Persaingan Varian SARS-CoV-2 Mengenai Dinamik Transmisi Pandemik

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 telah menghasilkan pelbagai varian semasa evolusinya yang berterusan. Tingkah laku kompetitif yang didorong oleh penghantaran bersama varian ini telah mempengaruhi dinamik penghantaran pandemik. Oleh itu, mengkaji kesan persaingan antara varian SARS-CoV-2 terhadap dinamik penularan pandemik adalah amat penting secara praktikal. Untuk memformalkan mekanisme persaingan antara varian SARS-CoV-2, kami mencadangkan model wabak yang mengambil kira penghantaran bersama varian yang bersaing. Model ini memfokuskan pada cara imuniti silang mempengaruhi dinamik penghantaran SARS-CoV-2 melalui mekanisme persaingan antara strain. Kami mendapati bahawa persaingan antara regangan mempengaruhi bukan sahaja kedua-dua saiz akhir dan masa penggantian varian, tetapi juga tingkah laku invasif varian baharu pada masa hadapan. Oleh kerana tahap imuniti silang yang terhad dalam populasi terdahulu, kami meramalkan bahawa strain baru mungkin menjangkiti bilangan individu terbesar di China tanpa campur tangan kawalan. Selain itu, kami juga memerhatikan kemungkinan wabak berkala dalam keturunan yang sama dan kemungkinan kebangkitan semula keturunan terdahulu. Tanpa pencerobohan varian baharu, varian sebelumnya (varian Delta) diunjurkan akan muncul semula seawal 2023. Bagaimanapun, kebangkitan semula mungkin dihalang oleh varian baharu dengan kelebihan daya saing yang lebih besar.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Pengenalan

COVID-19 telah merebak dengan pantas ke seluruh dunia sejak ia mula dikenal pasti di Wuhan, China, pada November 2019 [1]. Mutasi pertama yang ditemui, D614G, mengambil alih dunia pada Julai 2020 [2]. Pada bulan September tahun yang sama, dengan penemuan pertama varian B.1.1.7 (Alpha) di UK [3], sejarah evolusi COVID-19 bermula sepenuhnya dan perang antara manusia dan COVID -19 varian bermula secara rasmi. Dengan penemuan varian B.1.351 (Beta) di Afrika Selatan [4], pelarian imun menjadi kebimbangan global [5]. Walau bagaimanapun, penguasaan strain Beta tidak lama kemudian digantikan oleh strain B.1.617.2 (Delta) [6]. Sebaik sahaja kami menyangka bahawa strain Delta telah mencapai kemuncak evolusi virus SARS-CoV-2, ia telah digantikan dengan pantas oleh strain B.1.1.529 (Omicron), yang mempunyai kedua-dua penularan yang lebih besar dan keupayaan melepaskan imun [ 7–11]. Semasa evolusi subvarian Omicron, terdapat peningkatan dalam kedua-dua keupayaan penghantaran dan keupayaan pengelakan imun subvarian Omicron [12,13]. BA.4/5, iaitu, satu subvarian Omicron, pertama kali dikenal pasti di Afrika Selatan, kini merupakan ketegangan yang dominan di seluruh dunia kerana kelebihannya dalam persaingan [14,15]. Persaingan antara strain adalah perkara biasa di dunia nyata [16–18]. Patogen seperti influenza A, denggi dan meningitis adalah contoh jangkitan dengan pelbagai strain yang berkelakuan kompetitif dalam populasi atau dalam satu perumah. Hubungan persaingan juga wujud dalam varian SARS-CoV-2 [19–21]. Varian SARS-CoV-2 menindas satu sama lain melalui tingkah laku kompetitif dan varian dengan kelebihan daya saing mendominasi, yang menjejaskan dinamik penghantaran SARS-CoV-2. Persaingan antara strain sering mengakibatkan kemunculan strain mutan, dan strain baru ini mempunyai kelebihan daya saing dari segi penghantaran, yang membawa kepada wabak wabak pada skala global [22,23]. Tingkah laku persaingan antara strain bukan sahaja mempengaruhi evolusi patogen itu sendiri pada skala mikroskopik tetapi juga memainkan peranan yang sangat penting dalam penyebaran penyakit dalam populasi pada skala makroskopik [24-27].

Dari segi ekologi, persaingan antara strain didorong oleh imuniti silang, yang membawa kepada dinamik penghantaran wabak yang kompleks, seperti kemunculan gelombang wabak berkala [28-30]. Wabak global semasa SARS-CoV-2 menunjukkan trend berbilang gelombang akibat mutasi strain. Individu yang mempunyai sejarah jangkitan SARS-CoV-2- 2 berkemungkinan dijangkiti semula dengan varian baharu disebabkan oleh imuniti silang separa [31]. Perlindungan imun silang yang diperoleh selepas jangkitan dengan strain Omicron adalah lebih kuat daripada yang diperoleh selepas jangkitan dengan strain Delta [32-36]. Walau bagaimanapun, adalah tidak jelas bahawa cara mekanisme persaingan yang didorong oleh imuniti silang mempengaruhi dinamik penghantaran SARS-CoV-2. Selain itu, berbeza dengan kajian ekologi persaingan antara strain, kita perlu mengkaji mekanisme matematik persaingan antara strain. Beberapa model matematik digunakan untuk mengkaji kesan persaingan antara strain pada dinamik wabak. Sebagai contoh, Newman et al. menunjukkan ambang di mana dua patogen bersaing untuk perumah yang sama boleh merebak dalam populasi [37]. Girvan et al. menunjukkan bahawa empat dinamik epidemiologi seperti wabak epidemik berkala diperhatikan semasa mutasi patogen [38]. Kajian Poletto et al. menangani peranan mobiliti perumah serta imuniti silang dalam membentuk kemungkinan rejim penguasaan [39]. Walau bagaimanapun, model matematik sebelum ini tidak boleh digunakan pada peringkat semasa penularan pandemik kerana beberapa ciri khas varian bersaing SARS CoV-2, seperti keupayaan melarikan diri super imun dan tahap imuniti silang yang tidak seimbang.

Model matematik terdahulu yang memfokuskan pada ciri khusus SARS-CoV-2 juga wujud, beberapa daripadanya adalah berdasarkan varian dan vaksin. Sebagai contoh, Barreiro et al. membangunkan model selang lanjutan yang merangkumi pelbagai varian dan strategi vaksinasi, membolehkan kajian kemunculan dan dinamik varian COVID-19 baharu [40]. Beberapa kajian memodelkan kesan varian SARS-CoV-2 dan vaksin terhadap penyebaran COVID-19 [41–43]. Morris et al. mengkaji bagaimana masa penyediaan dos kedua akan menjejaskan hasil evolusi epidemiologi dan varian masa depan [44]. Walau bagaimanapun, mereka tidak mengkaji kesan persaingan antara varian pada dinamik penghantaran SARS-CoV-2. Oleh itu, terdapat kekurangan model epidemiologi yang memfokuskan pada kesan persaingan antara varian pada dinamik penghantaran SARS-CoV-2. Artikel dirangka seperti berikut. Dalam Bahagian 3.1, kami mencadangkan model wabak penghantaran bersama terikan untuk memformalkan persaingan antara strain SARS-CoV-2. Bahagian 3 membentangkan hasil pemadanan data sebenar untuk sesetengah negara untuk mengesahkan ketepatan model kami. Dalam Bahagian 4, kami mengkaji faktor utama yang mempengaruhi hasil persaingan antara strain SARS-CoV-2. Bahagian 5 mengukur kesan persaingan antara strain pada dinamik penghantaran dan mendedahkan dua kemungkinan baharu untuk dinamik penghantaran SARS-CoV pada masa hadapan-2. Akhir sekali, dalam Bahagian 6, kami menyimpulkan penemuan serta batasan kami dan membentangkan perspektif kami.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

2. Model matematik penghantaran bersama strain bersaing

Kami membangunkan model matematik yang mengambil kira imuniti silang dan pelarian imun. Model ini menerangkan hubungan persaingan antara strain Omicron dan bukan Omicron dalam pandemik ini, di mana strain bukan Omicron dan strain Omicron ditandakan dengan strain 1 dan strain 2, masing-masing. Andaian model disenaraikan seperti berikut.

