Gangguan Neurodegeneratif Berkaitan Dengan Gen Mitokondria
Jun 28, 2024
Abstrak
Latar Belakang: Sepanjang dekad yang lalu, bukti agregat mencadangkan bahawa terdapat hubungan penyebab antara gen mutasi yang dikaitkan dengan disfungsi mitokondria dan perkembangan beberapa gangguan neurodegeneratif.
Hubungan antara mitokondria dan ingatan telah mendapat banyak perhatian. Mitokondria ialah kilang tenaga dalam sel yang bertanggungjawab untuk mensintesis tenaga yang diperlukan oleh sel. Setiap sel dalam tubuh manusia mengandungi mitokondria, termasuk sel saraf dan sel otak. Hubungan antara mitokondria dan ingatan otak telah dikaji secara meluas, dan kajian telah menunjukkan bahawa terdapat hubungan rapat dan penting antara keduanya.
Kajian telah menunjukkan bahawa perubahan dalam fungsi mitokondria boleh menjejaskan bekalan tenaga sel otak dan sel neuron. Oleh itu, apabila fungsi mitokondria berkurangan, keupayaan otak dan sel saraf untuk memproses maklumat juga akan berkurangan. Ini akan menyebabkan kehilangan ingatan dan gangguan neurologi yang lain.
Walau bagaimanapun, memandangkan kepentingan mitokondria kepada tubuh manusia, ramai penyelidik telah mula membangunkan kaedah untuk meningkatkan fungsi mitokondria. Kaedah ini adalah berdasarkan penambahbaikan gaya hidup seperti diet dan senaman yang sihat, yang telah terbukti memainkan peranan penting dalam mencegah atau membalikkan kerosakan fungsi mitokondria pada peringkat awal.
Di samping itu, beberapa sitokin dan antioksidan juga boleh meningkatkan fungsi mitokondria. Contohnya, sitokin seperti vitamin C, vitamin E, karotenoid, dll. boleh memainkan peranan perlindungan tertentu pada mitokondria dan meningkatkan tahap antioksidan dalam mitokondria. Ini membantu mencegah kerosakan mitokondria, meningkatkan keperluan tenaga sel-sel otak, dan meningkatkan daya ingatan manusia.
Secara ringkasnya, memang terdapat hubungan rapat antara mitokondria dan ingatan manusia. Oleh itu, kita harus secara aktif mengambil langkah untuk meningkatkan fungsi mitokondria dan mengekalkan gaya hidup yang baik untuk meningkatkan bekalan tenaga dan ingatan sel otak kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.
Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak
Teks utama: Kajian struktur dan fungsi terkini yang berkaitan dengan gen mitokondria telah menunjukkan bahawa keabnormalan mitokondria mungkin membawa kepada disfungsi mitokondria. Beberapa kajian mengenai model haiwan penyakit neurodegeneratif dan gen mitokondria telah memberikan bukti kukuh bahawa mitokondria terlibat dalam permulaan serta perkembangan penyakit seperti penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan Friedreich ataxia ( FA).
Kesimpulan: Dalam tinjauan mini ini, kami telah membincangkan etiologi dan patogenesis berbeza yang berkaitan dengan disfungsi mitokondria dan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan yang mendasari bahagian dominan mitokondria dalam perkembangan penyakit dan kemajuannya.
Kata kunci: Gen mitokondria, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, penyakit Huntington, Mutasi, ataxia Friedreich.
Latar belakang
Mitokondria bersekutu dengan pembentukan adenosin trifosfat (ATP) melalui proses fosforilasi oksidatif. Walau bagaimanapun, mitokondria juga mengambil bahagian dalam banyak fungsi selular yang diperlukan seperti besi dan kalsiumhomeostasis, steroid, pirimidin, dan biosintesis heme [1, 2]. Mitokondria mempunyai kedua-dua membran dalam dan luar, yang tidak telap kepada ion bercas termasuk semua molekul lain.
Proses penjanaan ATP berlaku pada membran dalam mitokondria melalui pendermaan elektron oleh nicotinamide adenine dinucleotide(NAD) atau setara flavin adenine dinucleotide (FAD) yang dibentuk oleh kitaran asid trikarboksilik (TCA). Proses ini dipanggil sebagai sistem pengangkutan elektron [3, 4]. DNA mitokondria (mtDNA) melibatkan struktur bulat 569, 16 pasangan bes yang aktif dalam sintesis protein dan asid ribonukleik mitokondria(RNS). MtDNA ini mengekod 13 polipeptida, 22 RNA ribosom, dan 22 pemindahan RNA, yang semuanya penting untuk pembentukan ATP dan pengangkutan elektron, akibatnya untuk fisiologi selular normal.
