitan dan melaksanakan fungsi imunologi penting seperti fagositosis mikroorganisma yang menyerang dan penyingkiran sel mati atau rosak [120,121].

Walau bagaimanapun, pengaktifan kronik mikroglia secara amnya dianggap memudaratkan kesihatan neuron [122]. Sebagai tindak balas kepada pengaktifan, mikroglia boleh berpolarisasi kepada sama ada fenotip M1 pro-radang atau fenotip M2 anti-radang, walaupun keadaan pengaktifan mikroglial telah diiktiraf sebagai lebih. kompleks [123].

Pelbagai rangsangan mendorong keadaan pengaktifan M1 klasik mikroglia seperti LPS, interferon (IFN)-, amyloid (A), dan -synuclein [118,124-126]. Reseptor seperti tol 4 (TLR4), ahli keluarga reseptor pengecaman corak, mengantara imuniti semula jadi dan banyak dinyatakan dalam mikroglia [127]. TLR{10}}pengaktifan mikroglial yang bergantung telah diperhatikan dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) [128,129].

Selain itu, TLR4 juga bertanggungjawab untuk neuroinflammation kronik selepas strok dan kecederaan saraf tunjang yang membawa kepada kerosakan otak [130]. TLR4 boleh diaktifkan oleh pelbagai corak molekul berkaitan patogen (PAMP), seperti LPS yang merupakan komponen utama membran luar bakteria Gram-negatif [130].

LPS adalah salah satu ligan TLR4 yang paling banyak dikaji untuk memahami mekanisme pengaktifan mikroglial dalam neurodegeneration [127]. Sebagai tambahan kepada tindak balas pro-radang yang disebutkan di atas, microgliacan juga menggunakan fenotip M2 anti-radang.

Selepas mikroglia M1 menyerang organisma penceroboh untuk menghadkan kerosakan tisu, mikroglia M2 anti-radang terlibat dalam fagositosis serpihan selular dan penyembuhan luka [123]. Satu lagi fenotip imunosupresif diinduksi oleh sitokin IL-10 dan TGF- , atau oleh sel apoptosis [123].Microglia ialah sumber penting AEA dan 2-AG di bawah keadaan basal dan semasa keradangan saraf [75– 77].

Apabila dirangsang dengan ATP (dilepaskan daripada tisu yang rosak) mikroglia menghasilkan 2-AG sendiri [77].

Ekspresi reseptor CB2 dikawal selia dalam mikroglia yang dirangsang dengan sitokin pro-radang [131], menunjukkan peranan penting CB2 dalam pengawalan keadaan neuroinflamasi. Selanjutnya, telah ditunjukkan bahawa 2-AG dan PEA mempengaruhi sel mikroglial dan membawa kepada penurunan bilangan neuron yang rosak selepas lesi eksitotoksik dalam kultur hirisan hippocampal organotip.

2-AG mengaktifkan reseptor cannabidiol (ABN-CBD) yang tidak normal dan PEA telah ditunjukkan sebagai pengantara pelindung saraf melalui PPAR- [132]. Agonis CB2 AM1241 juga telah ditunjukkan untuk melemahkan pengaktifan mikroglia dengan mengurangkan ekspresi sintase nitrik oksida yang boleh diinduksi dan mengalihkan fenotipnya dari M1 ke M2 [133].

Microglia sentiasa mengimbas persekitaran mereka dan disebabkan proses panjang yang diarahkan ke arah sinaps boleh memantau dan bertindak balas kepada status fungsi sinaps.

Mikroglia menyumbang kepada kematangan litar neuron dan terlibat dalam kedua-dua aruhan sinaps dan penghapusan.

Semasa keradangan saraf, pengaktifan berpanjangan sel mikroglial yang tertarik ke tapak lesi boleh memburukkan lagi kerosakan neuron. Dijangkakan bahawa 2-AG, yang dihasilkan oleh neuron yang terlalu dirangsang, mendorong penghijrahan mikroglial [76] dan percambahan [134].

