Semburan Hidung Untuk Merawat COVID‑19: Nota Saintifik
Dec 04, 2023
Abstrak
Pengurusan klinikal COVID-19 telah menjadi tugas yang sukar. Oleh kerana kekurangan rawatan khusus, vaksin telah dianggap sebagai barisan pertahanan pertama. Tindak balas semula jadi dan imuniti sistemik pengantaraan sel, termasuk antibodi serum, telah menjadi tumpuan utama hampir semua kajian tentang tindak balas imun terhadap COVID-19. Walau bagaimanapun, disebabkan kesukaran yang dihadapi oleh laluan konvensional, laluan alternatif untuk profilaksis dan terapi menjadi keperluan pada masa itu. Tapak pertama yang diceroboh oleh SARS-CoV-2 ialah saluran pernafasan atas. Vaksin hidung sudah berada dalam tahap perkembangan yang berbeza. Selain daripada tujuan prophylactic, imuniti mukosa boleh dieksploitasi untuk tujuan terapeutik juga. Laluan hidung untuk penghantaran dadah menawarkan banyak kelebihan berbanding laluan konvensional. Selain menawarkan penghantaran tanpa jarum, ia boleh ditadbir sendiri. Mereka memberikan kurang beban logistik kerana tidak memerlukan penyejukan. Artikel ini memfokuskan pada pelbagai aspek semburan hidung untuk menghapuskan COVID-19.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Kata kunci
SARS-CoV-2 · Kekebalan · Laluan hidung · Vaksin hidung · Semburan hidung · Ujian klinikal · Peranti
pengenalan
Pada Disember 2019, kejadian radang paru-paru yang tidak diketahui asalnya telah dilaporkan di Wuhan, China dan dikenal pasti sebagai coronavirus sindrom pernafasan akut teruk-2 (SARS CoV-2). Disebabkan penularan meluas SARS CoV-2 bersama-sama dengan beribu-ribu kematian, Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mengisytiharkannya sebagai pandemik pada 12 Mac 2020. Penyakit yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 ialah dinamakan penyakit coronavirus-2019 (COVID-19) [1, 2]. Sehingga Disember 2019, sebanyak enam jenis coronavirus (CoV) telah dikenal pasti menjangkiti manusia, yang membawa kepada penyakit pernafasan. CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63, dan HKU1 secara amnya menyebabkan penyakit pernafasan atas ringan dengan jangkitan ketara sporadis pada bayi, kanak-kanak kecil, bersama orang tua [3]. Walau bagaimanapun, SARS-CoV dan coronavirus Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV), menjangkiti saluran pernafasan yang lebih rendah yang mengakibatkan penyakit pernafasan yang serius dan mengancam nyawa manusia. SARS-CoV dan MERS-CoV diketahui telah berjangkit daripada kelawar ke musang kelapa sawit, unta dromedari, dan seterusnya kepada manusia [4].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity
【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Disebabkan oleh mutasi pantas dan kadar penghantaran CoV, ubat dan vaksin yang tersedia memerlukan pengemaskinian berterusan kerana keberkesanan peneutralan antibodi menurun secara mendadak dengan setiap varian baharu. Virus RNA diketahui bermutasi pada kadar yang lebih tinggi berbanding virus DNA. Terdapat laporan berterusan beberapa mutasi dalam gen protein pancang (S) SARS CoV-2 [5]. Kemudahan SARS-CoV-2 boleh merebak dari satu hos ke hos yang lain memberikannya peluang selanjutnya untuk bermutasi. Pengetahuan mengenai bantuan penjujukan dalam mencari variasi dan mutasi SARS-CoV-2 baharu yang boleh disambungkan kepada pengubahsuaian dalam ciri virus. Setakat senario semasa COVID-19, pendekatan yang paling menjanjikan untuk membasmi virus adalah untuk mencegah penularan virus melalui imuniti yang diperolehi dalam komuniti melalui pemberian vaksin COVID-19 [6]. Inisiatif untuk pembangunan vaksin dalam fasa pandemik-19 COVID adalah luar biasa dari segi saiz, kelajuan dan rangkaian pengedaran berbanding dengan vaksin tradisional [7]. Kategori vaksin COVID-19 tergolong dalam empat kategori-virus keseluruhan, vaksin berasaskan protein, vektor virus dan vaksin berasaskan asid nukleik [8]. Walau bagaimanapun, masih banyak ketidakpastian mengenai pembangunan vaksin COVID{16}} semasa yang lebih pantas. Pengeluaran vaksin COVID{18}} berskala adalah mencabar. Jangka hayat yang pendek dan keadaan penyimpanan suhu tertentu juga merupakan masalah dengan vaksin. Sukar untuk mengikuti kapasiti sistem rantai sejuk yang terhad untuk penyimpanan vaksin [9]. Oleh itu, alat vaksinasi lanjut seperti jarum dan picagari boleh digunakan untuk mengehadkan bekalan vaksin. Bilangan dos yang boleh ditawarkan oleh vial bergantung pada kombinasi jarum picagari, kemahiran pemvaksinasi, dll. Ketidakpastian dalam bilangan dos boleh menimbulkan cabaran dalam menjadualkan kempen vaksinasi. Permintaan untuk vaksin COVID-19 telah melebihi bekalan, namun variasi permintaan mungkin memuncak dengan pembaziran dos vaksin. Banyak contoh boleh disebut di mana vaksin dibuang kerana kurang calon daripada yang dijangkakan muncul untuk menerima vaksin [8].
Keengganan vaksin adalah salah satu faktor yang mempengaruhi kebolehubahan permintaan. Menurut tinjauan yang dijalankan oleh Yigit et al., keraguan terhadap vaksin boleh dikaitkan dengan pelbagai faktor sosial, politik, ekonomi, agama dan budaya. Kajian itu juga mendedahkan kecenderungan peserta terhadap vaksin domestik berbanding asing [10]. Seperti yang terbukti dari literatur, beberapa sebab untuk keengganan vaksin adalah keraguan terhadap manfaat vaksin, akibat masa depan yang tidak dijangka, kecenderungan terhadap imuniti semula jadi, dll. Selain daripada keengganan, keletihan vaksinasi juga merupakan salah satu sebab kerana vaksin diberikan dalam pelbagai dos. Kos vaksinasi adalah satu lagi halangan yang mengehadkan permintaan untuk vaksin. Mengikut tinjauan oleh Tagoe dan penyelidik, kempen vaksinasi-19 COVID (kerana kos yang lebih tinggi) dihadkan dalam beberapa cara kepada negara berpendapatan sederhana rendah [11]. Kekurangan penyelarasan, telekomunikasi yang lemah, dan sambungan internet dalam pengedaran dan pemantauan vaksin boleh menjadi halangan kepada pemantauan program vaksinasi yang lemah. Memandangkan vaksin perlu disuntik, kakitangan terlatih diperlukan dan, oleh itu, bilangan penyedia kesihatan terlatih yang tidak mencukupi telah menjadi satu lagi halangan untuk penghantaran vaksin [12]. Memandangkan masalah dengan vaksin suntikan dan beban virus SARS-CoV-2 tertinggi dalam rongga mulut, semburan hidung atau mulut menyediakan alternatif yang menjanjikan untuk mengurangkan penghantaran beban virus berjangkit [13]. Di sini, kami menyemak penggunaan semburan hidung pada masa ini di pasaran yang mungkin berguna dalam menyahaktifkan SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Laluan hidung untuk pengurusan COVID‑19
Epitelium hidung ialah tapak utama jangkitan SARS-CoV-2, yang seterusnya merebak ke saluran pernafasan di mana beban virus yang tinggi dikesan [14, 15]. Sel-sel hidung neuroepitelium penciuman membentuk sejumlah besar protein enzim penukar angiotensin 2 (ACE2), iaitu 200 hingga 700 kali lebih besar daripada sel-sel hidung lain [16]. Vaksinasi hidung boleh memberikan imuniti pada organ mukosa yang jauh. Vaksinasi hidung menghalang patogen daripada memasuki badan dengan menghasilkan tindak balas imun tertentu dalam tisu mukosa. Imuniti mukosa rongga hidung diinduksi pada tisu limfoid yang berkaitan dengan hidung [17], yang merupakan sistem imun mukosa yang teratur, yang terdiri daripada limfosit B dan T dan, sel-sel pembentang antigen [18]. Lapisan epitelium yang mengandungi sel memori (M), yang menunjukkan peranan penting dalam pengambilan antigen daripada mukosa, melindungi sistem imun mukosa ini. Ini membantu dalam penyerapan pantas vaksin ke dalam sistem peredaran darah dan meningkatkan keberkesanannya [19-21]. Dalam ujian klinikal fasa I dan II manusia, antibodi monoklonal peneutral isotype IgG1 yang diberikan secara intravena ditunjukkan mempunyai penembusan yang tidak cekap ke dalam tisu mukosa [22]. Titer antibodi dalam paru-paru adalah 200-500 kali lebih rendah berbanding dengan serum [23]. Pentadbiran intravena dos tinggi antibodi monoklonal peneutral isotype IgG1 juga tidak mencapai kesan antivirus yang cekap pada saluran pernafasan. Pemberian ubat secara intravena mengakibatkan kepekatan ubat dicairkan dalam plasma [24]. Untuk merawat jangkitan virus mukosa, pentadbiran mukosa adalah alternatif yang mungkin untuk infusi intravena. Antibodi yang ditadbir secara intranasal menyasarkan sistem pernafasan, dengan peredaran jangka panjang dalam rongga hidung dan paru-paru [14, 25]. Semasa wabak penyakit yang sangat berjangkit, profesional kesihatan bersekutu seperti ahli farmasi atau jururawat boleh melakukan vaksinasi besar-besaran jika laluan mukosa invasif seperti laluan intranasal dipilih sebagai pendekatan vaksinasi tanpa jarum. Vaksin dalam bentuk cecair dan formulasi serbuk kering boleh diberikan melalui laluan intranasal. Formulasi sedemikian tidak mempunyai isu pengangkutan dan pembaziran dan kekal secara relatif stabil tanpa keperluan rantaian sejuk. Banyak mikrovili terdapat dalam membran mukosa hidung, meningkatkan luas permukaan dan bekalan darah untuk penyerapan, mengakibatkan tindak balas imun yang cepat [26]. Pematuhan pesakit yang baik boleh dicapai kerana kemudahan pentadbiran, kos yang berpatutan, dan kemudahan pelupusan. Dengan pemberian intranasal, kepekatan ubat yang diingini boleh dicapai dalam sistem saraf pusat melalui plat cribriform berliang, yang merupakan tulang berliang anatomi yang terdapat di rongga hidung atas. Di samping itu, apabila ubat disuntik ke dalam cecair serebrospinal, villi arachnoid yang mengalir ke dalam peredaran vena menurunkan kepekatan ubat. Oleh itu, pemberian ubat intranasal adalah berfaedah dalam pembentangan neurologi COVID-19. Beberapa faedah lain yang ditawarkan adalah bebas daripada kesan sampingan sistemik, penghantaran ubat yang disasarkan ke sistem saraf pusat, tiada saliran vena atau pencairan dalam plasma seterusnya menurunkan dos, penghantaran dalam bentuk terwap untuk mencapai plat cribriform berliang, mengekalkan integriti darah. –penghalang otak [27].