• Titik permulaan bagi setiap negara ialah apabila kes pertama Omicron yang disahkan dilaporkan di negara itu, di mana strain Delta menyumbang lebih daripada 99% daripada strain bukan Omicron di semua negara [45,46], oleh itu, kami mengabaikan strain lain dan menganggap bahawa strain Delta dan Omicron bersaing dengan setiap strain

• lain-lain. Memandangkan subvarian Omicron BA.4/5 mempunyai perbezaan yang lebih besar daripada varian Omicron sebelumnya, persaingan telah digantikan dengan persaingan antara subvarian Omicron apabila • BA.4/5 muncul. Kajian telah menunjukkan bahawa keberkesanan dua dos vaksin sebelumnya terhadap strain Omicron adalah diabaikan [47,48]. Oleh itu, kami mengandaikan bahawa hanya dos penggalak yang mempengaruhi penghantaran strain Omicron dengan ketara, manakala dua dos sebelumnya hanya mengehadkan penghantaran strain bukan Omicron. Disebabkan kehilangan imuniti, pesakit yang pulih daripada strain Delta dan Omicron akan terdedah semula. Pesakit yang pulih daripada strain Delta akan mendapat sedikit imuniti terhadap strain Omicron dan imuniti hampir lengkap kepada strain Delta [32,33]. Pesakit yang pulih daripada strain Omicron akan mendapat imuniti silang yang kuat kepada strain Delta dan imuniti yang sangat kuat kepada strain Omicron [34-36]. Pesakit yang pulih daripada strain Omicron akan menerima imuniti kekal selepas suntikan penggalak disebabkan oleh imuniti hibrid [35,49].

Rajah pemindahan diwakili oleh sistem persamaan pembezaan biasa berikut:

Jumlah populasi 𝑁(𝑡) ditakrifkan kepada 11 negeri. Rajah 1 menunjukkan aliran populasi antara petak tersebut. 𝑆(𝑡): Orang yang mudah terdedah yang belum menerima suntikan penggalak; 𝑆1 (𝑡): Orang Terdedah yang telah menerima dos penggalak; 𝐸0 (𝑡): Orang yang terdedah kepada ketegangan 1; 𝐼0 (𝑡): Orang yang dijangkiti strain 1 dan berjangkit; 𝐿0 (𝑡): Orang yang baru-baru ini dijangkiti strain 1 tetapi tidak lagi dijangkiti; 𝑆0 (𝑡): Orang yang terdedah kepada strain 2 dan jangkitan terbaru mereka adalah oleh strain 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Orang yang terdedah kepada ketegangan 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Orang yang dijangkiti strain 2 dan berjangkit; 𝐿𝑉 (𝑡): Orang yang baru-baru ini dijangkiti strain 2 tetapi tidak lagi dijangkiti; 𝑆𝑉 (𝑡): Orang yang terdedah kepada strain 1 dan jangkitan terbaru mereka adalah oleh strain 2; 𝐷(𝑡): Orang yang meninggal dunia akibat jangkitan dengan strain 1 atau strain 2. Hubungan antara jumlah penduduk dan setiap penduduk negeri ialah:

di mana 𝛼1 menandakan kadar vaksinasi penggalak; 𝛽 ialah pekali penghantaran bagi populasi yang dijangkiti oleh strain 1; 𝛽1 ialah pekali penghantaran relatif bagi populasi yang dijangkiti oleh strain 2 tanpa vaksinasi penggalak; 𝛽2 ialah pekali penghantaran relatif bagi populasi yang dijangkiti oleh strain 2 dengan vaksinasi penggalak; 𝑘1 ialah kadar di mana individu yang terdedah kepada strain 1 menjadi berjangkit; 𝑘2 ialah kadar di mana individu yang terdedah kepada strain 2 menjadi berjangkit; 𝛿1 ialah kadar kematian bagi populasi yang dijangkiti strain 1; 𝛿2 ialah kadar kematian bagi populasi yang dijangkiti strain 2;

Rajah 1. Rajah pemindahan model.

Jadual 1 Nilai min parameter model yang sepadan dengan situasi Korea Selatan.

𝛾1 ialah kadar kehilangan berjangkit dalam populasi yang dijangkiti oleh strain 1;

𝛾2 ialah kadar kehilangan berjangkit dalam populasi yang dijangkiti oleh strain 2;

𝜂1 ialah kadar kehilangan imuniti silang kepada ketegangan 1;

𝜂2 ialah kadar kehilangan imuniti silang kepada ketegangan 2.

Pekali penghantaran relatif 𝛽1 merujuk kepada hubungan darab dengan pekali penghantaran 𝛽. Sebagai contoh, terikan 1 adalah 2–4 kali lebih transmisif daripada terikan 2, iaitu, 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 ialah pekali penghantaran relatif bagi 𝛽1. Contohnya, jika keberkesanan dos penggalak ialah 40%–60%, maka 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) ialah keupayaan imuniti silang dari satu strain ke strain yang lain. 𝜂𝑖=0 menandakan imuniti lengkap kepada strain lain manakala 𝜂𝑖=1 menandakan pemulihan daripada satu strain tidak akan mendapat perlindungan daripada strain lain. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) bermaksud imuniti silang terhad kepada strain lain. Dalam persamaan 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, di mana 𝜂𝑖 menunjukkan kadar kehilangan imuniti kepada ketegangan lain. 𝜓𝑖 ialah imuniti silang terhad kepada strain lain yang diperoleh selepas pulih daripada jangkitan, manakala 𝑇𝑖 ialah tempoh masa kehilangan imuniti silang kepada strain lain. 𝜓𝑖 dan 𝑇𝑖 telah dipilih daripada rujukan yang dinyatakan dalam Jadual 1.

3. Sahkan ketepatan model

3.1. Anggaran parameter

Butiran proses pemasangan kami adalah seperti berikut.

• Kami menyesuaikan kes baharu harian, kes kumulatif harian, dan perkadaran varian yang bersaing, secara serentak. Satu titik data adalah untuk perkadaran varian yang bersaing pada setiap 14-selang hari, oleh itu kami sesuai dengan bahagian varian yang bersaing untuk tempoh ini pada selang 14-hari. Kesesuaian akhir diperlukan untuk sepadan dengan baik dengan ketiga-tiga penunjuk, iaitu, kes baharu harian, kes kumulatif harian dan perkadaran varian yang bersaing pada 14-selang hari.