Terdapat banyak penyakit manusia yang sangat berkaitan dengan gen mitokondria yang bermutasi [5-8]. Kerosakan oksidatif dan disfungsi seterusnya berlaku kepada mitokondria yang dikenali sebagai tapak utama penjanaan radikal bebas dalam sel [9]. Genom mitokondria (mtDNA) lebih mudah terdedah kepada kerosakan oksidatif berbanding DNA nuklear [10]. Disebabkan kemerosotan mekanisme pertahanan dalam sel, tekanan oksidatif berlaku dan merosakkan asid nukleik. Jika DNA yang rosak tidak dibaiki maka ia dianggap sangat mutagenik apabila replikasi DNA [11].
Genetik asas mitokondria
Adalah diketahui umum bahawa mitokondria menyumbang kepada penuaan dan degenerasi neuro melalui pengumpulan mutasi mtDNA dan penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS)[12]. Pengeluaran ROS yang berlebihan merangsang beberapa molekul isyarat yang mengawal laluan apoptosis mitokondria endogen. Begitu juga, disfungsi mtDNA boleh disebabkan oleh banyak molekul isyarat yang dikawal oleh gen nuklear dan faktor intrinsik yang terlibat dalam metabolisme inmitochondrial. Oleh itu, adalah berspekulasi bahawa mtDNA dikaitkan secara langsung dengan laluan isyarat nuklear dan dengan itu, boleh mempengaruhi proses penuaan dan berkaitan neurodegenerasi [13, 14]. Berdasarkan latar belakang ini, ulasan ini meringkaskan beberapa kemungkinan patofisiologi disfungsi mitokondria yang dikaitkan dengan mutasi ingene, sebagai punca penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD), ataxia Friedreich (FRDA), dan penyakit Huntington (HD).
Teks utama
Gen mitokondria dalam gangguan neurodegeneratif utama
Penyakit Parkinson (PD)
Penyakit Parkinson adalah salah satu penyakit neurodegeneratif yang progresif dan paling biasa yang dicirikan oleh beberapa ciri klinikal biasa seperti bradykinesia, ketegaran, gegaran, dan beberapa gejala bukan motor seperti kemurungan, sikap tidak peduli, dan gangguan tidur [15]. Baru-baru ini, beberapa laporan menunjukkan penglibatan gen mitokondria dalam patogenesis PD.
Synuclein alpha (SNCA)
SNCA mengekod untuk -Synuclein ( -Syn), polipeptida kecil yang terdiri daripada 140 asid amino. Walaupun peranannya tidak ditemui, ia telah diperhatikan bahawa ia menjadi pengantara pembebasan neurotransmitter pada terminal presinaptik dan berinteraksi dengan membran organel, termasuk mitokondria. Menariknya, -Syn telah menunjukkan pengaruh terhadap struktur mitokondria dan fungsinya[16]. Pada mulanya, -Syn dikaitkan dengan PD sebagai komponen penting badan Lewy [17].
Tahap wildtype (WT) -Syn pada tahap yang lebih besar, membawa kepada mutasi berkaitan PD seperti E46K, H50Q dan A53T yang mendorong dalam vivo dan pemecahan mitokondria in vitro dan pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Selanjutnya, -Syn terhad kepada membran berkaitan mitokondria (MAM), struktur khas yang membentuk antara muka antara retikulum (ER) mitokondria-endoplasma (ER) dan penting untuk pengawalan apoptosis dan isyarat Ca2+. Mutant -Syn didapati mengurangkan pengikatan kepada MAM dan ketinggian dalam pemecahan mitokondria, mencadangkan peranan untuk -Syn dalam peraturan morfologi mitokondria [18, 19]. Mutant -Syn dilaporkan sebagai sebab pemisahan mitokondria dan ER di MAM, yang menjejaskan pertukaran Ca2+ dan mengurangkan pembentukan ATP dalam mitokondria [20].