Peranan rembesan IgA dan IgG untuk mensterilkan saluran pernafasan
Kejadian awal dalam patogenesis penyakit pernafasan radang dicetuskan oleh peningkatan protease IgA1 bakteria, yang mengganggu penghalang imun mukosa hidung di kawasan tertentu. [28, 29]. Pada mulanya, antibodi IgA polimer tempatan dirembeskan, yang menghalang pengikatan patogen kepada reseptor epitelium hidung [21]. Pada masa yang sama, sel dendritik (DC) yang dimuatkan antigen menjadi matang dan berhijrah ke arah sel B folikel dan kawasan sel T interfolikular. Di sini, mereka mendedahkan sel T naif berdekatan kepada antigen, mencetuskan permulaan imuniti selular adaptif [22]. Sel T yang diaktifkan dan limfoblas B bergerak melalui aliran darah dan menyumbang ke arah imuniti sistemik selepas diaktifkan oleh antigen. Selain itu, sistem imun mukosa biasa, yang menghubungkan tapak mukosa induktif dengan tapak efektor, menyebarkan sel imun yang prima [30]. Dalam satu kajian, antibodi IgG adalah dua kali lebih berkesan daripada IgA plasma terhadap protein spike SARS-CoV-2. Walau bagaimanapun, sebagai jenis antibodi utama dalam nasofaring, dimer IgA adalah 15 kali lebih berkesan terhadap sasaran yang sama daripada monomer IgA. Oleh itu, IgA dimerik mungkin berguna terutamanya untuk keberkesanan vaksinasi dan pencegahan terhadap SARS-CoV-2 [31].
Jangkitan virus sel epitelium dalam farinks hidung bermula sebagai interaksi domain pengikat reseptor protein S dan ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 menghantar ke sel epitelium lain yang mengekspresikan ACE-2, terutamanya dalam usus dan paru-paru. Tisu ini, yang dikategorikan sebagai nasofaring, usus, dan tisu limfoid yang berkaitan dengan bronkial, padat dengan sel limfoid. Tisu limfoid ini disasarkan secara khusus oleh vaksin yang disedut, yang telah ditunjukkan sebagai lebih cekap dalam membunuh SARS-CoV-2 [36]. Kedua-dua saluran pernafasan atas dan bawah mempamerkan IgG yang berasal dari plasma. IgG menyebabkan keradangan dengan mendorong sistem pelengkap, fagosit seperti neutrofil dan makrofaj, dan sel pembunuh semula jadi (NK). Fungsi penting IgG dalam saluran pernafasan bawah ialah tindakan khususnya terhadap bakteria atau antigen. IgG2 amat penting sebagai takungan untuk antibodi terhadap banyak bakteria lazim yang menyebabkan radang paru-paru. Aktiviti atau pertalian khusus antibodi IgG untuk mikroorganisma menyebabkan opsonisasi atau salutan mikroorganisma diikuti dengan interaksi dengan lata pelengkapnya. Ini membawa kepada lisis, yang boleh membunuh mikrob secara langsung atau menyebabkan makrofaj alveolar memfagosit dan memusnahkannya di dalam sel. Protein pelengkap C3b mungkin berfungsi sebagai opsonin tambahan yang meningkatkan lekatan fagosit pada reseptor membran dan, sebagai hasilnya, menggalakkan pengambilan antibodi. Antibodi opsonic ini, yang diselubungi oleh fagosit sesetengah sel, boleh membantu dalam membunuh mikroorganisma secara intrasel. Opsonisasi mikroorganisma mungkin berlaku oleh antibodi yang dipanggil opsonin imun serta oleh serpihan surfaktan dan fibronektin yang dipanggil opsonin bukan imun [37-39]. Jika dibandingkan dengan penyerapan bakteria yang tidak beropson atau tidak bersalut, pengambilan fagositik bakteria berdaya maju yang mempunyai lapisan antibodi IgG adalah lebih tinggi dalam makrofaj alveolar [40].
Kitaran hidung dan penyakit hidung
Rongga hidung adalah barisan pertama pertahanan terhadap jangkitan pernafasan dan juga perantara untuk laluan saluran pernafasan. Saluran hidung adalah simetri dan terdiri daripada bahagian tulang dan tulang rawan. Injap hidung, bahagian terkecil tiub hidung, mengekalkan rintangan aliran udara hidung. Innervation simpatik dan nada dalam sinusoid vena secara aktif mengawal keluasan rongga hidung. Kitaran hidung (NC) ialah mukosa hidung tersumbat dan tidak tersumbat impulsif yang berlaku pada siang hari, dengan mukosa hidung tersumbat pada setiap sisi diikuti oleh mukosa hidung tidak tersumbat di sebaliknya. NC hanya boleh diperhatikan pada pesakit dengan septum yang menyimpang dan rinitis [41]. Tisu kavernosa vena dalam submukosa turbinate dan septum mengembang atau mengecut semasa kitaran hidung. Aliran udara melalui dua saluran hidung biasanya tidak sekata apabila hidung dijangkiti jangkitan virus dan apabila badan berada dalam postur terlentang dan asimetri ditekankan [42]. Terdapat empat jenis corak NC yang berbeza, klasik (pengubahan kesesakan/penyahsesak timbal balik, jumlah volum tetap); selari (kesesakan/decongestion berlaku di dalam rongga hidung serentak); tidak teratur (perubahan bersama dalam isipadu hidung tanpa corak tertentu dan jumlah isipadu hidung yang tetap); dan asiklik (jumlah isipadu hidung dalam lubang hidung tidak berbeza) [43].
Penyakit hidung
Gejala hidung, termasuk bersin, pruritus, rhinorrhoea, dan hidung tersumbat, dirujuk sebagai rinitis. Jenis yang berbeza ialah rinitis alahan, rinitis berjangkit, dan rinitis bukan alahan, tidak berjangkit [44].
Rhinitis berjangkit
Rinitis virus akut ialah jangkitan pernafasan atas dan selalunya disebabkan oleh rhinovirus, coronavirus, adenovirus, influenza, parainfluenza, virus syncytial pernafasan, dan enterovirus. Virus ini mempunyai keupayaan untuk memusnahkan persimpangan ketat sel epitelium, memecahkan lapisannya, memasuki sel epitelium, dan mengawal aktiviti metabolik sel perumah, menggunakannya untuk pertumbuhan mereka sendiri dan mengakibatkan nekrosis sel perumah [44]. Apabila seseorang mengalami jangkitan saluran pernafasan atas (URTI), hidung tersumbat dan perubahan spontan dan timbal balik dalam rintangan saluran pernafasan hidung menjadi lebih jelas. Rintangan hidung unilateral dalam pesakit URTI adalah lebih ketara daripada rintangan unilateral pada individu yang sihat. Disebabkan peningkatan rintangan saluran pernafasan unilateral maksimum, saluran hidung menjadi tersumbat teruk dan selalunya tertutup sepenuhnya secara unilateral [41].