• Kaedah pemasangan lengkung kuasa dua tak linear digunakan untuk mendapatkan nilai optimum bagi parameter dalam julat yang munasabah, di mana nilai parameter ini (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, 𝛾2, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, ) diperolehi dengan pemasangan. Julat munasabah merujuk kepada julat turun naik parameter yang ditakrifkan mengikut rujukan. Kami membuat kekangan pada julat nilai parameter semasa proses pemasangan, iaitu julat nilai parameter adalah konsisten dengan dunia sebenar. Dalam contoh parameter Korea Selatan, parameter ditunjukkan dalam Jadual 1. Selain itu, parameter untuk negara lain ditunjukkan dalam Jadual A.2 Lampiran.

• Di setiap negara, titik permulaan adalah sehari sebelum kes Omicron pertama dilaporkan. Bilangan populasi pengeraman yang dijangkiti oleh strain Delta pada masa ini boleh dikira dengan 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Nilai awal 𝐿0 ialah bilangan terkumpul individu pulih daripada strain sebelumnya. Individu ini akan ditukar kepada kerentanan kepada strain Omicron pada kadar tertentu apabila strain Omicron muncul. Varian baharu (terikan Omicron) akan muncul pada hari berikutnya, jadi kita akan tahu bahawa 𝐼𝑉=1 untuk esok dan kita juga boleh mengira 𝐸𝑉 untuk hari ini. Untuk nilai awal 𝑆1, kami menganggap bahawa negara mula memberi vaksin dengan suntikan penggalak untuk strain Omicron daripada kes Omicron yang pertama dilaporkan, iaitu, 𝑆1=1 apabila strain Omicron muncul. Nilai awal D ialah bilangan kumulatif kematian di setiap negara pada hari tersebut, dan 𝑁 ialah jumlah penduduk setiap negara. Nilai awal 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 dan 𝑆0 semuanya adalah 0 kerana ia dijana oleh pemacu terikan baharu (terikan Omicron), manakala terikan baharu tidak hadir pada masa ini.

Rajah 2. Perbandingan keputusan model kami dengan data sebenar tentang wabak di Korea Selatan. (a) menunjukkan kesesuaian model dengan kes baharu harian. (b) menunjukkan kesesuaian model dengan kes kumulatif. (c) menunjukkan kesesuaian model dengan perkadaran strain Omicron dan bukan Omicron.

Rajah 3. Perbandingan keputusan model kami dengan data sebenar tentang wabak di Denmark. (a) menunjukkan kesesuaian model dengan kes baharu harian. (b) menunjukkan kesesuaian model dengan kes kumulatif. (c) menunjukkan kesesuaian model dengan perkadaran strain Omicron dan bukan Omicron.

Rajah 4. Perbandingan hasil model kami dengan data sebenar mengenai wabak di Sepanyol. (a) menunjukkan kesesuaian model dengan kes baharu harian. (b) menunjukkan kesesuaian model dengan kes kumulatif. (c) menunjukkan kesesuaian model dengan perkadaran strain Omicron dan bukan Omicron.

3.2. Memasang data sebenar dari Korea Selatan, Denmark dan Sepanyol

Keputusan simulasi berangka untuk tiga negara, Korea Selatan, Denmark, dan Sepanyol, ditunjukkan dalam Rajah. 2,3,4. Simulasi termasuk bahagian jumlah pesakit yang dijangkiti strain Omicron, kes harian serta kes kumulatif. Keputusan menunjukkan bahawa model kami sesuai dengan data yang dilaporkan sebenar, yang mengesahkan ketepatan model. Data diperoleh daripada GISAID, Our World In Data, dan Worldometer [53–55]. Titik permulaan masa bagi setiap simulasi negara adalah daripada kes Omicron yang pertama dilaporkan di negara itu. Tarikh tamat simulasi untuk Sepanyol ialah 1 Mei 2022, dengan skala masa 155 hari. Tarikh tamat simulasi untuk Korea Selatan dan Denmark ialah 3 Julai 2022, dengan skala masa 230 hari.

3.3. Memasang data sebenar BA.4/5 di Afrika Selatan

BA.4/5 dengan cepat menggantikan subvarian sebelumnya Omicron di Afrika Selatan dan menyebabkan satu lagi gelombang wabak manakala negara lain masih dikuasai oleh BA.1, BA.2. Kami memasangkan data yang dilaporkan di Afrika Selatan oleh model kami untuk menganggarkan beban BA.4/5 di Afrika Selatan. Keputusan yang sesuai mengesahkan ketepatan model kami. Daripada keluk simulasi untuk Afrika Selatan, kita dapat melihat bahawa tanpa pencerobohan BA.4/5, wabak di Afrika Selatan sebahagian besarnya akan stabil pada pertengahan Mac 2022. Walau bagaimanapun, BA.4/5 melanjutkan tempoh wabak di Afrika Selatan kira-kira 4 bulan, dan wabak itu tidak stabil sehingga pertengahan bulan Julai. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 5(b), hasil simulasi kami mencadangkan bahawa tanpa pencerobohan BA.4/5, saiz akhir wabak Afrika Selatan adalah sekitar 3.7 juta, bagaimanapun, kemunculan BA.4/5 meningkatkan jumlah saiz wabak Afrika Selatan kepada lebih 4.1 juta. Kami mengunjurkan bahawa BA.4/5 akhirnya akan menyebabkan kira-kira 400,000 jangkitan tambahan di Afrika Selatan. Seperti yang dapat dilihat daripada Rajah 5(c), masa yang diambil untuk terikan Omicron menggantikan terikan bukan Omicron adalah pantas, dengan urutan Omicron mengambil masa kira-kira 14 hari untuk berkembang daripada 5% kepada 50%, yang disokong oleh kajian Elliott et al. [56]. Walau bagaimanapun, jujukan BA.5 berubah daripada 5% kepada 50% dalam kira-kira 28 hari.

Rajah 5. Perbandingan keputusan model kami dengan data sebenar mengenai wabak di Afrika Selatan. (a) dan (b) menunjukkan kesesuaian model kami untuk kes baharu harian serta kes kumulatif, masing-masing. Garis putus-putus merah menunjukkan lengkung simulasi saiz akhir yang akan terhasil tanpa pencerobohan varian baharu BA.4/5. Garis pepejal hijau gelap menunjukkan beban di Afrika Selatan akibat pencerobohan BA.4/5. pelbagai. (c) dan (d) menunjukkan evolusi strain Omicron serta BA.4/5, masing-masing. (Untuk tafsiran rujukan kepada warna dalam legenda angka ini, pembaca dirujuk kepada versi web artikel ini.)

Rajah 6. Pengaruh keupayaan penghantaran relatif dan pelepasan imun ke atas hasil persaingan strain. (a), (b), dan (c) menunjukkan saiz akhir ketegangan 2 masing-masing pada 10%, 50% dan 90% daripada kapasiti pelepasan imun. Bar warna adalah sekitar 0%, iaitu, kawasan ungu menunjukkan bahawa strain 2 tidak akan meletus, yang bermaksud bahawa pemenang pertandingan antara strain ialah strain 1. Kawasan lain menunjukkan bahawa strain 2 adalah pemenang pertandingan antara strain. .

