6.4. Kesan Endokannabinoid Dan Sebatian Berkaitan Terhadap Penyakit Neurodegeneratif Bahagian 4

Bukan sahaja gangguan keradangan atau kecederaan tisu tetapi juga penyakit neurodegeneratif disertai atau disebabkan oleh neuroinflammation. Neurodegeneration juga merujuk kepada kehilangan fungsi saraf otak dan saraf tunjang yang kronik dan progresif.

Keradangan ialah mekanisme perlindungan diri badan yang membantu kita melawan patogen apabila badan kita cedera atau dijangkiti sambil menggalakkan pembaikan tisu. Walau bagaimanapun, keradangan yang berlebihan atau jangka panjang mempunyai kesan negatif terhadap kesihatan fizikal, termasuk kehilangan ingatan.

Kajian awal telah menunjukkan kaitan antara keradangan dan penyakit Alzheimer, sementara beberapa kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa keradangan mungkin mempunyai kesan yang lebih luas pada ingatan. Ini kerana keradangan menjejaskan isyarat antara neuron dan kemandirian neuron, yang membawa kepada kehilangan ingatan.

Walau bagaimanapun, tidak semua jenis keradangan menjejaskan ingatan. Sesetengah kajian mendapati bahawa keradangan terhadap flora bakteria usus boleh menyebabkan kehilangan ingatan, manakala keradangan terhadap penyakit berjangkit atau autoimun tidak semestinya menjejaskan ingatan. Di samping itu, keradangan hanya akan menjejaskan ingatan apabila ia adalah jangka panjang atau kronik, jadi tekanan jangka panjang dan gaya hidup tidak sihat harus dielakkan.

Nasib baik, kita boleh mengurangkan risiko keradangan kronik dengan membuat perubahan gaya hidup. Contohnya, mengekalkan diet yang sihat, tidur yang cukup, bersenam dan mengurangkan tekanan boleh membantu mengawal keradangan dan mengekalkan ingatan yang baik. Di samping itu, doktor mungkin mengesyorkan beberapa ubat untuk mengawal keradangan, seperti ubat anti-radang bukan steroid dan hormon steroid.

Kesimpulannya, walaupun keradangan boleh menjejaskan ingatan, kita boleh mengekalkan ingatan yang baik dengan mengawal keradangan melalui gaya hidup sihat dan campur tangan perubatan yang diperlukan. Kita harus menghadapi cabaran secara positif dan mengekalkan sikap positif untuk memastikan badan dan otak kita sihat. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche adalah ubat tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche berasal dari pelbagai bahan aktifnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik Tahu Memori Jangka Pendek cara menambah baik

Khususnya, AD dicirikan oleh plak amiloid dan kusut neurofibrillary yang menyebabkan penurunan daya ingatan dan kebolehan kognitif. Sebagai tambahan kepada keradangan saraf, jangkitan sistemik, dan keradangan, yang dicirikan oleh sejumlah besar mediator proinflamasi dalam peredaran, juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan AD [195].

Keradangan kronik juga merupakan ciri khas PD, yang dicirikan oleh kehilangan neuron dopaminergik dan kehadiran agregat yang mengandungi -synuclein dalam substantia nigra parscompacta [196].

Penyakit Huntington (HD) adalah gangguan genetik neurodegeneratif yang dahsyat yang dikaitkan dengan kehilangan progresif jenis neuron tertentu yang terdapat dalam korteks striatumand [197].

Malangnya, hubungan antara penanda neuroinflammation dan patologi penyakit masih kurang difahami [198]. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ditunjukkan oleh degenerasi neuron motor [199] dan dicirikan oleh berlakunya tindak balas neuroinflamasi yang terdiri daripada sel glial yang diaktifkan, terutamanya astrocytes mikroglia, dan sel T [200].

Daripada penyakit neurodegenerative, multiple sclerosis (MS) adalah pengecualian kerana kematian neuron dalam MS dianggap sebagai sekunder kepada aktiviti memulakan sel T autoreaktif yang menyasarkan myelin [201].

Walaupun neuroinflammation dalam MS melibatkan penyusupan sel imun periferi, pecahan BBB, dan pengaktifan sel glial pemastautin CNS, neuroinflammation dalam penyakit neurodegenerative lain adalah lebih terhad kepada pengaktifan sel glial dan tindak balas keradangan dalam parenkim [201].

Beberapa model haiwan dan kajian manusia telah menunjukkan bahawa ECS sangat mempengaruhi perkembangan neuroinflammation dan perkembangan kecederaan otak dan penyakit neurodegenerative [1-3].