Rinitis alergik
Alergen ialah protein yang terdapat dalam zarah bawaan udara seperti debunga, hama, najis serangga, bulu haiwan, dan acuan yang menyebabkan rinitis alergi. Pelbagai alergen persekitaran boleh mencetuskan rinitis alahan yang dicirikan sebagai tindak balas hipersensitiviti jenis I yang dimediasi IgE. Tanda-tanda rinitis alahan termasuk rhinorrhoea, hidung tersumbat, hidung gatal, dan bersin yang berlangsung lebih lama daripada satu jam pada dua atau lebih hari berturut-turut. Asma dan konjunktivitis adalah penyakit biasa yang dikaitkan dengan rinitis alergi. Telah ditunjukkan bahawa rhinitis mengganggu ekspresi NC. Keradangan mukosa hidung menyebabkan ketahanan terhadap vasodilatasi vaskular dan seterusnya meningkatkan tekanan dalam sinusoid yang mengakibatkan kesesakan hidung. Kekerapan perubahan timbal balik berkala dalam saluran udara hidung mengakibatkan kesesakan hidung unilateral meningkat; rintangan meningkat semasa rinitis alahan [44].
Rinitis bukan alahan
Rhinitis bukan alahan kronik dicirikan oleh kehilangan jangkitan endonasal dan gejala klinikal keradangan alahan sistemik. Lapisan dalam hidung yang meradang menyebabkan gejala seperti hidung tersumbat, rhinorrhea (posterior atau anterior), bersin, atau gatal-gatal hidung yang dikenali sebagai rinitis kronik. Pesakit yang menghidap rinitis bukan alahan boleh dikategorikan sebagai akibat dadah, akibat hormon, nyanyuk atau geriatrik, gustatory, pekerjaan, idiopatik, dan rinitis atropik [44].
sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche
Semburan hidung untuk vaksinasi COVID‑19
Di tengah-tengah pandemik COVID-19, beberapa vaksin intramuskular telah dibangunkan, diluluskan dan dilancarkan. Walau bagaimanapun, vaksin konvensional mengalami kelemahan termasuk kesukaran penyimpanan dan keengganan laluan vaksinasi jarum. Hidung sebagai tapak awal virus untuk replikasi dan penghantaran, vaksin yang disedut melalui hidung boleh dilihat sebagai alternatif yang menjanjikan dalam merangsang imuniti. Berbanding dengan laluan konvensional, laluan hidung pentadbiran boleh mendorong kedua-dua tindak balas imun topikal dan sistemik [45]. Di samping itu, secara langsung meningkatkan imuniti dalam hidung akan mengurangkan penyebaran virus kepada individu lain. Vaksin semburan hidung mungkin dianggap sebagai pilihan yang lebih berpatutan di negara membangun [46].
Halangan kepada pembangunan vaksin hidung
Vaksin hidung harus mengandungi antigen untuk menimbulkan tindak balas imun adaptif khusus dan perangsang imun, yang boleh mengaktifkan sistem imun semula jadi. Selain itu, peranti untuk penghantaran kandungan yang berkesan akan diperlukan. Untuk membolehkan vaksin diserap melalui lapisan mukosa, vaksin hidung perlu mengatasi halangan hidung iaitu mukosa melekit dan silia. Pembersihan mukosiliari membawa kepada penurunan penyerapan vaksin. Vaksin lebih berkemungkinan mendorong tindak balas imun Th17 apabila diberikan secara intranasal, yang mungkin menghalang penyingkiran SARS-CoV-2 daripada paru-paru [45]. Halangan lain ialah keperluan peranti penghantaran yang unik, yang boleh mengenakan kewajipan kewangan dalam perumusan vaksin [47]. Di samping itu, kandungan vaksin harus serasi dengan pelbagai eksipien yang digunakan dalam vaksin intranasal [48]. Untuk kejayaan vaksin hidung, ia sepatutnya dapat menangani cabaran di atas.
Eksipien dan sistem penyampaian
Formulasi vaksin mengandungi pelbagai agen seperti penstabil, cryoprotectants, antibiotik, dsb., yang melengkapkan imunogenisitas dan keberkesanan vaksin. Baru-baru ini, pembawa nano juga telah digabungkan bergantung pada jenis perumusan. Setakat kestabilan vaksin hidung, suhu penyimpanan dan pH adalah sangat penting. Penstabil membantu dalam meningkatkan kestabilan vaksin. Penstabil vaksin hidung yang digunakan secara meluas ialah arginin, gelatin babi terhidrolisis, monosodium glutamat, gelatin, sukrosa, sorbitol, L-alanine, dan tricine [49]. Beberapa bahan pembantu mukosa yang paling kerap digunakan untuk menggalakkan imunisasi mukosa, terutamanya melalui laluan intranasal, termasuk enterotoksin tahan haba, kitosan a-galactosyl ceramide (aGalCer), dan toksin kolera. Agonis reseptor seperti tol telah dikaji sebagai adjuvant mukosa termasuk monophosphoryl lipid A, lipopeptida pengaktif makrofaj, dan cytosine-phosphate-guanine [50].
Vaksin hidung
Lactobacillus, probiotik yang biasa digunakan dalam penapaian yogurt, telah digunakan sebagai mod penghantaran antigen untuk vaksin semburan hidung. Kaedah ini mendorong tindak balas imun tempatan yang meminimumkan kemasukan dan replikasi virus [51]. Beberapa vaksin semburan hidung diringkaskan dalam Jadual 1 [52].
Semburan hidung untuk rawatan COVID‑19
Walaupun kadar vaksinasi semakin meningkat di seluruh dunia, penyebaran virus itu nampaknya tidak diperlahankan seperti yang dijangkakan. Walaupun selepas vaksinasi parenteral, hidung berkemungkinan akan terus menjadi sumber penularan virus berjangkit. Selain itu, kadar mutasi virus yang tinggi menjadikan profilaksis mencabar. Bersama dengan profilaksis, rawatan adalah sama penting yang terhad [53]. Antiviral seperti hydroxychloroquine, remdesivir, lopinavir, dan agen sokongan seperti kortikosteroid, dan asid askorbik sedang digunakan. Ubat-ubatan ini diberikan secara lisan atau melalui laluan intravena. Disebabkan oleh fakta bahawa hidung adalah tapak pertama pencerobohan oleh virus, penerokaan laluan paru-paru untuk penghantaran ubat untuk menguruskan jangkitan COVID-19 adalah pilihan yang menarik. Tapak jangkitan primer (saluran pernafasan atas dan saluran pernafasan pulmonari pusat melalui sentuhan permukaan atau pemendapan titisan yang disedut), perkembangan COVID-19 dan biologi saluran pernafasan paru-paru mencerminkan strategi pemulihan yang lebih munasabah untuk rawatan COVID-19 [54]. Disebabkan kelebihan agen penghantaran terus ke tapak penyakit utama, pemberian ubat hidung baru-baru ini mendapat banyak perhatian (Gamb. 1 dan 2).
Selama beberapa dekad, farmakologi, ketoksikan, serta data tentang keselamatan penggunaan oksida nitrat (NO) pada manusia telah diketahui. NO terlibat dalam imuniti semula jadi, penyembuhan luka, vasodilasi, neurotransmisi, dan angiogenesis. NO dilihat sebagai calon berpotensi melawan SARS-CoV-2 seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3 [55], dengan beberapa kajian sedang dijalankan untuk menentukan keberkesanannya sebagai pilihan semburan hidung. Semburan hidung nitrik oksida (NONS) yang dikeluarkan oleh SaNOtize didapati dapat mengurangkan beban virus-19 COVID ke tahap yang ketara dalam pesakit [56, 57]. Paling menarik, didapati bahawa NO menghalang replikasi SARS-CoV melalui dua cara tindakan yang berbeza. NO, atau derivatifnya menurunkan palmitoylasi protein spike (S) yang baru lahir, yang mempunyai kesan pada gabungan protein S kepada reseptor serumpunnya, ACE2. Kedua, ia mengurangkan penjanaan RNA virus pada peringkat awal replikasi virus, yang mungkin disebabkan oleh kesan pada satu atau kedua-dua protease sistein yang dikodkan dalam Orf1a SARS-CoV [58]. Kesan NO yang disedut dan vasodilatasi pulmonari difasilitasi sebahagiannya oleh peningkatan GMP (cGMP) kitaran selular monofosfat. cGMP menyebabkan fosforilasi saluran kalsium dengan itu, meningkatkan pengambilan Ca2+. Ini menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan pengambilan oksigen oleh paru-paru [59]. Di UK, SaNOtize, bersama Ashford and St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust dan Berkshire and Surrey Pathology Services, menunjukkan bahawa, dalam ujian klinikal fasa II manusia, semburan hidung SaNOtize ialah terapi anti-virus yang berkesan, yang mengurangkan COVID{{15 }} merebak, mengurangkan tempohnya serta keterukan gejala. Dalam percubaan fasa II rawak, dua buta, terkawal plasebo dalam 79 kes COVID{19}} yang disahkan, terapi awal SaNOtize telah mengurangkan titer SARS-Cov-2 [60]. Pesakit yang menerima rawatan dengan semburan hidung mengalami pengurangan keseluruhan log virus sebanyak 1.362 dalam 24 jam awal, bersamaan dengan pengurangan 95 peratus. Muatan virus menurun lebih daripada 99 peratus dalam tempoh 72 jam pertama. Tiada kesan buruk yang dilaporkan dalam kajian berbeza yang merangkumi 7000 peserta yang menyiasat ubat yang ditadbir sendiri. Semburan boleh mengurangkan infektiviti-tahap penghantaran daripada individu yang dijangkiti kepada orang yang tidak dijangkiti-selain menyampaikan penjagaan antivirus pada fasa awal jangkitan dan juga untuk orang lain, masih perlu divaksin [61].
manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun
Semburan hidung hidroksipropil metilselulosa
Calon lain yang diterokai untuk pentadbiran sebagai semburan hidung ialah selulosa derivatif-hidroksipropil metilselulosa (HPMC), juga dikenali sebagai hipromelosa, yang membentuk gel mukoadhesif. Apabila HPMC terserap bersama mukosa hidung, ia menyerap cecair dan membentuk gel bersaiz mikron, menyaluti sel hidung, dengan itu menghalang virus daripada berinteraksi dengan reseptor yang bertanggungjawab untuk penembusan virus ke dalam sel. Dengan kerjasama Kementerian Kesihatan Israel dan Pusat Perubatan Sheba di Hospital Tel Hashomer, Nasus Pharma menunjukkan bahawa semburan Tafx mereka (mengandungi HPMC) menghalang sepenuhnya penghantaran dua varian SARS-CoV-2 alpha dan beta [62]. Tafx juga membentuk persekitaran mikro berasid (pH 3.5) tempatan pada permukaan mukosa yang kekal stabil sehingga 5 jam, justeru terbukti memudaratkan kemandirian virus, dengan sedikit kesan sampingan kepada perumah. Ujian klinikal terkawal boleh berguna dalam mengenal pasti kumpulan sasaran yang lebih tepat dan kaedah untuk menggalakkan pematuhan. Memandangkan profil keselamatan Tafx yang sangat baik dan keberkesanan yang besar dalam mencegah jangkitan berikutan apa yang dikenali sebagai kejadian jangkitan berisiko tinggi-nampaknya, lapisan pertahanan pelengkap ini boleh memainkan peranan dalam mengurangkan risiko jangkitan. Menurut pengeluar, 83 jemaah menggunakan semburan itu sebelum solat dan seterusnya selama 2 minggu berikutnya. Ia telah ditunjukkan bahawa hanya dua yang dijangkiti virus dalam penilaian dunia sebenar ubat itu. Menurut tinjauan kajian, mereka yang dijangkiti tidak menggunakan semburan seperti yang diarahkan atau tidak menggunakan semburan. Tambahan pula, pada April 2022, kajian yang ditaja oleh Universiti Chulalongkorn telah menguji penyelesaian semburan hidung berasaskan HPMC yang terdiri daripada koktel antibodi IgG1 anti-SARS-CoV{18}} manusia dalam sukarelawan yang sihat. Percubaan klinikal rawak dua buta fasa 1 telah dijalankan dengan profil keselamatan yang hebat disediakan [63].
Jadual 1 Vaksin semburan hidung untuk pengurusan-19 COVID
Rajah 1 Peningkatan penyakit akibat antibodi dalam virus makrofaj-tropik: antibodi tidak meneutralkan atau sub-meneutralkan meningkatkan jangkitan virus monosit atau makrofaj melalui endositosis dipacu Fc RIIa, menambah penyakit (Rajah dicipta dengan biorender.com)
Rajah 2 Peningkatan penyakit yang disebabkan oleh antibodi dalam virus pernafasan-kompleks imun terbentuk antara antibodi yang tidak meneutralkan dan antigen virus dalam tisu saluran pernafasan, yang membawa kepada kejadian seperti rembesan sitokin pro-radang, pengambilan sel imun, dan pengaktifan lata pelengkap dalam tisu paru-paru. Keradangan yang terhasil boleh menyebabkan halangan saluran pernafasan dan sindrom gangguan pernafasan akut dalam kes yang teruk. (Rajah dicipta dengan biorender.com)
Rajah 3 Peranan fisiologi nitrik oksida. Tindakan berbeza nitrik oksida mungkin mempunyai kepentingan dalam pengurusan SARS CoV-2 (Rajah dicipta menggunakan biorender.com)
Semburan hidung berasaskan polisakarida
Telah ditunjukkan bahawa polisakarida sulfat berstruktur kompleks, yang terdapat dalam jumlah besar dalam banyak spesies alga marin, boleh menghalang replikasi virus bersampul. Sebatian daripada alga merah seperti karagenan fikokolloid serta polisakarida sulfat yang diperoleh daripada alga coklat dan hijau telah dilihat sebagai antiviral yang berpotensi terhadap SARS-COV-2 [64]. Semburan hidung berasaskan iota karagenan boleh menyekat SARS-CoV-2 secara in vitro pada paras serendah 6 ug/ml, menurut Bansal et al. [65]. Grover et al. merumuskan semburan hidung yang mengandungi gellan dan λ-karageenan. Apabila diuji untuk kedua-dua profilaksis dan pencegahan penyebaran, sistem semburan menunjukkan kebolehan antivirus yang sangat kuat yang menghalang virus sepenuhnya [66]. Marino Med Biotech merekayasa iota carrageenan formulasi semburan hidung untuk menyekat coronavirus-2. Ia telah ditunjukkan untuk menyahaktifkan novel, varian yang menyebar dengan cepat. Ujian in vitro menunjukkan bahawa kompaun itu berjaya memerangi jenis liar SARS-CoV-2 dan tiga varian yang dikenal pasti sebagai varieti British, Afrika Selatan dan Brazil. Carragelose, polimer sulfat yang berasal daripada rumpai laut merah, penemuan terbaru syarikat bertindak untuk mencipta lapisan pada mukosa yang menyelubungi virus yang menyerang, menjadikannya tidak aktif [67]. Penghantaran antibodi melalui hidung Antibodi mukosa IgM dan IgA berfungsi sebagai barisan pertahanan pertama terhadap jangkitan yang menjejaskan membran mukus. Selain itu, IgM dan IgA1 boleh dinebuli dan disedut untuk memasuki tisu saluran pernafasan. Ku et al. merekabentuk enam antibodi IgM berdasarkan antibodi monoklonal CR3022 dan lima antibodi monoklonal IgG1 untuk memerangi rintangan yang dialami terapi berasaskan imunoglobulin G (IgG). Kajian menyeluruh tentang IgM CoV2-14 (IgM-14) menyatakan bahawa IgM-14 mengatasi prestasi IgG-14 dari segi pengikatan, peneutralan dan penyekatan ACE2. Dalam vivo, kajian biodistribusi menunjukkan bahawa IgM-14 didepositkan terutamanya dalam rongga hidung selama lebih daripada 4 hari selepas satu dos intranasal. Hasilnya juga menunjukkan bahawa IgM yang diberikan secara hidung-14 memberikan tempoh kediaman yang panjang dan terutamanya menyasarkan saluran pernafasan, dengan itu mengurangkan beban virus dengan ketara [14]. IGM Biosciences membangunkan antibodi IgM kejuruteraan, menjalankan percubaan klinikal manusia fasa 1 di AS dan Afrika Selatan dengan sama ada satu atau dua rejimen dos dengan profil keselamatan dilaporkan. [68]. Tiziana Life Sciences plc, sebuah syarikat bioteknologi yang berpangkalan di UK, telah mencapai ujian klinikal (Fasa 1) Foralumab (antibodi monoklonal manusia anti-CD3 hidung), dalam pesakit COVID{35}} yang bergejala ringan hingga sederhana di Brazil . Disebabkan keupayaannya untuk memberikan imuniti sistemik melalui epitelium pernafasan atau usus, Foralumab ialah antibodi monoklonal perintis yang boleh diberikan melalui laluan hidung atau mulut. Keselamatan rumusan hidung telah ditubuhkan dalam kajian yang dijalankan dalam usaha sama dengan penyelidik dari Sekolah Perubatan Harvard dan dalam ujian [69].