4. Faktor yang mempengaruhi kelebihan daya saing antara strain

4.1. Kesan penghantaran relatif dan keupayaan melarikan diri imun pada ketegangan dengan kelebihan daya saing

Untuk menyiasat kesan penghantaran relatif dan keupayaan melarikan diri imun terhadap hasil persaingan antara strain, kita hanya perlu menilai perubahan dalam saiz akhir strain dengan kelebihan daya saing (strain 2). Kita boleh lihat daripada Rajah 6(a), (b), dan (c) bahawa keupayaan penghantaran adalah lebih tinggi, lebih besar saiz akhir yang disebabkan oleh terikan 2, iaitu lebih besar kelebihan daya saing. Walau bagaimanapun, ketegangan dengan keupayaan penghantaran yang lebih besar daripada ketegangan lain tidak bermakna ia akan menang daripada pertandingan, ini disebabkan oleh bilangan awal yang terkumpul oleh ketegangan sebelumnya. Walau bagaimanapun, apabila strain baru meningkatkan keupayaan melarikan diri imunnya, keupayaan penghantaran yang diperlukan untuk menang semakin berkurangan. Dari (a) hingga (c) dalam Rajah 6, bahagian ungu terus berkurangan, yang bermaksud fakta bahawa satu ketegangan lebih kuat daripada yang lain dari segi keupayaan penghantaran tidak semestinya bermakna ia akan menang kerana ketegangan sebelumnya sudah wujud. pada saiz tertentu dalam populasi. Strain dengan kedua-dua penghantaran relatif lebih tinggi dan keupayaan melarikan diri imun lebih berkemungkinan untuk memenangi pertandingan. Tambahan pula, apabila kapasiti pelepasan imun bagi strain baru berbeza, strain baru dengan pelepasan imun yang lebih besar akan mempunyai peluang yang lebih besar untuk menang terhadap strain sebelumnya di bawah keadaan keupayaan penghantaran yang sama.

Rajah 7. Kesan perbezaan keupayaan penghantaran pada masa penggantian terikan. Peta haba (a), (b), dan (c) menunjukkan masa yang diperlukan untuk sesuatu terikan mencapai 5%, 50%, dan 95% daripada jujukannya dalam proses menggantikan terikan lain masing-masing. Tanpa penggantian bermakna strain baru tidak akan menggantikan yang lama semasa proses pertandingan.

Rajah 8. Kesan kadar kehilangan imuniti silang pada saiz tambahan yang disebabkan oleh ketegangan 2. Saiz tambahan mewakili bilangan jangkitan yang ditambah kepada bilangan awal penyakit. (a), (b), dan (c) menunjukkan kesan kadar kehilangan imuniti silang terhadap persaingan antara strain, iaitu saiz tambahan wabak yang disebabkan oleh strain 2, dalam senario sebenar serta dalam dua kemungkinan senario masa depan, masing-masing. Senario realiti: Saiz imuniti silang separa yang diperoleh selepas pemulihan daripada jangkitan dengan kedua-dua strain adalah sangat berbeza, dan perlindungan yang diperoleh dikekalkan untuk tempoh yang lebih lama. Senario masa depan I: Perbezaan dalam saiz imuniti silang separa yang diperoleh selepas pemulihan daripada jangkitan dengan kedua-dua strain tidak besar dan perlindungan yang diperoleh dikekalkan untuk tempoh yang lebih lama. Senario masa depan II: Perbezaan dalam saiz imuniti silang separa yang diperoleh selepas pemulihan daripada jangkitan dengan kedua-dua strain adalah kecil, tetapi perlindungan yang diperoleh dikekalkan untuk tempoh yang lebih singkat. Bahagian kiri garis putus-putus putih menunjukkan bahawa subplot (b) adalah sebahagian daripadanya.

4.2. Kesan keupayaan penghantaran relatif pada masa penggantian antara strain bersaing

Keupayaan penghantaran relatif mempengaruhi keamatan persaingan antara strain dengan mempengaruhi masa penggantian antara strain. Rajah 7 menunjukkan bahawa kekuatan keupayaan penghantaran relatif menentukan masa untuk satu regangan menggantikan yang lain, dengan kata lain, keamatan persaingan antara kedua-dua regangan. Apabila keupayaan penghantaran relatif meningkat, masa penggantian mereka berkurangan secara berterusan, bermakna satu ketegangan lebih kuat dalam persaingan. Daripada tiga peta haba, kita dapat melihat bahawa tidak semua regangan akhirnya akan menjadi regangan dominan apabila jujukan meningkat kepada 5%, manakala regangan yang mencapai jujukan 50% akhirnya akan berkembang kepada jujukan 95%, yang bermaksud bahawa mereka akhirnya akan menggantikan yang lain. terikan sama sekali. Ini mungkin sebab mengapa sebenarnya beberapa varian muncul hanya sekejap, sementara yang lain semakin berkembang menjadi strain dominan.

4.3. Kesan tahap imuniti silang pada ketegangan dengan kelebihan daya saing

Kadar kehilangan imuniti silang juga merupakan faktor penting yang mempengaruhi persaingan antara strain. Rajah 8 menunjukkan kesan tahap imuniti silang pada strain 2 melalui mekanisme persaingan antara strain. Tahap imuniti silang yang mungkin bagi strain bersaing di bawah senario yang berbeza pada masa ini dan akan datang juga dinilai oleh kami. Senario realiti bermakna bahawa dalam keadaan persaingan antara strain Omicron dan bukan Omicron, perlindungan yang diberikan oleh jangkitan terdahulu adalah kurang terhadap strain Omicron, tetapi perlindungan terhadap strain lain selepas jangkitan dengan strain Omicron adalah kuat [32,36]. Senario masa depan menunjukkan julat tahap imunisasi silang yang mungkin bagi strain masa depan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Rajah 8(a) menunjukkan bahawa saiz tambahan terikan 2 bertambah dengan 𝜂2 dan ia hampir sepenuhnya ditentukan oleh 𝜂2, bebas daripada 𝜂1. Sebab untuk ini adalah bahawa dalam jangka pendek, orang yang mempunyai sejarah jangkitan dengan strain lain mungkin akan dijangkiti semula dengan strain Omicron, manakala orang yang pulih daripada jangkitan strain Omicron hampir tidak dijangkiti semula dengan strain Omicron, yang konsisten dengan realiti.

Rajah 8(b) menunjukkan senario pertama dalam masa hadapan jangka panjang, jika terikan yang muncul mempunyai kapasiti pelepasan yang lebih kuat kepada imuniti semula jadi dan imuniti yang diperoleh adalah pada susunan magnitud yang sama sama ada dijangkiti oleh strain sebelumnya atau dengan sendirinya, maka saiz tambahan strain ini ditentukan oleh kedua-dua 𝜂1, 𝜂2 bersama-sama. Sebab untuk keputusan ini mungkin kerana peningkatan dalam susunan magnitud 𝜂1 bermakna lebih ramai individu yang dijangkiti strain 1 akan dibawa masuk, dan apabila individu yang dijangkiti ini pulih, mereka akan kembali terdedah kepada ketegangan 2. Oleh itu 𝜂1 secara tidak langsung mempengaruhi saiz tambahan terikan 2. Rajah 8(c) menunjukkan senario kedua dalam masa yang lama akan datang, di mana terikan baru mempunyai keupayaan paling kuat untuk melepaskan diri daripada perlindungan sebelumnya atau yang dijangkiti sendiri. Terutama, kita dapati bahawa Rajah 8(c) membentangkan hasil yang bertentangan dengan Rajah 8(a), iaitu, fenomena flip yang menarik ini di mana faktor penentu saiz tambahan terikan 2 berubah daripada 𝜂2 kepada 𝜂1. Bahagian kiri garis putus-putus putih juga merupakan subplot Rajah 8(b). Sebab bagi fenomena ini ialah bilangan pemulihan daripada terikan 1 adalah lebih kurang daripada bilangan pemulihan yang dihasilkan oleh terikan 2 dalam keadaan jangka panjang, oleh itu bilangan pemulihan daripada terikan 1 yang sekali lagi terdedah kepada terikan 2 adalah sangat terhad. . Tambahan pula, disebabkan kadar pemulihan yang tinggi bagi terikan 2, kesan terikan 1 ke atas jumlah saiz terikan 2 pada peringkat akhir adalah minimum. Sebaliknya, sebilangan besar individu yang pulih daripada strain 2 akan dijangkiti semula dengan strain 2 kerana keupayaan melarikan diri yang kuat kepada imuniti semula jadi.