Menggunakan model iskemia fokus serebrum, telah ditunjukkan bahawa AEA dan 2-AG yang ditadbir secara eksogen dalam kombinasi mengurangkan saiz petak pada tikus, tetapi tanpa kesan pemudah cara melebihi AEA atau 2-AG sahaja [202].

Kajian lain melaporkan kesan neuroprotektif AEA eksogen [203] dan 2-AG [56] kecederaan otak undertraumatic (TBI). Beberapa kajian mendokumentasikan kesan positif PEA kajian tidak eksperimen dan klinikal TBI, kecederaan saraf tunjang, sakit, iskemia serebrum, PD, dan AD [179-181,183-185,204-208]. Selain itu, rangsangan CB1 dan CB2 bermanfaat dalam gangguan neurodegeneratif seperti AD dan PD (disemak [209,210]).

Sebaliknya, agonis songsang CB1 SR141716A (rimonabant) menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam kajian praklinikal PD [211,212]; Walau bagaimanapun, kajian klinikal dengan SR141716Ailed untuk meningkatkan kecacatan motor pada pesakit PD [213].

Yang penting, SR141716A, yang juga telah diluluskan sebagai ubat anti-obesiti yang berkesan, menunjukkan profil kesan sampingan psikiatri yang serius dan dengan itu telah ditarik balik daripada pasaran farmaseutikal di seluruh dunia.

Data bercanggah ini, menunjukkan gangguan agonis songsang/antagonis CB1 dengan nada ECS basal, yang berlaku dalam keadaan sihat dan pada asasnya terlibat dalam pengawalan homeostatik fungsi otak. Telah diperhatikan bahawa reseptor CB2 dan FAAH secara terpilih terekspresi berlebihan glia berkaitan plak inneuritik dalam AD [214], terutamanya dalam astrosit reaktif dan sel mikroglial yang diaktifkan [215].

Dalam hal ini, penggunaan perencat hidrolase telah disebut sebagai pilihan terapeutik yang menjanjikan untuk penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif.

Rawatan dengan perencat MAGL dan FAAH, yang boleh meningkatkan tahap eCB secara tidak langsung, membawa kepada kesan anxiolytic, antidepresan, dan anti-radang, dan mengurangkan pemendapan amiloid dan perencatan kematian neuron dopaminergik, yang dikaitkan dengan patogenesis AD dan PD, masing-masing. (disemak dalam [216,217]).

Gambaran keseluruhan kajian in vivo yang mengkaji kesan perencat MAGL dan FAAH dalam keradangan saraf dan penyakit neurodegeneratif, diberikan dalam Jadual 3. Beberapa perencat FAAHand MAGL memasuki kajian klinikal fasa I dan II untuk gangguan neurologi seperti sakit, keresahan, sindrom Tourette, dan penarikan ganja. .

Selain itu, perencat dualFAAH/cholinesterase yang mungkin bermanfaat untuk penyakit neurodegeneratif sedang dalam pembangunan [218]. Di samping itu, peningkatan bilangan kajian telah mencirikan kesan berfaedah perencat NA, yang menghalang degradasi NAE, dalam kajian praklinikal kesakitan dan (neuro-) keradangan [219-221] (Jadual 3).

Walau bagaimanapun, dalam kajian fasa I, perencat FAAH BIA 10-2474 mengakibatkan kesan buruk yang teruk seperti sindrom serebral toksik maut [222], yang membawa kepada pemberhentian beberapa kajian klinikal yang menggunakan perencat FAAH. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk penyelidikan lanjut untuk membangunkan terapi kanabinoid tidak langsung yang sangat spesifik, bertindak pendek, dengan profil keselamatan yang lebih baik.

7. Peranan Integriti Penghalang Darah-Otak dalam Sekatan Radang Sistemik

Disfungsi CNS yang dikaitkan dengan jangkitan sistemik adalah perkara biasa dan termasuk gejala seperti tingkah laku sakit dan kecelaruan. Dalam konteks sepsis, disfungsi CNS dikenali sebagai ensefalopati septik. Langkah utama dalam patogenesis ialah pengeluaran sistemik sitokin pro-radang seperti TNF- dan IL-1 , yang kemudian bertindak ke atas otak. Sistem pengangkutan sitokin BBB berkemungkinan besar memainkan peranan dalam membenarkan laluan ini. isyarat [241].

Selain itu, disfungsi AD, MS, dan CNS dalam jangkitan sistemik adalah contoh keadaan yang terutamanya neurodegeneratif, neuroinflamasi, atau sistemik.

Dalam kebanyakan kes, tidak jelas sama ada perubahan BBB adalah punca atau akibat neuropatologi, dan perubahan BBB dan neuropatologi boleh mendorong satu sama lain dengan cara yang berterusan, menyumbang kepada perkembangan penyakit.