6.2. Astrosit

Astrocytes adalah kumpulan sel glial terbesar dan paling banyak dalam CNS dan memainkan peranan penting dalam mengawal homeostasis CNS, penghantaran sinaptik dan keplastikan, dan kesan neuroprotektif. Glia bertindak balas kepada aktiviti neuron dengan peningkatan kepekatan Ca2+ dalaman mereka, yang mencetuskan pembebasan mediator asal glial.

Istilah 'sinaps tiga pihak' menerangkan komunikasi dua arah antara astrocytes dan neuron, di mana astrocytes berdekatan bertindak balas terhadap aktiviti sinaptik dan, sebaliknya, mengawal penghantaran sinaptik dan keplastikan [135].

Sel Schwann perisynaptic dan astrocytes yang berkaitan sinaptik dilihat sebagai elemen modulasi integral sinaps tiga pihak. Pengaktifan CB1 dalam astrocytes menguatkan kemasukan Ca2+ dan menggalakkan pembebasan gliotransmitter, seperti glutamat (gliotransmisi), yang memodulasi tindak balas sasaran pada pra dan pascasinaptik tapak [24].

Kemerosotan memori kerja spatial dan in vivo long-termdepression (LTD) kekuatan sinaptik pada sinaps CA3-CA1 hippocampal, yang disebabkan oleh pendedahan akut kepada kanabinoid eksogen, adalah disebabkan oleh pengaktifan CB1 astroglial dan dikaitkan dengan bergantung kepada astroglia hippocampal LTD [136].

Oleh kerana berdekatan dengan saluran darah dan sel pemastautin lain dalam CNS seperti neuron, mikroglia, dan oligodendrocytes, astrosit memainkan peranan penting dalam penyelenggaraan dan kebolehtelapan BBB. Di samping itu, astrosit terlibat dalam memodulasi tindak balas imun semula jadi dengan mengawal faktor keradangan, seperti sitokin, kemokin, fragmen pelengkap, oksigen reaktif, atau spesies nitrogen reaktif.

Walau bagaimanapun, astrosit yang tidak berfungsi kelihatan memainkan peranan penting dalam permulaan penyakit neurodegeneratif seperti AD danALS (disemak dalam [137]). Astrosit menjadi diaktifkan atau diaktifkan semula semasa pelbagai keadaan patologi seperti strok, trauma, pertumbuhan tumor dan penyakit neurodegeneratif. Berikutan klasifikasi fenotip M1/M2 mikroglia dan makrofaj, neuroinflammation boleh menyebabkan dua jenis astrocytes reaktif, dipanggil A1 dan A2 [138].

Dalam astrosit reaktif A1, laluan NF-κB pro-radang dikawal selia yang membawa kepada pembebasan faktor pelengkap [139] yang merosakkan sinapsis dan kepada rembesan neurotoksin dan mediator pro dan anti-radang seperti PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- dan TGF-, masing-masing [140–142].

Dalam astrocytes reaktif A2, aktiviti STAT3 dipertingkatkan telah diperhatikan [143]. Selain itu, astrosit reaktif A2 boleh mengimbangi banyak faktor neurotropik seperti trombospondin [144] dan faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) [145,146], yang menggalakkan sama ada kelangsungan hidup dan pertumbuhan neuron atau pembaikan sinaptik. Bukti terkumpul menyokong peranan astrosit sebagai sumber eCB.

Telah ditunjukkan bahawa astrosit mempunyai potensi untuk menghasilkan 2-AG sebagai tindak balas kepada ATP [147],endothelin [148], dan pengaktifan reseptor CB1 [75,149]. Tambahan pula, rembesan AEA, homo-gamma-linolenylethanolamide (HEA), dan docosatetraenoylethanolamide (DEA) byactivated mouse astrocytes telah disahkan [75].