Rajah 9. Perbandingan tahap wabak yang disebabkan oleh varian masa hadapan dan varian SARS-CoV sebelumnya-2. (a) menunjukkan saiz, kemuncak dan tempoh wabak yang disebabkan oleh varian masa hadapan berbanding dengan varian Omicron. Kami mempertimbangkan nilai berbeza bagi perlindungan silang imun terhadap strain baharu 𝜂2 yang diperoleh selepas jangkitan oleh strain sebelumnya dan nilai berbeza keupayaan penghantaran relatif 𝛽1 strain baharu, serta titik masa yang berbeza untuk kemunculan strain baharu. pencerobohan lewat menunjukkan bahawa strain baharu akan muncul lewat dalam penghantaran strain Omicron, dengan kelewatan selama 150 hari daripada keadaan penghantaran lain. (b) menunjukkan nisbah saiz akhir wabak yang disebabkan oleh strain Omicron dan strain baru. Skala imuniti menunjukkan bahagian populasi yang mempunyai sejarah jangkitan dan perlindungan silang terhadap strain baru. 𝜂2 ialah keamatan imunisasi silang. (c) menunjukkan kesan masa pencerobohan terikan baru, kekuatan imuniti silang, dan keupayaan penghantaran relatif pada masa penggantian terikan, di mana pencerobohan awal, pencerobohan pertengahan penggal dan pencerobohan lewat mewakili pencerobohan baru. terikan pada 20, 90, dan 170 hari selepas permulaan penghantaran terikan sebelumnya, sementara itu ia juga mewakili pencerobohan terikan baru pada permulaan penularan, sekitar puncak, dan pada penghujung wabak terakhir. (d) menunjukkan kesan masa kemunculan varian bersaing baharu dan keupayaan penghantaran relatifnya ke atas dinamik penghantaran terikan sebelumnya.

5. Kesan persaingan antara strain pada dinamik penghantaran SARS-CoV-2

5.1. Membandingkan tahap wabak yang disebabkan oleh varian bersaing lama dan baharu

Strain Omicron tidak akan menjadi penamat evolusi terikan. Kami mensimulasikan varian kebimbangan (VOC) yang mungkin muncul pada masa hadapan dengan keupayaan penghantaran yang lebih besar serta pelarian imun. Kami membandingkannya dengan strain Omicron untuk saiz, kemuncak dan tempoh wabak. Selain itu, kami membandingkan perbezaan masa yang diperlukan untuk terikan baru dan terikan Omicron untuk menggantikan terikan sebelumnya. Kekuatan imuniti silang dan masa kemunculan varian baharu didapati mempengaruhi dinamik penghantaran SARS-CoV-2 dan hasil persaingan ketegangan dengan ketara. Dalam Rajah 9(a), apabila 𝜂2=0 bermaksud imuniti kekal kepada strain baru diperoleh selepas jangkitan dengan strain Omicron, oleh itu, saiz wabak strain baru adalah minimum dalam senario ini. Apabila 𝜂2 meningkat, saiz wabak, kemuncak dan tempoh ketegangan baharu meningkat secara berterusan. Keupayaan penghantaran relatif juga mempunyai kesan yang ketara pada saiz akhir dan puncak yang disebabkan oleh ketegangan baharu, namun, tempoh wabak berkurangan dengan peningkatan 𝛽1 kerana kadar wabak yang cepat. Selain itu, Masa pencerobohan strain baru mempunyai kesan yang ketara ke atas dinamik penyebaran wabak. apabila ketegangan baharu menyerang lewat dalam penghantaran Omicron, saiz dan kemuncak wabak yang disebabkan olehnya adalah jauh lebih kecil berbanding ketika ia menyerang pada permulaan penghantaran. Dapat dilihat bahawa apabila terikan baru menyerang pada permulaan penghantaran Omicron, di bawah keadaan 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, saiz wabak yang ditimbulkannya akan lebih besar daripada saiz wabak itu. wabak yang disebabkan oleh gelombang Omicron sebelumnya. Apabila 𝜂2 berkurangan kepada 3 × 10−4, saiz wabak yang disebabkan olehnya adalah kurang daripada saiz wabak yang disebabkan oleh strain Omicron. Rajah 9(b) menunjukkan nisbah saiz wabak sebelumnya kepada saiz wabak seterusnya yang disebabkan oleh strain baru. Skala imuniti menandakan bahagian populasi dengan sejarah strain jangkitan sebelumnya, 𝜂2 menandakan perlindungan silang imun terhadap strain baru yang diperoleh selepas dijangkiti oleh strain sebelumnya. Apabila 𝜂2 meningkat, strain baru akan menyebabkan wabak yang semakin besar, bagaimanapun, hanya apabila skala imuniti melebihi 40% saiz wabak strain baru melebihi strain sebelumnya.

Rajah 10. Kedudukan saiz wabak akhir negara di bawah penghantaran percuma varian novel. Skala imuniti mewakili perkadaran penduduk di setiap negara yang mendapat perlindungan silang imun selepas jangkitan sebelumnya, dan saiz akhir ialah perkadaran jangkitan akhir yang terhasil daripada penularan percuma varian baharu di negara ini. Saiz buih menunjukkan saiz relatif saiz akhir di setiap negara. Kedudukan tersebut menunjukkan kecenderungan sesebuah negara kepada varian baharu, dan dari atas ke bawah menunjukkan kedudukan dari terendah ke tertinggi, di mana pencerobohan varian baharu akan menyebabkan saiz jangkitan terbesar di China manakala saiz jangkitan terkecil di Denmark.

Rajah 9(c) menunjukkan kesan masa pencerobohan terikan baru, kekuatan imuniti silang, dan kesan penghantaran relatif pada masa penggantian terikan. Tiga garis pepejal menunjukkan bahawa hanya masa kemunculan terikan baru berbeza, semua keadaan lain adalah sama. Strain baru muncul pada penghujung fasa penghantaran strain sebelumnya. Ia akan menggantikan terikan sebelumnya dengan cepat kerana terdapat lebih sedikit urutan terikan sebelumnya pada masa ini. Untuk terikan sebelumnya seperti Delta, Omicron, dsb., terikan baru muncul pada peringkat seterusnya penghantarannya, oleh itu masa penggantian adalah agak singkat. Apabila terikan baru muncul pada peringkat awal atau pertengahan penghantaran terikan sebelumnya, terikan baru akan mengambil masa yang lebih lama untuk mencapai urutan 5% disebabkan oleh kesan persaingan yang kuat daripada terikan sebelumnya. Berbanding dengan kemunculan regangan baru pada tempoh pertengahan penghantaran terikan sebelumnya (tempoh puncak), kemunculan regangan baru dalam tempoh awal penghantaran terikan sebelumnya (Early invasion) akan mencapai 50% urutan pada kadar yang lebih cepat. , disebabkan oleh fakta bahawa dalam senario pencerobohan awal, urutan ketegangan sebelumnya berada dalam tempoh yang semakin meningkat dan pangkalannya tidak cukup besar. Walau bagaimanapun, dalam senario pencerobohan pertengahan penggal, kadar pertumbuhan jujukan terikan baru menjadi perlahan, kerana pada peringkat ini bilangan jujukan terikan sebelumnya mencapai kemuncaknya dan mempunyai asas maksimum. Strain sebelumnya adalah yang paling kompetitif dengan strain baru dalam tempoh ini.