Neurimmune, pakar antibodi Switzerland dan Ethris, bioteknologi RNA Jerman, telah membangunkan antibodi RNA messenger (mRNA) sedutan yang boleh memerangi akibat pernafasan yang dahsyat akibat COVID-19 [70]. Neurimmune AG sedang mengkaji urutan imunoglobulin pesakit COVID-19 yang pulih, manakala Ethris menumpukan pada menggunakan senjata terapeutik pulmonari baharu untuk menyediakan perkara yang sama. Teknologi SNIM®RNA pulmonari yang dihasilkan oleh Ethris akan membantu dalam mentadbir antibodi yang dikodkan mRNA, meneutralkan antibodi anti-SARS-CoV-2 terus ke dalam paru-paru pesakit, dengan itu menyediakan pencapaian pantas titer antibodi pulmonari yang diingini. Kerjasama itu akan mempercepatkan kemajuan ubat inovatif ini untuk berjaya memerangi wabak itu. MRNA perubatan akan disuntik terus ke dalam paru-paru pesakit yang bergejala menggunakan aerosol nanopartikel yang ditadbir oleh nebulizer menyebabkan paru-paru mengeluarkan antibodi tempatan yang tinggi yang meneutralkan SARS-CoV-2 [71].
Semburan hidung yang mengandungi glucocorticoid
Glukokortikoid, ciclesonide digunakan dalam penyelenggaraan asma pada orang dewasa serta pesakit juvana berumur 12 tahun di bawah jenama Alvesco (Covis Pharma, Luxembourg) dalam bentuk penyedut dos bermeter bertekanan (80 hingga 320 g ciclesonide/aktuasi). Menurut Matsuyama et al., ciclesonide boleh menghalang replikasi RNA genomik SARS-CoV-2 dengan menyekat endonuklease virus NSP15 [72]. Menurut Iwabuchi et al., penyedutan ciclesonide berjaya merawat tiga kes pneumonia COVID-19. USFDA baru-baru ini menerima cadangan Ubat Baharu Penyiasatan untuk menjalankan percubaan klinikal fasa 3 untuk menilai Alvesco (ciclesonide) untuk merawat pesakit COVID{10}} yang tidak dirawat di hospital (12 tahun ke atas) [73]. Percubaan serupa yang melibatkan ciclesonide sedang dijalankan untuk rawatan COVID-19 di pelbagai negara termasuk Sweden, Korea Selatan, Australia, UK, AS dan Jepun [74]. Dalam percubaan terkawal plasebo berbilang pusat, rawak, dua buta, termasuk 400 pesakit, didapati bahawa peserta yang menerima ciclesonide melihat lebih sedikit lawatan jabatan kecemasan berikutnya atau kemasukan ke hospital untuk -19-keadaan berkaitan COVID [75].
Semburan hidung Ivermectin
Ivermectin (macrolide lactone) telah digunakan untuk penyakit tropika termasuk helminthiases dan kudis. Secara eksperimen, ubat itu juga telah menunjukkan aktiviti antimalaria, anti-virus, dan antibakteria. Caly et al. menunjukkan bahawa menggunakan kepekatan tinggi Ivermectin dalam julat 2.5–5 M menghalang pendaraban SARS-CoV-2 secara in vitro [76]. Ivermectin menghalang replikasi in vitro SARS-CoV-2 dan menunjukkan 5000-penurunan kali ganda dalam RNA virus SARS-CoV-2 dalam masa 2 hari. Ia juga berlabuh di kawasan Leucine 91 spike dan Histidine 378 kompleks SARS-Co2-ACE2, menghalang pengikatan pada membran sel manusia [77]. Selain itu, data daripada percubaan klinikal rawak tentang keberkesanan antivirusnya dalam-2-individu yang dijangkiti SARS-CoV tersedia pada masa ini. Oleh yang demikian, dalam kajian oleh Erreclade et al., telah dinyatakan bahawa Ivermectin dalam kepekatan tinggi boleh menyekat replikasi SARS-CoV-2. Telah dilaporkan bahawa apabila diberikan dalam bentuk semburan hidung, Ivermectin boleh mencapai kepekatan tinggi dalam tisu nasofaring [78]. Dalam model babi, semburan itu terbukti selamat serta boleh diterima dengan baik, tanpa sebarang kesan buruk yang ketara [79].
Astodrimer sodium 1% semburan hidung
Natrium Astodrimer, dendrimer yang sangat bercabang mempamerkan aktiviti antivirus serta virucidal yang besar secara in vitro terhadap strain SARS-CoV yang berbeza-2. Semburan hidung natrium Astodrimer dilaporkan menghalang atau mengurangkan replikasi SARS-CoV-2 dan akibatnya dalam tikus K18-hACE2 oleh Paul et al. [56].
Semburan hidung Mometasone Furoate
Salah satu simptom COVID-19 yang paling lazim dan awal ialah kemerosotan penciuman [80]. Semburan hidung Mometasone Furoate telah dikaji ke atas 80 pesakit yang mengalami mikrosomia atau anosmia teruk oleh Kasiri et al. untuk menentukan sejauh mana ia berkesan membantu pesakit pulih daripada mikrosomia atau anosmia teruk yang didorong oleh COVID-19 [81]. Hasilnya menunjukkan bahawa anosmia kronik yang teruk seperti yang diukur oleh COVID-19 bertambah baik dengan lebih cepat apabila semburan hidung Mometasone Furoate digabungkan dengan latihan penciuman. Dalam satu lagi kajian, ia telah menunjukkan bahawa kekerapan anosmia dikurangkan sebanyak 22.9% jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan [82].
Semburan hidung Chlorpheniramine maleate
Chlorpheniramine ialah antihistamin antivirus berkuasa yang selamat dan berkesan terhadap strain A/B influenza yang berbeza. Menurut bukti, pentadbiran intranasal menunjukkan keberkesanan yang tinggi dan tiada kesan sampingan. Chlorpheniramine maleate telah disiasat untuk sifat virucidalnya dalam formulasi semburan hidung oleh Xu et al. [83]. Aktiviti virucidal yang sama telah diperiksa dengan menggunakan stok virus SARS-CoV-2 (strain USA-WA1/2020) dalam sel yang dijangkiti Vero 76. Kajian itu menunjukkan bahawa semburan hidung mempamerkan aktiviti virucidal yang kuat terhadap SARS-CoV-2 [122]. Dalam siri kes yang disediakan oleh Torres et al. [84], telah ditunjukkan bahawa pesakit yang mempunyai risiko morbiditi dan mortaliti COVID{11}} rendah hingga sederhana mengalami peningkatan yang ketara dalam simptom mereka dan penurunan 50% dalam kursus klinikal apabila menggunakan semburan hidung Chlorpheniramine.
Semburan hidung PH94B
PH94B ialah neurosteroid penyiasatan sintetik yang dihasilkan daripada purin. VistaGen Therapeutics, Inc. di AS menyesuaikan semburan hidung neuroaktif. PH94B mematuhi reseptor chemosensory nasal, dengan itu mencetuskan laluan sinaptik dalam sistem saraf pusat yang membendung kebimbangan yang berkaitan dengan persekitaran sosial harian dan situasi berulang yang lain [85]. Dalam ujian klinikal fasa 2 dan fasa 3, keberkesanan semburan hidung PH94B (8 g) dalam pengurusan kecemasan kebimbangan sosial telah ditubuhkan. Berdasarkan ini, VistaGen Therapeutics, Inc. memulakan semakan fasa 2a semburan hidung PH94B untuk rawatan-19-kebimbangan berkaitan COVID [86]. Semburan didapati berkesan tanpa sebarang kesan sampingan [87]. Semburan hidung untuk rawatan SARS-CoV-2 diringkaskan dalam Jadual 2.
Jadual 2 Semburan hidung untuk rawatan SARS-CoV-2
Platform hidung untuk pengurusan COVID‑19 kanak-kanak
Epidemiologi dan pembentangan klinikal kesan SARS-CoV-2 dalam populasi pediatrik menunjukkan kesan yang berbeza berbanding dengan orang dewasa. Walaupun COVID-19 nampaknya jarang menjejaskan kanak-kanak dengan kesan ringan tetapi boleh menyebabkan komplikasi serius, yang boleh termasuk sindrom multisistem radang pediatrik (PIMS-TS) [94]. Salah satu sebab kekerapan kes yang rendah pada kanak-kanak boleh menjadi imuniti yang lebih kuat kerana pendedahan kepada jangkitan coronavirus lain atau patogen virus pernafasan lain pada masa lalu [95]. Pada masa ini tiada rawatan khusus penyakit yang terbukti tersedia untuk kanak-kanak. Walau bagaimanapun, dua vaksin telah diberikan kebenaran penggunaan kecemasan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS. Selain itu, beberapa vaksin lain sedang dalam penilaian atau ujian percubaan klinikal fasa-III [96]. Akses intravena mungkin mencabar kerana teragak-agak oleh kanak-kanak [97]. Penghantaran tanpa jarum boleh dianggap sebagai alternatif yang lebih baik untuk kanak-kanak. Laluan hidung boleh digunakan untuk pengurusan penyakit pada kanak-kanak. Pentadbiran intranasal analgesik, anxiolytics, dan anticonvulsants telah dicapai dengan berkesan pada kanak-kanak. Tidak banyak kesan sampingan ubat hidung telah dilaporkan [98]. Menurut laporan Institut Alergi dan Penyakit Berjangkit Kebangsaan, penyelidik telah membangunkan calon vaksin COVID{11}} untuk bayi dan kanak-kanak kecil yang memerlukan hanya satu penghantaran dos melalui semburan hidung.