Selain itu, kajian terbaru telah melaporkan bahawa -Synalso mempengaruhi biogenesis mitokondria melalui peroxisomeproliferator-activated receptor gamma coactivator 1- (PGC1 ) [21]. Sehubungan itu, rawatan neuron dopaminergik yang mengandungi A53T dengan toksin mitokondria seperti S-nitrosilasi faktor transkripsi myocyte-specificenhancer factor 2C (MEF2C), membawa kepada pengurangan biogenesis mitokondria melalui downregulation PGC1 [22]. -agregasi synuclein adalah ciri patologi yang biasa kepada PD, serta penyakit neurodegenerative lain, seperti demensia dengan badan Lewy (DLB), dan atrofi sistem berbilang (MSA) yang secara kolektif dipanggil "-synucleinopathies" [22].
Kinase 2 ulangan yang kaya dengan leucine (LRRK2)
Pada manusia, gen LRRK2 mengekodkan ulangan kinase 2 (LRRK2) yang kaya dengan leucine yang juga dipanggil mandarin dan PARK8 ialah enzim kinase [23, 24]. Mutasi dalam LRRK2 menyebabkan jenis PD dominan autosomal penembus dan ia adalah punca paling biasa PD keluarga. LRRK2 ialah sejenis protein kinase yang multifungsi dan mutan LRRK2 menggunakan tindakan patogenik mereka dengan meningkatkan aktiviti kinase. LRRK2 mutan boleh menyumbang kepada peningkatan toksin mitokondria, pengeluaran ROS, dan kecacatan dalam dinamik mitokondria seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1 [22, 25]. Di samping itu, mutasi heterozigot biasa, 2877510G→A membawa kepada PD idiopatik. Mutasi heterozigot ini membawa kepada pembentukan penggantian glisin kepada asid amino serin pada kodon 2019(Gly2019Ser) [22].
Protein berkaitan pengisihan protein vakuolar 35 (VPS35)
Hubungan antara VPS35 dan PD diperhatikan pertama kali dalam kohort PD Eropah dengan sejarah warisan autosomaldominan [26-28]. Peranan utama VPS35 dalam mitokondria ialah peraturan dinamik mitokondria melalui interaksi dengan gabungan / pembelahan mitokondria. Pelbagai kajian telah melaporkan bahawa mutasi dalam VPS35 boleh mencetuskan pemecahan mitokondria, yang membawa kepada neurodegenerasi [29, 30]. Selain daripada ini, telah dilaporkan bahawa peningkatan interaksi protein seperti dinamin (DLP) 1 dengan mutan VPS35, menyokong perubahan kompleks DLP1 mitokondria melalui pemerdagangan bergantung vesikel yang berasal dari mitokondria pelbagai kompleks kepada lisosom untuk degradasi. Menariknya, tekanan oksidatif meningkatkan interaksi VPS35-DLP1, yang juga diperhatikan meningkat dalam pesakit PD sporadis [30].
Domain 2 (CHCHD2)
Baru-baru ini, telah dilaporkan bahawa mutasi CHCHD2 menyebabkan lewat-onset, PD dominan autosomal dalam tiga keluarga Jepun [31]. Protein antara ruang membran mitokondria CHCHD2 menunjukkan fungsi dalam nukleus dan mitokondria. Dalam keadaan biasa, CHCHD2 terikat kepada kompleks mitokondria IV dan mutasi CHCHD2 telah menunjukkan penurunan aktiviti IV kompleks mitokondria, yang mengakibatkan pemecahan mitokondria dan peningkatan dalam pengeluaran ROS [32, 33]. Menariknya, CHCHD2 didapati bahawa translokasi dalam nukleus dan bertindak sebagai faktor transkripsi di bawah keadaan tekanan. Tambahan pula, beberapa model yang menyatakan mutan yang dikaitkan dengan PD juga menunjukkan keabnormalan mitokondria biokimia dan struktur yang membawa kepada disfungsi motor dan dopaminergikneurodegenerasi. CHCHD2 mutan membawa kepada kemerosotan fungsi mitokondria yang mengakibatkan perkembangan PD [34].