Nota, bukan sahaja reseptor cannabinoid mikroglial tetapi juga reseptor CB1 dan CB2 astroglial memainkan peranan penting dalam tindak balas kepada neuroinflammation [33]. Pengaktifan reseptor astroglialCB1 melindungi daripada tekanan oksidatif dan apoptosis yang disebabkan oleh seramida [150,151] dan pengaktifan kedua-dua reseptor CB1 dan CB2 nampaknya menghalang pelepasan nitrik oksida(NO) yang disebabkan oleh LPS oleh astrosit berbudaya [152].

Sehubungan itu, 2-AG telah ditunjukkan untuk mengekalkan ekspresi sintase glutamin dalam astrosit dalam cara yang bergantung kepada MAPK dan dengan itu melindungi astrosit daripada pendedahan LPS [153].

2-AG juga nampaknya mengurangkan pengeluaran astrocytic kondroitin sulfat proteoglycan, yang terkumpul dalam lesi MS dan dianggap dikaitkan dengan kegagalan untuk menjana semula, menghalang pembezaan sel prekursor oligodendrocyte dan pertumbuhan neuron [154].

Selain itu, 2-AG melindungi astrosit yang terdedah kepada kekurangan oksigen-glukosa melalui sekatan isyarat NDRG2 dan STAT3fosforilasi [155]. 2-AG dan PEA telah ditunjukkan untuk melemahkan pengaktifan amyloid -inducedastrocyte dan PEA meningkatkan 2-pengeluaran AG dalam astrocytes [156–158]. PEA juga mencadangkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup neuron dengan kemungkinan mengatasi astrogliosis reaktif [159,160].

Perencatan pengantaraan PEA dan OEA terhadap pengaktifan astrocyte nampaknya melibatkan PPAR- [161,162]. Tambahan pula, AEA telah ditunjukkan untuk menimbulkan pelepasan glutamat melalui pengaktifan reseptor CB1 astrocytic dalam teras nukleus accumbens pada tikus [163].

Astrocytes yang diasingkan daripada tikus dengan encephalomyelitis autoimun eksperimen akut (EAE) menunjukkan pengurangan dalam semua gen yang berkaitan dengan metabolisme endokannabinoid, kecuali Faah, yang berterusan dalam penyakit kronik dan dikaitkan dengan pengurangan tahap transkrip Cnr1 pada fasa akut dan pemulihan [164].

Astrocytic- bersama-sama dengan neuron MAGL nampaknya bertanggungjawab untuk menukar 2-AG kepada prostaglandin dan dengan itu melindungi sistem saraf daripada pengaktifan reseptor CB1 yang berlebihan [165].

6.3. Sitokin yang Terlibat dalam Neuroinflammation

Selain mikroglia dan astrosit, sel endothelial dan sel glial lain, boleh menghasilkan sitokin dan kemokin. Sitokin biasa yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada kecederaan otak atau semasa penyakit neurodegeneratif yang boleh mendorong sitotoksisiti neuron ialah IL-6,IL-1 , dan TNF- [166]. Selain itu, pelepasan berterusan sitokin ini membawa kepada BBB yang terjejas [167].

Selepas itu, sel imun periferi seperti makrofaj, neutrofil, monosit, sel T, dan sel B boleh berhijrah ke otak. Proses ini memburukkan dan menyumbang kepada keradangan saraf kronik dan kemerosotan saraf.

Contohnya, berikutan kecederaan otak traumatik, IL-1 mendorong apoptosis neuron, pecahan BBB dan pengambilan sel imun, serta penghasilan mediator pro-radang [168]. Selain itu, semasa kecederaan saraf tunjang, rembesan mediator pro-radang termasuk IL-1 ,inducible nitric oxide synthase (iNOS), IFN- , IL-6, IL-23 dan TNF- diikuti dengan pengaktifan mikroglia tempatan dan tarikan pelbagai sel imun seperti makrofaj yang berasal dari sumsum tulang naif [169].

Selepas penyusupan tapak yang cedera, makrofaj mengalami penukaran fenotip daripada M2 fenotip kepada M1-seperti fenotip. Perlu diberi perhatian, penuaan normal sering dikaitkan dengan peningkatan bilangan mikroglia yang diaktifkan dalam otak yang terlibat dalam mekanisme keplastikan sinaptik yang diubah dalam hippocampus, termasuk LTP dan dengan itu mengurangkan prestasi ingatan [170].