7.1. Struktur Penghalang Darah-Otak

Secara histologi BBB ialah unit berbilang lapisan khusus yang terdiri daripada glikokaliks berterusan tebal, sel endothelial tidak berfenestrasi dengan aktiviti vesikular yang berkurangan dan dihubungkan oleh persimpangan ketat, dua membran bawah tanah (membran bawah tanah vaskular dan limitans glia), dan kaki hujung astrocytic. Semua elemen 'unit neurovaskular' ini menyumbang kepada BBB berfungsi.

Pada peringkat molekul, terdapat ektoenzim, reseptor dan pengangkut yang mengawal selia atau membalikkan trafik merentas BBB. Bersama-sama, komponen ini membolehkan persekitaran CNS yang stabil untuk meminimumkan trafik sel dan molekul keradangan, keradangan setempat, dan mencegah kerosakan neuron yang berpotensi.

7.2. BBB dalam Keradangan Sistemik

Keradangan sistemik, seperti yang disebabkan oleh LPS, boleh menyebabkan perubahan BBB yang mengganggu dan tidak mengganggu. Perubahan BBB yang mengganggu disertai oleh kerosakan sel endothelial atau pengubahsuaian persimpangan yang ketat, manakala perubahan tidak mengganggu berlaku pada tahap molekul.

Mekanisme yang dikenal pasti bagi perubahan BBB yang mengganggu yang disebabkan oleh LPS termasuk pengubahsuaian persimpangan ketat, kerosakan endothelial dan apoptosis, degradasi glikokaliks, pecahan glia limitans, dan pengubahan astrocyte (disemak dalam [242]).

Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahawa keradangan sistemik mengimbangi beberapa reseptor dan pengangkut sel endothelial, mendorong pengeluaran sitokin oleh sel endothelial, memodulasi fungsi astrocyte, dan meningkatkan neuroinvasi patogen tanpa sebarang perubahan yang boleh dilihat dalam BBBarchitecture [242].

7.3. Peranan ECS dalam Penyelenggaraan Penghalang Darah Otak

2-AG ialah endokannabinoid yang paling banyak dalam CNS dan meningkat selepas kecederaan otak dan semasa keradangan saraf. Oleh kerana hidrolisisnya yang cepat, walau bagaimanapun, kesan pampasan dan neuroprotektif 2-AG adalah jangka pendek. Telah ditunjukkan sebelum ini bahawa 2-AG mengurangkan kebolehtelapan BBB dan menghalang ekspresi akut sitokin proinflamasi utama TNF-, IL-1 , dan IL-6 [243].

Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahawa perencatan 2-degradasi AG dan AEA menyokong integriti BBB dalam kecederaan otak traumatik eksperimen [244,245] dan penghinaan iskemia [175].

Sehubungan itu, agonis CB2 menghalang kerosakan BBB dalam beberapa model eksperimen kecederaan otak dan penyakit neurodegeneratif [188,246-257]. Sebelum ini, Hind dan rakan sekerja mencadangkan bahawa AEA, OEA, dan PEA mungkin memainkan peranan modulasi penting dalam fisiologi BBB biasa, dan memberi perlindungan kepada BBB semasa strok iskemia [258].

Di samping itu, telah ditunjukkan bahawa PPAR- terlibat dalam kesan perlindungan analog OEA dan OEA terhadap kecederaan otak iskemik, terutamanya dari segi gangguan BBB [259,260].

Satu kajian daripada Mestre dan rakan sekerja mencadangkan bahawa penghambatan CB1 yang bergantung kepada reseptor molekul celladhesion vaskular (VCAM) 1 adalah mekanisme baru untuk transmigrasi leukosit yang disebabkan oleh AEA melalui BBB [261].

Lebih-lebih lagi, sekatan reseptor CB1 mengurangkan leukocyteadhesion kepada mikrovaskular usus dalam model tikus sepsis sistemik [213], yang berpotensi juga menjejaskan transmigrasi sel imun di BBB. NAE utama yang dihasilkan secara endogen dan salah satu yang paling stabil di antara sebatian ini, SEA menghalang leukosit, terutamanya neutrofil, penyusupan ke dalam otak dalam model murine keradangan sistemik yang disebabkan oleh LPS [47].