Gen protein parkin (PARK2)
Protein parkin pada manusia dikodkan oleh gen PARK2. Mutasi dalam gen PARK2 menyebabkan penyakit Parkinson, terutamanya penyakit Parkinson juvana autosomal resesif. Parkin ialah ligase ubiquitin E3 sitosolik. Protein sasaran untuk kemerosotan proteasomal adalah di mana-mana oleh Parkin [35, 36]. Parkin memainkan peranan penting dalam mengekalkan mitokondria yang sihat dengan mengawal biogenesis dan degradasi mereka melalui mitophagy [36]. Penyingkiran mitokondria yang rosak daripada kolam mitokondria yang sihat membolehkan degradasi mereka melalui laluan lisosom autophagy melalui proses mitophagy. Parkin juga dikenali untuk mengawal peraturan biogenesis mitokondria polby mitokondria berfungsi [37]. Dalam keadaan biasa, ia mengganggu degradasi substrat interaksi parkin (PARIS), yang membawa kepada pengaktifan transkrip translokasi nuklear PGC1 dan gen yang berkaitan dengan mitokondria [38]. Oleh itu, kehilangan dalam fungsi Parkin memudahkan PARIS untuk mengumpul dan menyekat mitokondriabiogenesis, yang mengakibatkan kecacatan fungsi mitokondria.
Kinase 1 akibat PTEN (PINK1)
Mutasi dalam PINK1 adalah punca biasa yang sangat diketahui bagi PD onset awal resesif autosomal. PINK1, yang memainkan peranan penting dalam mengimbangi mitokondria homeostasis, menjejaskan beberapa aspek mitokondriabiologi, termasuk morfologi, degradasi, dan pemerdagangan [39-41]. Peranan PINK1 yang paling banyak dilaporkan adalah dalam mitokondria mitophagy, menggalakkan penyingkiran mitokondria yang rosak dengan mengaktifkan dan merekrut Parkin [42]. PINK1 mengaktifkan Parkin melalui dua mekanisme: (1) pengaktifan trans melalui fosforilasi ubiquitin pada S65 dan seterusnya mengikat Parkin dan (2) Parkinphosphorylation langsung pada S65. Kehilangan PINK1 membawa kepada pelbagai disfungsi mitokondria pada tikus, model sel, dan Drosophila [41]. Ini terutamanya mengakibatkan kehilangan mitophagy PINK1. Protein PINK1 mutant membawa kepada perkembangan protein terlipat yang tidak betul dalam mitokondria. Mutasi dalam kinasedomain threonine / serine PINK1 telah dijumpai pada pesakit Parkinson [39, 43]. Terdapat beberapa kajian melaporkan bahawa PINK1 ialah tapak mitokondria dan ini mungkin menunjukkan kesan perlindungan pada sel yang terjejas oleh mutasi, yang membawa kepada peningkatan kerentanan kepada tekanan selular. Ini menunjukkan hubungan langsung antara patogenesis PD dan mitokondria [39].
Pengangkutan kation ATPase 13A2 (ATP13A2)
Enzim yang terdapat pada manusia, kemungkinan kation mengangkut ATPase 13A2, terlibat terutamanya dalam pengangkutan kation logam peralihan divalen [44]. MutantATP13A2 menyebabkan sindrom Kufor-Rakeb (KRS). Ia adalah PD onset juvana resesif anautosomal [45]. Fungsi mitokondria ATP13A2 pertama kali diiktiraf dalam disfungsi mitokondria dalam fibroblas kulit yang berasal dari pesakit KRS [46]. Beberapa kajian juga telah melaporkan bahawa model kekurangan ATP13A2-menunjukkan disfungsi mitokondria, pengeluaran ATP berkurangan, pengeluaran ROS yang tinggi dan peningkatan pemecahan mitokondria seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1. Selain itu, nyahregulasi metabolisme Zn2+ membawa kepada disfungsi lisosom, yang seterusnya membawa kepada mitophagy yang rosak. Ini menunjukkan bahawa laluan yang berkaitan terlibat dalam patogenesis PD [47, 48].
Penyakit Alzheimer (AD)
Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif yang sangat biasa dan melumpuhkan yang merupakan satu bentuk demensia orang tua [49]. Insidennya meningkat seiring dengan usia dan dengan itu ia adalah kebimbangan kesihatan awam yang ketara. Pada peringkat akhir AD, kehilangan ingatan yang teruk diperhatikan dan degenerasi neuro yang serius adalah jelas [50].