Pertimbangan keselamatan dan etika
Laluan hidung boleh mempunyai kelebihan atas berbanding kaedah penghantaran tradisional, namun data klinikal yang mencukupi mesti dikumpulkan untuk kegunaan praktikal semburan hidung. Profil keselamatan yang mencukupi mesti diwujudkan untuk merealisasikan potensi manfaat semburan hidung dalam populasi massa. Strategi yang sesuai harus dilaksanakan untuk liputan yang lebih baik. Adalah penting untuk menentukan bagaimana ejen profilaksis atau terapeutik dan adjuvant berinteraksi untuk mempengaruhi tindak balas imun [48]. Seperti vaksin konvensional, risiko peningkatan penyakit yang disebabkan oleh vaksin juga wujud untuk vaksin hidung. Data pengawasan jangka panjang adalah penting untuk memastikan kejadian luar biasa atau kesan sampingan boleh ditakluki berikutan penggunaan terapi semburan hidung [99]. Untuk produk yang telah menerima kebenaran penggunaan kecemasan, susulan yang ketat menjadi perlu untuk mengesan kejadian yang jarang berlaku, jika ada. Sistem susulan yang betul harus diwujudkan untuk menilai profil keselamatan produk berlesen juga. Kejahilan dan kekurangan pematuhan kepada protokol keselamatan boleh meningkatkan risiko jangkitan di tempat kerja. Pengendalian atau sentuhan yang tidak betul antara hujung peranti penghantaran hidung dan rongga hidung pesakit boleh menyebabkan pencemaran merebak ke dalam hujung semburan hidung, sekali gus menjejaskan keselamatan [100]. Semasa mentadbir terapi penyedutan, pendedahan pekerja penjagaan kesihatan kepada aerosol yang dihembus oleh pesakit adalah kebimbangan yang serius [46]. Pelbagai eksipien seperti penambah penyerapan dan pengawet digunakan dalam rumusan hidung. Walau bagaimanapun, beberapa eksipien telah diketahui berbahaya kepada epitelium hidung. Mereka boleh menjejaskan fungsi silia dan pembersihan mukosiliari. Oleh itu, data keselamatan yang mencukupi harus dikumpul untuk eksipien yang akan digunakan dalam perumusan [101]. Ujian klinikal yang berterusan mungkin tidak menangani beberapa isu penting, termasuk kesan buruk terapi dan kesan ke atas penghantaran virus kepada profesional penjagaan kesihatan [102]. Kanak-kanak dan ibu mengandung harus menerima pertimbangan tambahan semasa mewujudkan profil keselamatan. Peraturan tersebut memerlukan standard perlindungan yang dipertingkatkan dilaksanakan untuk kanak-kanak yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal [103].
Penilaian keberkesanan vaksin hidung
Keberkesanan vaksin dinilai dalam fasa 3 ujian klinikal. Untuk penilaian keberkesanan vaksin, sampel darah atau hidung diambil daripada orang yang dijangkiti selepas 14-28 hari pentadbiran. Penghantaran ubat yang berkesan ke dalam rongga hidung bergantung pada dos yang mencukupi yang digunakan pada mukosa hidung dan keupayaannya untuk kekal setempat di tapak aktiviti. Frank et al. menyiasat aktiviti virucidal semburan hidung menggunakan povidone-iodin sebagai ubat aktif terhadap virus SARS-CoV-2. Dengan kepekatan povidone-iodin serendah 1.25%, dia memerhatikan ketidakaktifan virus yang cekap dalam masa 15 saat dari sentuhan. Semburan membentuk penghalang pelindung sehingga 4 jam sambil juga menurunkan titer virus dan meningkatkan pelepasan virus [104, 105]. Menilai keberkesanan vaksin vektor adenovirus jenis 5 terhadap SARS-CoV{15}} pada tikus dan melaporkan bahawa satu dos semburan hidung mempunyai tindak balas imun sistemik dan khusus tapak yang ketara. Tindak balas yang ketara diperhatikan terhadap pelepasan serentak antibodi peneutral serum, antibodi mukosa (IgA), serta sel CD4+ dan CD8+T. Sun et al. menilai imunogenik, keselamatan dan keberkesanan virus penyakit Newcastle, vaksin berasaskan vektor virus terhadap SARS-CoV-2 pada tikus dan hamster. Telah ditunjukkan bahawa selepas pentadbiran intranasal, tahap tinggi antibodi IgA dan IgG2a khusus anti-SARS-CoV{25}} yang tinggi bersama-sama dengan imuniti pengantaraan sel T telah diinduksi [106].
Dalam percubaan klinikal berskala kecil, Lin dan penyelidik menyiasat keberkesanan semburan hidung berasaskan 35B5-dalam melindungi daripada varian SARS-CoV-2. Telah ditunjukkan bahawa sampel mukosa hidung yang dikumpul dalam masa 24 jam selepas penggunaan semburan hidung berjaya meneutralkan varian SARS-CoV-2 (termasuk Delta dan Omicron). Pada 48 dan 72 jam selepas semburan hidung, keberkesanan perlindungan adalah 60% dan 20%, masing-masing. Mereka membuat kesimpulan bahawa semburan hidung formulasi 35B5 memberikan perlindungan 24-jam yang sangat baik daripada variasi SARS-CoV-2, seperti bentuk alfa, beta, delta atau omicron [107].
Perbandingan vaksinasi hidung dan vaskular
Vaksin COVID-19 intranasal telah menunjukkan keupayaan untuk menghasilkan pengantaraan antibodi yang ketara sebagai imuniti pengantaraan sel. Di samping itu, mereka mempunyai potensi untuk mendorong imuniti mukosa. Dengan mendorong rembesan tindak balas antibodi IgA terutamanya dalam rongga hidung, vaksin SARS-CoV-2 intranasal menghalang serangan virus, pembiakan, penumpahan serta penyebaran penyakit dan penghantaran virus. Mempunyai vaskularisasi yang ketara dalam otot, vaksin intramuskular masuk ke dalam peredaran sistemik dengan cepat. Vaksin vaskular mendorong imuniti sistemik. Walau bagaimanapun, pengagihan semula dan pemindahan vaksin dalam tisu di luar tapak suntikan boleh membawa kepada kesan buruk yang jarang berlaku termasuk tindak balas autoimun. Baru-baru ini telah ditandakan bahawa pemberian vaksin melalui laluan intramuskular dan pengedaran melalui peredaran sistemik boleh membawa kepada interaksi vektor platelet-adenoviral, konglomerasi platelet, dan pengaktifan. Vaksin intranasal membenarkan dos yang lebih rendah berbanding dengan pentadbiran intramuskular. Vaksin intranasal akan diutamakan berbanding vaksin vaskular, terutamanya oleh populasi yang lebih muda. Vaksinasi intranasal boleh ditadbir sendiri, dengan itu mengurangkan beban program imunisasi. Tidak seperti laluan intravena, mereka tidak memerlukan tetapan yang disterilkan. Vaksin intranasal boleh direka bentuk untuk disimpan pada suhu bilik, yang tidak mungkin untuk vaksin vaskular [108].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Penghantaran produk ubat dan pembangunan peranti
Walaupun terdapat manfaat yang jelas dari penghantaran ubat intranasal, rongga hidung boleh menjadi mangsa kepada batasan seperti kebolehtelapan rendah untuk ubat tertentu termasuk molekul hidrofilik, peptida, protein, dan nukleotida, pembersihan mukosiliari dipercepatkan, dan biodegradasi [109]. Penghantaran ubat dan pembangunan peranti adalah penting untuk reka bentuk ubat intranasal yang cekap dan boleh dipercayai. Tiga kunci bekerjasama mengawal penghantaran ubat melalui laluan hidung iaitu: ubat, kenderaan penghantaran dan alat pentadbiran, iaitu peranti. Ubat dengan berat molekul rendah (di bawah 300 Da) boleh dengan mudah melalui saluran akueus membran hidung manakala bagi ubat dengan berat molekul tinggi, kadar resapan adalah ketara, yang dikaitkan dengan sifat fisiokimia dadah. Mukosa hidung bersifat lipofilik, membolehkan resapan ubat lipofilik yang lebih baik. Ubat hidrofilik boleh diberikan dalam bentuk prodrug [110]. Resapan pasif menyerap rembesan hidung yang berair, ubat hidrofilik, manakala ubat lipofilik cenderung untuk diserap melalui penyerapan aktif. Kiraliti boleh menjejaskan penyerapan ubat melalui mukosa hidung; oleh itu, pertimbangan harus diberikan semasa memilih isomer [111]. Peptida dan protein boleh mengalami degradasi enzimatik semasa melintasi lapisan epitelium, dengan itu menunjukkan bioavailabiliti rendah. Degradasi enzimatik boleh dielakkan menggunakan cangkerang pelindung seperti misel, dan liposom atau menggunakan perencat enzim [112]. Kenderaan penghantaran likat memanjangkan masa sentuhan ubat dengan mukosa hidung yang meningkatkan masa resapan. pH formulasi perlu diselaraskan antara 4.5 dan 6.5, untuk mengelakkan kerengsaan hidung. Juga pada pH berasid, lisozim diaktifkan, yang memusnahkan bakteria [88]. Penambah penyerapan hidung akan diperlukan untuk pengedaran hidung ubat hidrofilik atau berat molekul tinggi untuk ubat melepasi membran hidung dalam jumlah yang mencukupi untuk kegunaan terapeutik. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM dan CriticalSorbTM ialah contoh penambah dan modulator penyerapan yang sedang dibangunkan secara komersial untuk pelbagai ubat oleh CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. dan Critical Pharmaceuticals Ltd, masing-masing [113]. Strategi inovatif untuk mencipta sistem penghantaran hidung yang cekap untuk bahan aktif tertentu kini berada dalam fasa penyelidikan dan pembangunan yang berbeza. Teknologi penghantaran hidung baharu yang dipertingkatkan, kenderaan yang dibuat untuk mencegah katabolisme dadah oleh enzim mukosa, dan modulasi adalah beberapa daripada ini.