7.4. Pengambilan Leukosit

Leukosit yang memasuki otak dari peredaran periferal mesti melalui BBB, plexus koroid yang membentuk penghalang cecair darah-cerebrospinal, dan melalui venula post-kapilari di permukaan pial ke dalam ruang perivaskular subarachnoid dan Virchow-Robin [262,263].
Laluan ini biasanya beroperasi bersama-sama dan kedua-dua mekanisme paraselular (junctional) dan transcellular (non-junctional) boleh terlibat dalam pemerdagangan leukosit merentasi unit neurovaskular [264].

Walaupun kemasukan selular ke dalam CNS secara fisiologi tidak mengganggu, ia boleh mengakibatkan perubahan BBB yang mengganggu. Pengambilan leukosit merentasi BBB sebagai tindak balas kepada keradangan sistemik telah ditunjukkan untuk limfosit [265], neutrofil [266], dan monosit [267]. Secara mekanikal, inflamasi sistemik boleh menggalakkan transmigrasi leukosit pada pelbagai titik semasa laluan dua langkah melalui endothelium dan limitan glial. Pada sel imun peredaran darah, reseptor CB1 dan CB2 dinyatakan pada tahap rendah penderma manusia yang tidak sihat.

Tahap ekspresi tertinggi CB2 diperhatikan dalam sel NK, sel B, dan monosit, manakala tahap rendah boleh didapati dalam sel T dan neutrofil yang diasingkan daripada darah periferal penderma yang sihat [268]. Rangsangan dengan sitokin pro-radang, seperti IL-6 dan TNF-, meningkatkan transkripsi kedua-dua reseptor CB, manakala kesannya lebih ketara untuk CB2 [269].

Selaras dengan ini, rangsangan sitokin pro-radang makrofaj yang berasal dari sumsum tulang murine meningkatkan ekspresi CB2 [270], menjadikan makrofaj radang lebih mudah terdedah kepada isyarat CB. Gambaran keseluruhan terperinci tentang kesan yang dilaporkan dari pengaktifan reseptor CB1 dan CB2 dalam leukosit diberikan dalam Jadual 4.

8. Kesimpulan

Keradangan saraf disebabkan dan/atau disertai dengan penyusupan sel imun melalui BBB dan rembesan pelbagai sitokin pro-radang dan molekul lain dengan potensi neurotoksik.

Perubahan ini bersama-sama dengan neurotoksisiti pengantara reseptor glutamat dan proses neurodegeneratif mendasari patogenesis beberapa neuropatologi, antaranya adalah penyakit Alzheimer, sklerosis lateral amyotrophic, strok, multiple sclerosis, dan penyakit Parkinson. Jangkitan bakteria dan virus, kecederaan traumatik, dan penyakit autoimun menjejaskan integriti BBB dan memihak kepada peralihan keradangan sistemik toneuroinflammation.

Penyelenggaraan atau pemulihan kebolehtelapan terpilih penghalang darah-otak adalah salah satu strategi terapeutik di bawah keradangan sistemik untuk mencegah keradangan sistemik daripada merebak ke CNS.

Interaksi eCB dan ligan sebenar yang kini tergolong dalam ECS yang diperluaskan membolehkan untuk mengambil kira semua sasaran molekul yang berkaitan untuk terapi neuropatologi yang berkaitan dengan neuroinflammation. Gangguan congeners eCB dengan degradasi enzimatik atau isyarat endokannabinoid mencadangkan peranan mereka dalam menala aktiviti primaryeCBs.

'Kesan rombongan' daripada neurotransmitter bukan cannabinoid 2-asilgliserol, NAE dan N-asil yang dihasilkan boleh berfungsi sebagai pengawal selia tambahan aktiviti kanabinoid. Mikroglia dan astrosit pemastautin digandingkan rapat dengan fungsi kenalan sinaptik aktif dan sangat terlibat dalam perkembangan keradangan, perubahan pro-survival, dan penyelesaian neuroinflammation.

Sel-sel ini menggalakkan kemandirian neuron, sinaptogenesis, induksi tulang belakang, dan pencahayaan serta melindungi neuron daripada metabolit toksik. Sumbangan isyarat eCB kepada gandingan fungsi neuron, astrocytes, dan mikroglia, menunjukkan bahawa selaras dengan konsep sinaps tiga pihak, sel mikroglial adalah peserta yang sama dalam komunikasi tersebut.

Diaktifkan semasa tindak balas imun, sel mikroglial menyumbang kepada penyelesaian neuroinflammation; Walau bagaimanapun, pengaktifan kronik mikroglia memudaratkan neuron dan menyumbang kepada perkembangan sinaptopati dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif. Komponen ECS memainkan peranan aktif dalam keaktifan sel-sel ini semasa keradangan, melemahkan pengeluaran sitokin pro-radang, dan mengantara perlindungan saraf terhadap excitotoxicity, iskemia, dan tekanan oksidatif yang dimediasi oleh glutamat-reseptor.