Prekursor protein amiloid (APP)
APP protein yang sangat terpelihara dan purba ialah prekursor, yang menghasilkan beta amiloid (A ), polipeptida yang mengandungi 37 hingga 49 sisa asid amino. Dalam otak pesakit Alzheimer, bentuk fibrillar amiloid A iaitu plak amiloid diperhatikan [51]. Mutasi dalam APPgene menyebabkan kerentanan keluarga kepada penyakit Alzheimer. Telah dilaporkan bahawa pertindihan APP atau mutasi APP yang terletak di sekitar tapak belahan membawa kepada peningkatan keseluruhan dalam pengeluaran spesies A yang menyebabkan penyakit Alzheimer (EOAD) awal [51].
Presenilin
Presenilin, sub-komponen -secretase, bertanggungjawab untuk pemotongan APP. A -secretase boleh memintas APP pada berbilang titik dalam protein, yang membawa kepada pembentukan A dengan panjang yang berbeza mengenai penyakit Alzheimer; 40 dan 42 asid amino panjang[52, 53]. Telah dilaporkan bahawa A 42 mempunyai lebih banyak peluang untuk membentuk plak dalam otak daripada A 40. Presenilin mutan membawa kepada peningkatan dalam nisbah pengeluaran A 42 berbanding dengan A 40. Mutasi ini juga mengakibatkan penurunan amiloid prekursor amiloid yang berasal dari protein. -penjanaan peptida [54]. Kehilangan fungsi inpresenilin menyebabkan degradasi amiloid -peptida yang tidak lengkap yang menyumbang kepada peningkatan kerentanan otak dan oleh itu menjadi punca EOAD [55].
AvaII16390
Genom mitokondria manusia mengandungi AvaII dalam rantau pengekodan anon. Kekerapan AvaII16390 dalam otak Alzheimer telah disiasat [50]. Analisis jujukan DNA AvaII16390 telah menunjukkan bahawa perubahan utama dalam jujukan ialah mutasi peralihan C ke T pada kedudukan 5 tapak AvaII [56]. Peningkatan kekerapan AvaII16390 dalam otak Alzheimer mungkin menyumbang kepada pembentukan radikal oksidatif. Beberapa kajian mendapati tiada hubungan ketara antara umur seseorang dan kekerapan AvaII16390 [57].
Cytochrome c oxidase CO1 dan CO2
Cytochrome c oxidase (CO) dikodkan secara eksklusif oleh dua gen mitokondria, CO1 (subunit I) dan CO2 (subunit II). Didapati bahawa aktiviti cytochrome c oxidase merosot dalam tisu periferi dan otak terutamanya pada pesakit AD lewat onset [58]. Kekerapan mutasi missense spesifik yang lebih tinggi dalam mitokondria CO1 dan CO2gen adalah AD menunjukkan perkaitan yang kuat antara gen dan AD. Molekul DNA mitokondria mutan mendedahkan penurunan dalam aktiviti CO dan peningkatan pengeluaran ROS [59]. Telah dilaporkan bahawa kecacatan CO boleh secara langsung mengambil bahagian dalam lata kejadian yang mengakibatkan AD. Mereka sekali lagi mengenal pasti bahawa anak asimptomatik ADmothers mempunyai lebih banyak bilangan mutasi ini berbanding anak bapa AD. Mutasi ini diwarisi secara ibu [60].
16S rRNA
Pengubahan rRNA 16S mitokondria dalam kebanyakan pesakit AD sedang mempertimbangkan kemungkinan sebab penglibatannya dalam AD tetapi kajian tambahan diperlukan untuk menjelaskan kemungkinan peranan mutasi rRNA dalam patogenesis. Salah satu peranan mutasi genetik yang mungkin adalah untuk mengganggu aktiviti perlindungan tRNA biasa [61].
Apolipoprotein E (APO E)
APO E terdiri daripada tiga isoform berbeza seperti apoe2, e3, dan e4 yang berbeza pada 299 rantai asid amino [62]. Kehadiran alel APO E e4 memberikan risiko yang besar untuk AD yang lewat, yang mungkin sporadis atau kekeluargaan [63]. Otak APO E adalah pembawa kolesterol utama yang terlibat dalam penyakit dishomeostasis kolesterol [64]. Kajian sedia ada mencadangkan bahawa peningkatan kandungan kolesterol meningkatkan risiko mengembangkan AD [65].