Selain itu, otak yang berumur menunjukkan ketidakseimbangan homeostatik antara sitokin anti-radang dan pro-radang yang meningkatkan risiko penyakit neurodegeneratif seperti AD.

Walaupun sitokin pro-radang boleh menyebabkan kematian sel dan kerosakan tisu, mereka juga terlibat dalam pembaikan tisu [171]. Sebagai contoh, TNF- menyebabkan neurotoksisiti pada peringkat awal tetapi menyumbang kepada pertumbuhan tisu pada peringkat neuroinflammation.

Beberapa kajian telah menyerlahkan kesan pengawalseliaan ECS pada keadaan neuroinflamasi dengan memodulasi pengeluaran sitokin. Contohnya, 2-AG ditunjukkan untuk mengelakkan ekspresi berlebihan TNF- , IL-1 , dan iNOS dalam model murine SO{3}}keradangan otak yang disebabkan [172].

Kekurangan MAGL yang membawa kepada peningkatan 2-paras AGjuga mengurangkan PGE2 otak dan paras sitokin pro-radang berikutan pemberian LPS periferal pada tikus [173].

Perencatan farmakologi terpilih ABHD6 mengurangkan pengeluaran sitokin dan kemokin dalam model murine kesakitan neuropatik [174], dan perencat MAGL CPD-4645 mengurangkan tahap otak IL-1 dan IL-6 dengan ketara selepas cabaran LPS sistemik [ 175].

Perencat FAAH URB597 melemahkan paras TNF- dan IL-1 yang meningkat dalam hippocampi tikus tua [176] dan menurunkan Iba-1, TNF- , IL-6, dan protein chemoattractant monosit{{ 7}} (MCP-1) ​​dalam hippocampus tikus terdedah etanol [177].

Perencat FAAH PF3845 meningkatkan tahap AEA, OEA, dan PEA dalam korteks hadapan dan hippocampus tikus [178]. Tambahan pula, peningkatan dalam tahap substrat FAAH ini dikaitkan dengan pengecilan yang teguh dalam tahap TNF-, IL-6 dan IL-1 dalam korteks prefrontal.

PEA telah ditunjukkan untuk mengurangkan sitokin pro-radang selepas saraf tunjang traumatik [179] dan kecederaan otak [180,181], dalam model penghancuran saraf sciatic [182], dalam model penyakit Parkinson [183,184] dan pesakit MS [185]. Selanjutnya, pentadbiran OEA telah mengurangkan paras TNF plasma dan otak dengan ketara selepas penggunaan LPS [186] dan SEA baru-baru ini ditunjukkan untuk menyekat paras TNF- dan TGF- 1 yang meningkat dalam prefrontalcortex tikus yang dicabar LPS [47]. Agonisme reseptor CB2 telah ditunjukkan untuk mengurangkan tahap otak sitokin pro-radang yang disebabkan oleh aplikasi LPS [187], pendarahan intracerebral [188], atau pembedahan [189] serta dalam model PD [190].

Pada masa yang sama, agonis songsang reseptor CB1SR141716A (rimonabant) dan antagonis reseptor CB2 SR144528 mengurangkan dengan ketara pengeluaran IL-1 yang disebabkan oleh LPS dalam otak [191] manakala SR141716A juga ditunjukkan untuk meningkatkan model sitokin E pro-radang dalam [192]. Kesan neuroprotektif SR141716A ditunjukkan dalam model degenerasi retina [193] dan iskemia serebral photothrombotic kekal [194].

Penemuan ini menunjukkan bahawa manipulasi reseptor CB1 atau CB2 mungkin mempunyai nilai terapeutik dalam neuroinflammation; namun, disebabkan oleh kerumitan ECS, konsep ini masih perlu dipertimbangkan dengan teliti.

For more information:1950477648nn@gmail.com