Rajah 9(d) menunjukkan kesan pencerobohan regangan bersaing pada regangan sebelumnya. Seperti yang dapat dilihat, apabila 𝛽1 dinaikkan daripada 1.5 𝛽 kepada 2 𝛽, terdapat kesan ketara pada saiz wabak strain sebelumnya. Titik kemunculan strain baru juga memberi kesan ketara kepada dinamik penghantaran strain sebelumnya disebabkan oleh persaingan mereka. Pencerobohan lewat tidak dipertimbangkan kerana ia tidak menjejaskan ketegangan sebelumnya. Dapat dilihat apabila tiada persaingan antara strain, tempoh strain sebelumnya adalah yang paling lama. Apabila terdapat persaingan antara strain, lebih awal strain baru muncul, lebih pendek tempoh strain sebelumnya. Pencerobohan strain baru dengan ketara menjejaskan tempoh serta saiz puncak dan wabak strain sebelumnya. Ini menyediakan panduan untuk mengawal wabak pada masa hadapan dengan campur tangan dengan salah satu strain yang bersaing.

5.2. Kedudukan kerentanan negara yang berbeza kepada varian masa depan 

Kepekaan sembilan negara kepada varian masa depan telah disimulasikan dalam bahagian ini. Kami mengandaikan bahawa hanya jangkitan dengan strain Omicron daripada wabak sebelumnya akan mendapat perlindungan silang imuniti terhadap varian baharu. Jangkitan sebelumnya tidak akan melindungi daripada varian baharu kerana selang masa yang lama dan pelepasan imun yang kuat bagi varian baharu. Selain itu, perlindungan yang diperolehi oleh penduduk yang dijangkiti adalah sama untuk setiap negara. Rajah 10 menunjukkan kedudukan sensitiviti mereka. Kami mendapati bahawa saiz akhir varian baharu di sesebuah negara berkorelasi negatif dengan skala imuniti silang sebelumnya. Ini kerana orang yang dijangkiti akan mendapat sebahagian daripada perlindungan terhadap varian baharu disebabkan oleh imuniti silang, oleh itu saiz akhir varian masa depan yang disebabkan di negara ini sangat berkorelasi dengan bilangan orang yang dijangkiti dalam gelombang terakhir wabak itu. Kedudukan pertama China bermakna ia adalah yang paling sensitif terhadap pencerobohan seterusnya bagi varian baharu, yang akan membawa akibat yang serius jika ia dibenarkan merebak dengan bebas. Kedudukan terakhir di Denmark bermakna jika varian baharu muncul di Denmark, ia tidak akan menyebabkan saiz yang besar berbanding negara lain. Sebab perbezaan yang begitu besar antara negara adalah disebabkan oleh perbezaan dalam skala imunisasi silang sebelumnya, dengan Denmark mempunyai peratusan besar populasi yang dijangkiti strain Omicron semasa tempoh Omicron, oleh itu ia mempunyai imunisasi silang yang besar. skala. Di China, walau bagaimanapun, hanya 0.03% daripada populasi mempunyai perlindungan silang imuniti yang diperolehi oleh strain Omicron kerana kawalan yang lebih ketat. Keputusan ini adalah panduan kepada pelaksanaan campur tangan bukan farmaseutikal (NPI) masa hadapan kami dan langkah-langkah lain. Negara yang lebih sensitif kepada varian baharu harus dikenakan NPI yang lebih kukuh berbanding negara yang tidak sensitif.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

5.3. Dua senario masa depan yang disebabkan oleh persaingan antara strain

5.3.1. Wabak berulang strain omicron disebabkan oleh imuniti tidak kekal

Wabak berulang dari keturunan yang sama disebabkan oleh kehilangan imuniti. Plot Rajah 11(a) dan (b) menunjukkan bahawa kemunculan wabak berulang adalah disebabkan oleh nilai 𝜂1. Kita dapat melihat bahawa apabila 𝜂1 < 6𝑒 − 4, wabak berulang tidak akan berlaku. Kawasan biru menunjukkan wabak berulang terikan Omicron dalam senario sebenar, julat 𝜂1 disesuaikan dengan tempoh terikan Omicron. Kawasan putih adalah untuk ketegangan masa depan dengan keupayaan yang lebih kuat untuk melepaskan diri daripada imuniti semula jadi. Oleh itu, ia mempunyai 𝜂1 yang lebih tinggi. Saiz dan kemuncak wabak berulang menunjukkan hubungan linear dengan 𝜂1 di kawasan ini. Rajah 11(c) menunjukkan kesan 𝜂1 dan 𝜂2 ke atas wabak berulang strain. Pada 𝜂2=0, ini bermakna yang dijangkiti oleh strain sebelumnya akan memperoleh imuniti lengkap terhadap strain baru, di mana jangkitan berulang strain baru diperoleh sepenuhnya daripada pengurangan imunnya. Walau bagaimanapun, apabila 𝜂2 meningkat, ia akan menjejaskan jangkitan berulang strain baru ke tahap yang lebih rendah, tetapi disebabkan oleh bilangan individu yang dijangkiti strain sebelumnya yang terhad, jangkitan berulang strain baru akan terutamanya berpunca daripada pudar imuniti diri. untuk tempoh yang lebih lama, di mana, Rajah 11(c) mewakili makna yang sama seperti Rajah 11(a). Rajah 11(d) menunjukkan selang masa antara wabak semula dan wabak sebelumnya. Masa wabak merujuk kepada selang masa dari apabila kes awal yang dilaporkan bagi strain ini tersedia. Kawasan merah gelap, iaitu, apabila 𝜂1 < 6𝑒 − 4, menunjukkan bahawa strain ini tidak akan mengalami wabak berulang. Apabila 𝜂1 lebih besar daripada ambang wabak, selang masa wabak berkurangan apabila 𝜂1 meningkat. Hasil simulasi dalam Rajah 12 menunjukkan kemungkinan wabak berulang tanpa pencerobohan strain baru. Kami mendapati bahawa dalam jangkitan berulang dengan keturunan yang sama apabila ketegangan akan berlaku berulang kali, terdapat trend berkala wabak dalam tempoh yang lebih lama. Apabila 𝜂1 meningkat, dengan perlindungan imun yang berterusan, iaitu, apabila tempoh perlindungan imun 𝑇 berkurangan, yang akan mengakibatkan tempoh berulang yang lebih pendek untuk strain berulang, dan keberkalaan berkorelasi dengan kadar kehilangan imuniti silang. Rajah 12(a) menunjukkan senario realistik tempoh perlindungan imun di bawah tempoh Omicron semasa [35,57]. Tempoh pendek wabak berulang dan saiz yang lebih besar bagi setiap wabak boleh dilihat apabila berada dalam keadaan imunisasi jangka pendek. Rajah 12(b) seterusnya menunjukkan keberkalaan wabak berulang di bawah semua masa perlindungan imun yang mungkin 𝑇 dan keupayaan perlindungan imun 𝜓, yang dipengaruhi dengan ketara oleh 𝜂1 dan tidak sensitif kepada 𝜂2, dan kami menyebut sebab keputusan ini dalam penjelasan tentang Rajah 11.