Peranti untuk penghantaran dadah
Banyak peranti tersedia untuk penghantaran ubat hidung. Peranti harus dapat menyampaikan bentuk dos yang berbeza kerana formulasi yang akan dihantar boleh menjadi serbuk, cecair, atau dalam bentuk aerosol [114]. Sistem penyampaian ubat hidung beroperasi dengan baik apabila sifat semburan, pembersihan mukosiliari, pemendapan, pembubaran dan penyerapan diambil kira. Peranti untuk penghantaran ubat boleh mempengaruhi parameter ini. Peranti seharusnya tidak rumit untuk mengehadkan mod kegagalan, tetapi untuk faedah seperti peningkatan penyerapan, pemendapan yang disesuaikan, dsb., teknologi canggih menjadi penting [112]. Peranti penghantaran hidung dan mekanismenya harus diatur sedemikian rupa yang melindungi paru-paru dan laluan hidung daripada pelbagai pendedahan berbahaya [115]. Beberapa peranti dan ciri-cirinya telah digambarkan dalam Jadual 3.
Jadual 3 Peranti untuk penghantaran dadah
Masa depan konsep penghantaran hidung
Sehingga kini, serbuk, semburan, titisan, gel, dan bentuk pentadbiran lain ke dalam rongga hidung telah dibangunkan. Formulasi baru termasuk larutan mukoadhesif, mikrozarah, liposom, sisipan hidung, gel hidung termosensitif dan sensitif pH, misel, dll. Matlamat utama sistem penyampaian ubat hidung adalah untuk meningkatkan kebolehtelapan epitelium hidung dan tempoh sentuhan di tapak penyerapan. Beberapa teknik digunakan untuk meningkatkan penyerapan intranasal, termasuk perubahan pada lapisan lendir, persimpangan ketat, pengeluaran misel terbalik, pengekstrakan dengan pencampuran bersama, dan penggunaan surfaktan dan perencat enzim. Baru-baru ini, pelekat bio telah digunakan secara meluas untuk memanjangkan masa sentuhan di tapak penyerapan. Keberkesanan rumusan misel multilamel dan misel liposomal juga telah dikaji. Sisipan hidung dirumus melalui lyophilization atau pengegasan. Mereka boleh melepaskan bahan aktif secara terkawal. Pelbagai peranti penghantaran ada untuk pentadbiran intranasal. Penyedut dos bermeter, nebulizer, dsb., tersedia. Untuk ubat dan vaksin sistemik, konsep penghantaran yang unik telah dikemukakan oleh sebuah syarikat Norway. Untuk mengelakkan pemendapan zarah-zarah kecil di dalam paru-paru, mereka membangunkan peranti penghantaran dua arah [121].
Nota penutup
Pandemik-19 COVID telah menjejaskan orang ramai di hampir semua rantau di dunia. Organisasi penyelidikan dan agensi kesihatan yang berbeza telah mengusahakan pembangunan vaksinasi dan rawatan khusus terhadap SARS-CoV-2. Walaupun fakta bahawa beberapa vaksin kini telah diluluskan untuk digunakan melawan COVID-19, ia mengalami kelemahan seperti keengganan vaksin dalam kalangan individu, pembaziran dos kerana jangka hayatnya yang singkat serta kekurangan sistem pengedaran yang betul. Keperluan untuk pengeringan beku vaksin menimbulkan cabaran logistik. Sekali lagi, laluan intramuskular, sebagai teknik invasif, keraguan diperhatikan di kalangan individu. Selain itu, tidak banyak data yang mencukupi wujud untuk mewujudkan keselamatan di kalangan wanita hamil dan kanak-kanak kecil. Setakat rawatan, masih terdapat kekurangan rawatan khusus. Imunisasi dan rawatan melalui laluan parenteral dan laluan oral hanya boleh menghasilkan kesan sistemik. Sehubungan dengan ini, jika semburan hidung diambil kira, ia boleh memerangi virus di pintu masuk itu sendiri, dengan ketara mengurangkan penghantaran ke kawasan yang lebih dalam. Pentadbiran tanpa jarum boleh menyebabkan kurang teragak-agak di kalangan kanak-kanak. Beberapa vaksin hidung serta semburan hidung untuk rawatan sedang dalam ujian klinikal. Semburan hidung boleh dilihat sebagai alternatif yang menjanjikan untuk membendung COVID-19. Prospek untuk masa depan termasuk menyepadukan data in vivo dengan keputusan klinikal. Langkah ke arah ini telah pun dimulakan kerana terbukti daripada fakta bahawa beberapa semburan hidung berada di bawah percubaan klinikal dan beberapa daripadanya telah menerima kebenaran penggunaan kecemasan. Pelbagai inisiatif berterusan pasti akan membuka pintu untuk pendekatan alternatif untuk pencegahan dan rawatan COVID-19. Vaksinasi parenteral bersama-sama dengan terapi hidung boleh membantu dalam mencapai matlamat akhir untuk menghapuskan virus.
Rujukan
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandemik-19 COVID. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Jurnal Sains Perubatan Turki. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Koronavirus-koronavirus. Mikrobiologi Perubatan 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Gambaran keseluruhan replikasi dan patogenesis mereka; organisasi genomik. Kaedah Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Kesan mutasi dalam SARS-CoV-2 meningkat pada keterjangkitan virus dan antigenisiti. sel. 2020;182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Pengenalan kepada COVID-19. Wabak Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Vaksin COVID-19: perkembangan pesat, implikasi, cabaran dan prospek masa depan. Sel Hum. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Lagu JS. Mengubah vaksin COVID-19 kepada vaksinasi: cabaran dan peluang untuk saintis pengurusan. Penjagaan Kesihatan Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Cabaran kepada program vaksinasi-19 COVID yang berjaya di Afrika. Kuman 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Penilaian penolakan vaksin COVID-19 dalam ibu bapa. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Pemvaksinan COVID-19 di negara berpendapatan sederhana rendah: pandangan pihak berkepentingan negara tentang cabaran, halangan dan penyelesaian yang berpotensi. Kesihatan Awam Depan. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Cabaran kepada rantaian bekalan vaksin-19 COVID: implikasi untuk matlamat pembangunan mampan. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Aktiviti virus semburan hidung terhadap coronavirus sindrom pernafasan akut teruk-2. J Hosp Jangkitan. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Penghantaran IgM melalui hidung menawarkan perlindungan luas daripada varian SARS-CoV-2. alam semula jadi. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. viral load SARS-CoV-2 meramalkan kematian-19 COVID. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Bolehkah rongga hidung membantu menangani COVID-19? Farmaseutik. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Tisu limfoid yang berkaitan dengan hidung ialah tapak induktif mukosa untuk tindak balas imun humoral dan selular khusus virus. J Immunol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-berbanding dengan imuniti mukosa yang dimediasi oleh patch Peyer. Nat Rev Immunol. 2004;4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-sel: asal, morfologi dan peranan dalam imuniti mukosa dan patogenesis mikrob. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Bukti sel M sebagai portal kemasukan antigen dalam tisu limfoid nasofaring manusia. Gerbang Virchows. 2000;436:560–6.
21. Suman JD. Penghantaran ubat hidung. Pakar Opin Biol Ther. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Memanfaatkan imuniti mukosa untuk vaksin antivirus. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.