Aktiviti sinaptik biasa serta rangsangan berlebihan patologi reseptor neurotransmitter postsinaptik adalah pencetus yang kuat untuk pengeluaran eCB dan NAE bukan cannabinoid. Endokannabinoid yang disebabkan oleh glutamat [78] yang diterbangkan dari sinaps aktif dan tapak yang cedera mungkin menarik sel mikroglial pemastautin [76,79].

Kerjasama struktur dan kefungsian yang ketat bagi hubungan sinaptik, astrosit dan mikroglia mendayakan tindak balas yang sangat dinamik kepada peristiwa tosinaptik. Isyarat endokannabinoid retrograde terlibat dalam beberapa bentuk keplastikan sinaptik jangka pendek dan jangka panjang. Pengantara lipid ini mencapai tapak presinaptik kenalan sinaptik yang sama atau lain dan dengan mengikat CB1/2 menghalang gabungan vesikel sinaptik dan pelepasan neurotransmitter.

Beginilah cara kenalan sinaptik menala kekuatannya secara dinamik dan boleh mempotensikan/menekan tindak balas bergantung pada input semasa. ECB yang dikeluarkan mempunyai kawasan tindakan terhad disebabkan oleh separuh hayat yang pendek dan perbezaan dalam ekspresi reseptor CB pada sel di kawasan berdekatan. Oleh itu, kecerunan kepekatan eCBsis terbentuk di tapak sintesisnya.

Ini menjadikan perencatan farmakologi eCBdegradasi berkesan terutamanya di tapak yang cedera, di mana ia dihasilkan secara aktif. Novel, perencat FAAH dan MAGL yang sangat selektif dengan profil keselamatan yang baik boleh menjadi agen prospektif dengan aktiviti anti-nociceptive, anxiolytic dan anti-radang serta tindakan yang disasarkan.

Interaksi keseluruhan dan metabolisme ligan endogen CB1/2, TRPV1, GPR55, dan GPR18 kini disepadukan ke dalam "endocannabinoidome", yang terlibat secara aktif dalam tindak balas intrinsik kepada keradangan dan neuroinflammation.

Polimodaliti sistem ini menyediakan bidang yang luas untuk pembangunan agen pelindung saraf yang sangat cekap untuk terapi sinaptopati yang berkaitan dengan keradangan.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, EMS dan LAK; penulisan-penyediaan draf asal,EMS, LAK, dan SR; semakan-tulisan dan penyuntingan, EMS, LAK, dan SR; penyeliaan, EMSdan LAK Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Kerja ini disokong oleh geran Dana Sains Austria (FWF) W1241, geran NIHR35 GM122567, dan geran OeAD UA 09/2017.

Penghargaan: Pembiayaan Akses Terbuka oleh Dana Sains Austria (FWF). Angka dicipta dengan Biorender.com (diakses pada 7 April 2021).

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistem endokannabinoid dalam gangguan neurodegeneratif.J. Neurokim. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endocannabinoids: Kesan Menjanjikan untuk Kecederaan Otak Traumatik. Depan. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, Sistem Endokannabinoid AM dalam Gangguan Neurologi. RecentPatents CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokannabinoid dan N-asil etanolamin yang berkaitan: Aktiviti biologi dan metabolisme. Inflamm. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Taburan Serantau Otak Endokannabinoid: Implikasi untuk Biosintesis dan Fungsi Biologinya. Biokim. Biophys. Res. Commun. 1999, 256,377–380. [CrossRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel,GA; et al. Pengasingan dan pengukuran agonis reseptor cannabinoid endogen, anandamide, dalam otak dan tisu periferal manusia dan tikus. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [CrossRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, Isyarat sel EV oleh endokannabinoid dan kogenernya: Persoalan pemilihan dan cabaran lain. Kimia. Fizik. Lipid 2002, 121, 111–134. [CrossRef]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. Mengenai biosintesis dan metabolisme fosfolipid N-acylethanolamine yang mengalami infark jantung anjing. Biochim. Biophys. Acta BBA Lipid Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Perubahan dalam komposisi lipid sel neuro-blastomaC1300 N18 semasa pembezaan. Neurosains 1989, 30, 153–164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO kekurangan Vitamin D mendorong ketidakseimbangan otak pengujaan/perencatan dan peralihan proinflamasi. Int. J. Biokim. Biol Sel. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Menghuraikan pemain: 2-sintesis dan degradasi arachidonoylglycerol dalam CNS. Br. J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Metabolisme oksidatif endokannabinoid. Prostaglandin Leukot. pati. gemuk. Asid 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com