Rajah 11. Keadaan ambang untuk wabak berulang dari keturunan yang sama dan faktor-faktor yang mempengaruhinya. Subplot (a), (b) mewakili kesan kadar kehilangan imuniti silang ke atas saiz akhir wabak wabak berulang dari keturunan yang sama, di mana 𝜂1=6𝑒 − 4 ialah syarat ambang untuk wabak berulang dari keturunan yang sama. Pengisi biru menunjukkan julat nilai 𝜂1 untuk peringkat Omicron semasa, di mana wabak berulang strain Omicron akan menghasilkan saiz akhir. Pengisi putih menunjukkan kemungkinan senario wabak berulang dalam strain masa depan. (c), (d) menunjukkan kesan kadar kehilangan imuniti terhadap saiz akhir wabak dan masa khusus wabak berulang dari keturunan yang sama. Ketidakbangkitan semula mewakili bahawa ketegangan keturunan yang sama tidak akan bangkit semula. (Untuk tafsiran rujukan kepada warna dalam legenda angka ini, pembaca dirujuk kepada versi web artikel ini.)

Rajah 12. Kekalahan wabak berulang dari keturunan yang sama di bawah masa jangka panjang. Tiga lengkung dalam subplot (a) menunjukkan keberkalaan wabak berulang di bawah imunisasi jangka pendek (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑝𝑛𝑝𝑒 𝑝𝑒 𝑝𝑒 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) dan jangka panjang imunisasi (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). subplot (b) menunjukkan kesan kadar kehilangan imuniti (kedua-dua perlindungan 𝜓 dan tempoh imunisasi 𝑇 ) ke atas kekerapan wabak berulang. Tidak wujud menunjukkan bahawa akan ada ketiadaan wabak berulang dari keturunan yang sama.

Rajah 13. Kesan kadar kehilangan imuniti silang terhadap wabak semula strain sebelumnya. (a) menunjukkan kesan kadar kehilangan imuniti silang pada saiz akhir wabak semula daripada strain sebelumnya. (b) menunjukkan kesan kadar kehilangan imuniti silang ke atas selang masa kebangkitan semula strain sebelumnya. Non-resurgence mewakili strain sebelumnya tidak akan bangkit semula.

5.3.2. Kebangkitan semula keturunan terdahulu kerana imunisasi silang separa

Di bawah keadaan di mana 𝛼1 hampir dengan 0, yang bermaksud kelebihan daya saing kedua-dua strain tidak berkaitan dengan keupayaan untuk melepaskan imuniti terhadap vaksin, kita dapat melihat bahawa keadaan ambang yang mana keturunan sebelumnya akan kembali -wabak dengan 𝜂1 adalah lebih kurang 2e-3 dalam Rajah 13. Selain itu, apabila 𝜂2 berada dalam julat minimum, kebangkitan semula keturunan sebelumnya akan terjejas kerana 𝜂2 hanya mempunyai kesan jangka pendek pada keturunan sebelumnya. Apabila 𝜂2 berada dalam julat yang lain, saiz akhir wabak berulang meningkat dengan 𝜂1 meningkat. Masa kebangkitan semula ditakrifkan sebagai selang masa dari 1 Ogos 2022, hingga tarikh akan datang. Keputusan simulasi kami menunjukkan bahawa keturunan sebelumnya (tegangan Delta) akan muncul semula selepas 250 hari apabila 𝜂1 cukup besar. Di bawah ambang, keadaan tidak akan berlaku semula wabak keturunan sebelumnya. Semua kemungkinan nilai 𝜂1 diterokai dengan tujuan mendapatkan cerapan yang lebih baik tentang dinamik penghantaran pandemik masa hadapan.

6. Kesimpulan dan perbincangan 

Kami mencadangkan model wabak tentang penghantaran bersama strain untuk memformalkan persaingan antara SARS-CoV-2 strain bersaing. Ia menepati trend wabak jangka panjang dengan tepat di tujuh negara, termasuk Korea Selatan, Denmark, Sepanyol dan Afrika Selatan, serta aliran variasi. Berbanding dengan model penghantaran tradisional seperti model SEIR dan teknik pembelajaran mendalam, ia menunjukkan kelebihan yang ketara dalam meramalkan siri masa jangka panjang. Keputusan ditunjukkan dalam Lampiran A.4. Kelebihan daya saing VOC pada masa ini dan faktor-faktor yang mempengaruhi kelebihan daya saing antara strain telah dikira oleh model kami. Melalui mekanisme persaingan antara strain, faktor-faktor ini mempunyai kesan yang ketara ke atas dinamik penghantaran SARS-CoV-2 pada masa hadapan. Berikut ialah dua kemungkinan fenomena masa depan bagi strain SARS-CoV-2 yang ditangkap oleh model kami. Mereka adalah pencerobohan strain baru dan kebangkitan semula strain sebelumnya, masing-masing. Dalam fenomena pertama, perbezaan dalam tahap imuniti silang dan masa pencerobohan strain masa depan akan mengakibatkan perbezaan besar dalam saiz, puncak, dan tempoh ketegangan masa depan serta masa penggantian bersaing. Selain itu, Hasil kajian ini mencadangkan pencerobohan strain baru pada masa hadapan, membolehkan ia merebak dengan bebas boleh mengakibatkan saiz jangkitan terbesar di China dan terkecil di Denmark disebabkan oleh perbezaan besar dalam skala imunisasi silang sebelumnya antara dua negara. Penemuan ini boleh membantu membimbing pelaksanaan NPI masa depan, contohnya, NPI mungkin dilonggarkan di negara yang tidak terdedah kepada strain baru. Dalam fenomena kedua, kebangkitan semula keturunan yang sama dan keturunan yang berbeza diperhatikan oleh model kami. Untuk kebangkitan semula keturunan yang sama, SARS-CoV-2 mungkin akan memasuki peredaran biasa. Tempoh kitaran bergantung kepada tempoh imunisasi. Tambahan pula, keadaan ambang yang diperoleh daripada simulasi berangka dan kemudian, fenomena peralihan fasa yang diperhatikan dikira dalam Bahagian 5.3.1. Untuk kebangkitan semula keturunan yang berbeza, kebangkitan semula varian sebelumnya seperti varian Delta mungkin akan berlaku pada masa hadapan jika varian baharu tidak lagi muncul. Begitu juga, keadaan ambang untuk kebangkitan semula ketegangan sebelumnya dan kemungkinan masa kejadian dinilai dalam Bahagian 5.3.2. Hasil simulasi dua fenomena bukan sahaja akan memberi manfaat kepada kita dalam memahami akibat daripada pencerobohan varian baharu serta dalam memilih NPI yang lebih baik tetapi juga membantu kita untuk menentukan dinamik penghantaran SARS-CoV pada masa hadapan-2