23. Antibodi DeFrancesco L. COVID-19 dalam percubaan. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, koktel antibodi yang meneutralkan, dalam pesakit luar dengan Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Genetik songsang SARS-CoV-2 mendedahkan kecerunan jangkitan berubah-ubah dalam saluran pernafasan. sel. 2020;182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Kelebihan vaksinasi intranasal dan pertimbangan pada pemilihan peranti. India J Pharm Sci. 2009;71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Cadangan laluan intranasal untuk pentadbiran ubat dalam pengurusan manifestasi sistem saraf pusat COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Pematangan fungsional mukosa hidung: peranan immunoglobulin A (SIgA) rembesan. Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Gangguan mekanisme pertahanan imun mukosa oleh protease IgA bakteria. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA dan pematuhan bakteria pada sel mukosa hidung. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Peneutralan SARS-CoV-2 yang dipertingkatkan oleh IgA dimerik. Terjemahan Sci Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Kemasukan sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan disekat oleh perencat protease yang terbukti secara klinikal. sel. 2020;181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Pencirian genom dan epidemiologi novel coronavirus 2019: implikasi untuk asal usul virus dan pengikatan reseptor. Lancet. 2020;395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Struktur Cryo-EM bagi 2019-nCoV lonjakan dalam konformasi prefusi. Sains. 2020;367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Struktur domain pengikat reseptor lonjakan SARS-CoV-2 terikat pada reseptor ACE2. alam semula jadi. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Vaksin ChAd intranasal dos tunggal melindungi saluran pernafasan atas dan bawah daripada SARS-CoV-2. sel. 2020;183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Pusat DM. Fagositosis bebas-opsonin oleh makrofaj alveolar manusia: pembesaran oleh fibronektin plasma manusia. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Bahan lapisan alveolar manusia dan pertahanan antibakteria. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Coonrod JD. Peranan faktor bakterisida ekstraselular dalam pertahanan tuan rumah paru-paru. Jangkitan Semin Respir. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Kekhususan antibodi opsonic untuk meningkatkan fagositosis Pseudomonas aeruginosa oleh makrofaj alveolar manusia. J Clin Investig. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Kitaran hidung dalam kesihatan dan penyakit. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Anatomi, fisiologi dan fungsi rongga hidung dalam kesihatan dan penyakit. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Kitaran hidung: tinjauan menyeluruh. Badak Onl. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Subjenis rhinitis, endotaip dan definisi. Klinik Aler Immunol. 2016;36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Vaksin intranasal untuk SARS-CoV-2: daripada cabaran kepada potensi dalam pengurusan-19 COVID. Penemuan Dadah Hari Ini. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Terapeutik dan vaksinasi yang disedut hidung untuk COVID-19: perkembangan dan cabaran. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Keseimbangan asid-bes dalam mukosa gastrik amfibia. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Tindak balas vaskular koronari dan miokardium terhadap rangsangan badan karotid dalam anjing. Am J Physiol. 1975;229:754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: adjuvant yang selamat dan meningkatkan imun untuk vaksin intranasal. Hum Vaksin Immunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvant: klasifikasi, modus operandi, dan pelesenan. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Kesan Lactobacillus gasseri PA3 pada mikrobiota usus dalam simulasi kolon in vitro. Makanan Sci Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Penjejak Vaksin Covid-19: Kemas Kini Terkini - The New York Times dan https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (diakses pada 29 Oktober 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Semburan hidung antivirus natrium Astodrimer untuk mengurangkan jangkitan pernafasan adalah selamat dan diterima dengan baik dalam percubaan terkawal rawak. Sci Rep. 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Surat: rembesan asid oleh membran mukus gastrik. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Kesan dan potensi fisiologi nitrik oksida sebagai agen terapeutik terhadap COVID-19. J Pernafasan Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Kesan perlindungan rumusan semburan hidung 1% natrium autodrom terhadap cabaran hidung-2 SARS-CoV dalam tikus K18- hACE2. Virus. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Rayuan segera daripada masyarakat antarabangsa untuk Aerosol dalam perubatan (ISAM) semasa COVID-19: pembuat keputusan klinikal dan agensi kerajaan harus mempertimbangkan laluan pentadbiran yang dihidu: kenyataan daripada kumpulan perangkaian isu pengawalseliaan dan standardisasi ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Kesan dwi nitrik oksida pada replikasi SARS-CoV: pengeluaran RNA virus dan palmitoylasi protein S terjejas. Virologi. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Mengenai masalah onkogen virus tumor. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Percubaan Klinikal UK Mengesahkan Rawatan Terobosan SaNOtize untuk COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (diakses pada 29 Oktober , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Gas nitrik oksida mengurangkan kejangkitan influenza secara in vitro. Nitrik Oksida. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Semburan serbuk hidung Hypromellose (Tafx) pH rendah boleh mengurangkan kadar jangkitan SARS-CoV-2 selepas acara pengumpulan besar-besaran di komuniti yang sangat endemik: prospek pemerhatian tinjauan pengguna label terbuka. Pakar Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Universiti Chulalongkorn. Kajian Fasa I Dua Buta, Rawak, Terkawal Placebo untuk Menilai Keselamatan Penyelesaian Semburan Hidung berasaskan Hypromellose yang Mengandungi Koktel Antibodi IgG1 Manusia-2 Antibodi dalam Sukarelawan Sihat. clinicaltrials.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. Pandemik COVID{1}} novel coronavirus 2020: rumpai laut untuk diselamatkan? Mengapakah penyelidikan sokongan yang besar tentang sifat antivirus polisakarida rumpai laut nampaknya tidak diiktiraf oleh komuniti farmaseutikal pada zaman terdesak ini? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-carrageenan dan xylitol menghalang SARS CoV-2 dalam kultur sel Vero. PLoS SATU. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulasi semburan hidung komposit yang membolehkan liputan permukaan dipertingkatkan dan profilaksis SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Semburan hidung berfungsi melawan varian COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/artikel/nasal-spray-works-against-covid-19-varian? (Diakses pada 25 April 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Pentadbiran intranasal SARS-CoV-2 meneutralkan antibodi manusia menghalang jangkitan pada tikus. Kejuruteraan bio. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Corrigendum: pentadbiran hidung antibodi monoklonal anti-CD3 (kaki depan) mengurangkan keradangan paru-paru dan biomarker radang darah dalam pesakit COVID-19 ringan hingga sederhana: kajian perintis. Imunol hadapan. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Dr Fabian Buller. Neurimun dan Ethris Menandatangani Perjanjian Kerjasama untuk Membangunkan Dengan Pantas Terapi Antibodi berasaskan mRNA Terhidu untuk Rawatan Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (diakses pada 25 April 2021).
71. Chakraverty A. Pasukan Switzerland dan Jerman untuk Membangunkan Rawatan Koronavirus mRNA Terhidu. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (diakses pada 29 Oktober 2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Ciclesonide steroid yang disedut menyekat replikasi RNA-2 SARS-CoV dengan menyasarkan kompleks transkripsi replikasi virus dalam sel yang dikultur. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Potensi terapeutik penyedutan ciclesonide untuk radang paru-paru COVID-19: laporan tiga kes. J Jangkitan Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV Memulakan Percubaan Klinikal Fasa 3 Penyedut Alvesco (Ciclesonide) untuk Rawatan COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (diakses pada 25 April 2021).
75. Kajian Covis Pharma S.à.rl A Fasa 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study untuk Menilai Keselamatan dan Keberkesanan Penyedut Dos Bermeter Ciclesonide dalam Pesakit Tidak Dihospitalkan Berumur 12 Tahun dan Lebih Tua Dengan Simptom Jangkitan-19 COVID. clinicaltrials.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Ivermectin ubat yang diluluskan oleh FDA menghalang replikasi SARS CoV-2 secara in vitro. Antivirus Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antivirus.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Berlabuh pada Domain Pengikat Reseptor Spike-2 SARS-CoV Dilampirkan pada ACE2. Dalam Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Penilaian keselamatan dan farmakokinetik bagi formulasi semburan hidung ivermectin novel dalam model babi. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm kepada peralihan mesoderm dengan turun-regulasi penguncupan actomyosin. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Perbandingan COVID-19 dan disfungsi chemosensory selesema biasa. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate nasal spray dalam rawatan pesakit dengan COVID-19 disfungsi olfaktori: percubaan klinikal dua buta secara rawak. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Rawatan kortikosteroid intranasal untuk pemulihan disfungsi olfaktori jangka panjang akibat COVID-19. Laringoskop. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Ubat antihistamin carbinoxamine maleate dan chlorpheniramine maleate mempamerkan aktiviti antivirus yang kuat terhadap spektrum luas virus influenza. Mikrobiol hadapan. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate semburan hidung dalam pesakit COVID-19: Siri Kes. Dalam Ulasan 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Kesan Dos Aerosol Intranasal Akut PH94B terhadap Kebimbangan Sosial dan Prestasi dalam Wanita Dengan Gangguan Kebimbangan Sosial. Am J Psikiatri 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B dalam rawatan gangguan pelarasan dengan kebimbangan. 27 Mei, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (diakses pada 25 April 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Kesan dos aerosol intranasal akut PH94B pada kebimbangan sosial dan prestasi pada wanita dengan gangguan kecemasan sosial. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Keberkesanan klinikal semburan hidung oksida nitrik (NONS) untuk rawatan jangkitan COVID{1}} ringan. J Jangkitan. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.