Penyakit Huntington (HD)
Penyakit Huntington (HD) ialah penyakit neurodegeneratif yang tidak boleh dirawat, lewat, progresif, progresif, yang disebabkan oleh mutatithati genetik yang membawa kepada poliglutamin (polyQ) yang diperluas yang mana tiada terapi yang sesuai tersedia pada masa ini [66, 67]. HD dikenal pasti oleh ataxia, korea, dan demensia [68]. Satu lagi jenis peptida yang mempunyai 23 aa dikenali sebagai P42 menunjukkan tindakan perlindungan dengan menghalang pengagregatan poliQ-hHtt [69]. Kemudian pengelasan neuropatologi penyakit HD melibatkan 5 kelas (0–IV). Di antara semua kelas, kelas IV dianggap lebih teruk yang menunjukkan peningkatan kehilangan neuron [70].
Gen Huntington (Htt).
Htt ialah protein yang mengandungi asid amino 3144 yang mempunyai berat molekul kira-kira 350 kDa, yang pernah ada dalam otak serta tisu periferi [71]. Htt kebanyakannya ditemui dalam organel sel seperti sitoplasma, bersama-sama dengan mitokondria [72]. Peranan protein Htt tidak mantap tetapi pelbagai kajian menunjukkan bahawa ia mungkin memainkan peranan penting dalam pembangunan neuron [66, 73]. Huntingtonprotein adalah penting untuk mengawal selia pengangkutan aksonal vesikel termasuk faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) [74].
Gen struktur mitokondria (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 dan Opa1)
Daya yang berbeza seperti pembelahan dan pelakuran bertanggungjawab untuk mengubah morfologi mitokondria [75]. Pelbagai gen struktur mitokondria juga dikenali sebagai protein pembentuk kerana mereka bertanggungjawab untuk mengekalkan morfologi mitokondria yang betul [76]. Radikal bebas dalam mitokondria mengaktifkan protein berkaitan Dynamin 1(Drp1) dan protein pembelahan mitokondria 1 (Fis1) yang bertanggungjawab untuk pembelahan mitokondria.
Protein gabungan mitokondria ialah Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2), dan Opa1 (atrofi optik 1) yang merupakan protein GTPase [77]. Peningkatan ekspresi protein pembelahan serta penurunan ekspresi fusionprotein mungkin menjadi sebab perubahan dalam mitokondriadinamik yang membawa kepada kerosakan neuron dalam otak HD[78].
Ataxia Friedreich (FA)
Gangguan neurodegeneratif Friedreich's ataxia (FRDA) adalah gangguan resesif autosomal remaja yang disebabkan oleh mutasi dalam frataksin, protein mitokondria yang fungsinya masih kontroversi [79]. Ia mempunyai kelaziman kira-kira 1 dalam 50,000. Dysarthria, ataxia progresif, kecacatan rangka, ciri piramid, kardiomiopati hipertropik, dan hyporeflexia adalah tanda klinikal utama FA [80]. Beberapa laporan yang ditubuhkan menunjukkan bahawa enzim mitokondria seperti piruvat glutamat dehidrogenase, -ketoglutarat dehidrogenase, dan aktiviti dehidrogenase menurun dalam sel FA [81-83].
Frataxin
Ataxia Friedreich disebabkan oleh mutasi protein asid 210amino yang dipanggil frataxin [84]. Walaupun peranan yang tepat tidak difahami sepenuhnya, ia mungkin penting untuk berfungsi dengan baik mitokondria. Punca utama melibatkan pengembangan ulangan tri-nukleotida GAA dalam intron gen frataksin [85]. Peningkatan kandungan besi telah dilaporkan dalam mitokondria yang menunjukkan bahawa frataksin memainkan peranan utama dalam pengangkutan mereka [86]. Frataksin yang bermutasi mengakibatkan kekurangan enzim pernafasan Fe-S (besi-sulfur) aconitase dan mitokondria dalam FA [87].
Kesimpulan
Terdapat beberapa faktor yang dilaporkan yang menyebabkan gangguan neurodegeneratif seperti PD, AD, HD, dan FRDA. Di antara semua ini, disfungsi mitokondria memainkan peranan penting dalam etiologi dan patogenesis gangguan ini. Oleh itu, artikel ini memberi tumpuan terutamanya kepada hubungan sebab akibat antara disfungsi mitokondria berkaitan gen yang membawa kepada perkembangan gangguan neurodegeneratif seperti ditunjukkan dalam Jadual 1. Kajian tambahan diperlukan untuk menjelaskan kemungkinan peranan patogen mutasi mtDNA. Kemajuan pesat dalam jenis pengetahuan ini telah mencipta peluang yang tidak dapat ditandingi dan hebat untuk kajian disfungsi mitokondria dalam gangguan neurodegeneratif. Ini juga mewujudkan peluang untuk penyelidikan dan pembangunan ubat atau terapi yang menyasarkan gen mitokondria, yang mutasinya membawa kepada penjanaan gangguan neurodegeneratif.
Singkatan
ATP: Adenosin trifosfat; NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide;FAD: Flavin adenine dinucleotide; TCA: Asid trikarboksilik; RNA: Ribonucleicacids; PD: Penyakit Parkinson; AD: Penyakit Alzheimer; HD: Penyakit Huntington; FRDA: Ataksia Friedreich; -Syn: -sinuklein; WT: Jenis liar;ROS: Spesies oksigen reaktif; MAM: Membran yang berkaitan dengan mitokondria;ER: Retikulum endoplasma; MSA : Atrofi sistem berbilang; DLB : Demensia dengan badan Lewy; DLP: Protein seperti Dynamin; PGC1 : Proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1- ; MEF2C: Faktor penambah khusus myocyte2C; LRRK2: Kinase ulangan kaya leucine 2; VPS35: Protein vakuolar sortingassociated protein 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix domain 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Substrat interaksi parkin; PINK1: PTEN-inducedkinase 1; ATP13A2: ATPase 13A2; APP: Prekursor protein amiloid; A: Beta amiloid; CO: Sitokrom c oksidase; rRNA: Ribosom ribonucleicacid; APOE: Apolipoprotein E; PoliO: Poliglutamin; Htt : Huntington;Drp1: Protein berkaitan Dynamin 1; Fis1: Pembelahan 1; Mfn1: Mitofusin 1; Opa1: Atrofi optik 1; Tomm40 : Translocase membran luar 40;CypD: Cyclophilin D; GAA: Guanine-adenine-adenine.
APenghargaanTidak berkenaan
Sumbangan penulis
VM menyumbang kepada penyediaan kandungan utama. Beliau melakukan tinjauan kesusasteraan ekstensif dan menyusun kandungannya. NW menyumbang kepada penyediaan angka dan jadual. PT menyumbang kepada penyemakan manuskrip dan membetulkan kesilapan tatabahasa. MU menyumbang kepada penyediaan angka tersebut. AU menyumbang kepada pemuktamadan manuskrip dan pembetulannya. MK menyumbang kepada pemuktamadan kandungan, penyediaan manuskrip konkrit, dan pembentangan skematik kandungan. BT menyumbang untuk menyemak manuskrip dan membetulkan kesilapan tatabahasa. Semua pengarang telah membaca dan meluluskan manuskrip akhir.
Pembiayaan
Tidak berkenaan
Ketersediaan data dan bahan
Tidak berkenaan
Pengisytiharan
Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian
Tidak berkenaan
Persetujuan untuk penerbitan
Tidak berkenaan
Kepentingan yang bersaing
Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.
Butiran Pengarang
Institut Pendidikan dan Penyelidikan Farmaseutikal Kebangsaan, Hyderabad,Telangana 500037, India. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, India. 3Smt. Kolej Farmasi Kishoritai Bhoyar,Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Kolej Farmasi Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India.
Rujukan
1. Lin MT, Beal MF (2006) Disfungsi mitokondria dan tekanan oksidatif penyakit inneurodegenerative. Alam 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Penuaan, tenaga, dan tekanan oksidatif dalam penyakit neurodegeneratif. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Penyakit rantaian pernafasan mitokondria. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Adakah multiple sclerosis merupakan penyakit mitokondria? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) Mutasi G MtDNA dalam penuaan dan apoptosis. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) variasi mtDNA, penyesuaian iklim, penyakit degeneratif, dan umur panjang. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Penyakit mitokondria: mutasi dan mekanisme. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Radikal bebas oksigen dan penyakit manusia. JR Soc Health 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Penuaan mitokondria dan disfungsi dalam penyakit Alzheimer. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Asas genetik demensia Alzheimer: peranan mutasi mtDNA. Gen Kelakuan Otak5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Kegagalan mitokondria dalam penyakit Alzheimer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Peranan mutasi DNA mitokondria pada penyakit neurodegeneratif. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