manfaat cistanche-menguatkan sistem imun

Kebangkitan semula berkala wabak akibat kehilangan imuniti silang telah terbukti terdapat dalam coronavirus manusia [58,59]. Walau bagaimanapun, tahap imuniti silang bagi strain SARS-CoV-2 berbeza dengan ketara daripada imuniti silang coronavirus sebelumnya [32,60]. Oleh itu, kami membuat persempadanan yang sangat komprehensif tentang tahap imuniti silang antara strain SARS-CoV-2 dan mempertimbangkan kemungkinan tahap imuniti silang pada masa hadapan dalam simulasi kami. Walaupun senario ini tidak diperhatikan dalam kalangan strain SARS-CoV-2, ia juga telah diperhatikan dalam beberapa kajian melalui simulasi [61,62]. Namun begitu, fenomena kebangkitan semula keturunan berbeza sebelum ini tidak pernah diperhatikan dalam kajian pemodelan SARS-CoV-2. Sebab mengapa fenomena ini tidak berlaku dalam realiti mungkin kerana kemunculan varian baru menghalang kebangkitan semula keturunan yang berbeza sebelumnya. Kita berada dalam era pasca wabak di mana varian SARS-CoV-2 masih berkembang untuk terus hidup. Apabila kami hampir mencapai tahap kebijaksanaan tentang kelajuan evolusinya, kami terlepas pandang bahawa apabila varian SARS-CoV-2 berkembang, kadar virulensi dan kematiannya mencapai tahap yang lebih rendah berbanding strain sebelumnya. Kita harus mengambil pandangan yang lebih dialektik tentang evolusi varian, yang telah meningkatkan keupayaan mereka untuk menghantar dan melarikan diri kebal ke ketinggian yang luar biasa, manakala ancaman mereka kepada kita telah menurun [63,64]. Keputusan model kami untuk simulasi masa hadapan memberi kami sedikit gambaran bahawa jika tiada lagi varian yang bersaing muncul, kebangkitan semula strain dengan patogenik yang lebih tinggi, seperti strain Delta, akan menjadi lebih mengecewakan. Oleh itu, kemunculan subvarian Omicron mungkin menghalang kebangkitan semula varian sebelumnya.

Model kami mempunyai beberapa batasan. Pertama, kita tidak mengambil kira heterogeniti populasi. Sebagai contoh, kesan kumpulan umur pada dinamik penghantaran tidak dipertimbangkan oleh model kami. Barnard et al. mengambil kira kumpulan umur dalam simulasi dinamik jangka sederhana penularan SARS-CoV-2 di England pada era Omicron [65]. Pertimbangan ini boleh membawa model lebih dekat dengan dunia sebenar. Kedua, beberapa parameter tidak dalam bentuk yang berubah-ubah masa atau berfungsi, yang mungkin kurang diwakili untuk peristiwa melampau semasa masa pemasangan yang panjang. Ketiga, kami tidak menganggap kesan langkah campur tangan bukan farmaseutikal terhadap persaingan antara strain. Keempat, penemuan kami untuk beberapa fenomena dibuat melalui hasil simulasi berangka dan bukannya bukti matematik yang ketat. Sebagai contoh, keadaan ambang yang kami perolehi untuk kebangkitan semula strain sebelumnya diselesaikan secara numerik dan bukannya analitikal. Akhir sekali, kami hanya menganggap dua strain bersaing yang paling dominan dalam setiap tempoh proses penghantaran persaingan strain. Walau bagaimanapun, dalam era selepas wabak, beberapa strain lain yang kurang dominan juga mungkin mempengaruhi keseluruhan proses penghantaran kompetitif, oleh itu ciri epidemiologi setiap varian harus dimodelkan dengan lebih berhati-hati dalam kerja masa depan.

Rujukan

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Ciri klinikal pesakit yang dijangkiti novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Penyanyi SR, Khan F, et al. Kesan dan keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan kes COVID-19, kemasukan ke hospital dan kematian berikutan kempen vaksinasi di seluruh negara di Israel: Kajian pemerhatian menggunakan data pengawasan negara. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Varian SARS-CoV-2 baharu-implikasi klinikal, kesihatan awam dan vaksin. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Pengesanan strain varian B. 1.351 SARS-CoV-2-Zambia, Disember 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. Varian SARS-CoV-2, mutasi pancang dan pelarian imun. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Penggantian pantas varian beta oleh varian delta di Afrika Selatan. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Varian Omicron (B. 1.1. 529) SARS-CoV-2: Mutasi, kebolehjangkitan, penghantaran dan rintangan vaksin. Kes J Clin Dunia 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Pertalian pengikatan yang lebih baik bagi protein spike Omicron untuk reseptor enzim 2 penukar angiotensin manusia adalah kunci di sebalik peningkatan virulensinya. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Omicron ialah varian pelarian imun dengan laluan kemasukan sel yang diubah. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, et al. SARS-CoV-2 Strain Omicron mempamerkan keupayaan kuat untuk pengelakan imun dan kemasukan virus. Terapi Sasaran Transduksi Isyarat 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Kemunculan dan ciri wabak varian SARS-CoV-2 Omicron yang sangat bermutasi. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. BA. 2.12. 1, BA. 4 dan BA. 5 antibodi melarikan diri yang ditimbulkan oleh jangkitan Omicron. Alam Semula Jadi 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, et al. Pengelakan antibodi SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, BA. 1.1, BA. 2, dan BA. 3 sub-keturunan. Mikrob Hos Sel 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Wabak SARS-CoV-2 keturunan Omicron, pelarian imun dan keberkesanan vaksin. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, et al. Pengelakan antibodi oleh SARS-CoV-2 subvarian Omicron BA. 2.12. 1, BA. 4,& BA. 5. Alam 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Dinamik influenza dua regangan dengan pengasingan dan imuniti silang separa. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Persaingan antara Pseudomonas aeruginosa dan Staphylococcus aureus bergantung pada isyarat antara sel dan dikawal oleh sistem dua komponen NtrBC. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Analisis penyakit berjangkit kompetitif dengan pelbagai strain. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Kerentanan biri-biri kepada jangkitan bersama percubaan dengan keturunan nenek moyang SARS-CoV-2 dan varian alfanya. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Perbezaan dalam infektiviti dan patogenikiti antara delta dan Omicron strain SARS-CoV-2 boleh dijelaskan oleh parameter termodinamik dan kinetik pengikatan dan pertumbuhan. Dubur Risiko Mikrob 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Memahami dinamika varian SARS-CoV-2 kebimbangan di Ontario, Kanada: Kajian pemodelan. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Persaingan antara strain Borrelia afzelii dalam tisu perumah dan akibat untuk penghantaran kepada kutu. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Semakan mekanisme evolusi dan penghantaran-2 SARS-CoV. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Memakai HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Memahami sistem multipatogen hos: memodelkan interaksi antara ekologi dan imunologi. Dalam: Ekologi penyakit berjangkit: kesan ekosistem ke atas penyakit dan penyakit ke atas ekosistem. Princeton University Press Princeton, New Jersey, Amerika Syarikat; 2008, hlm. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Ukuran eksperimen persaingan patogen dan kecergasan relatif. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Interaksi virus-virus memberi kesan kepada dinamik populasi influenza dan selesema biasa. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Dinamik ekologi dan evolusi virus RNA berbilang strain. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Penjanaan wabak influenza oleh rangkaian tindak balas imun perumah terhadap set jenis antigen yang terhad. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Kekebalan silang antara strain menerangkan corak dinamik paramyxovirus. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Epidemik dalam persaingan: Kekebalan silang separa. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Peningkatan risiko jangkitan semula SARS-CoV-2 yang dikaitkan dengan kemunculan Omicron di Afrika Selatan. Sains 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Perlindungan terhadap varian Omicron daripada jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 membawa kepada pelarian meluas daripada meneutralkan tindak balas antibodi. Sel 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Meningkatkan imun dengan b. 1.1. 529 (Omicron) bergantung pada pendedahan SARS-CoV-2 sebelumnya. Sains 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Kejadian dan kepentingan Omicron BA. 1 jangkitan diikuti oleh BA. 2 jangkitan semula. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Profil peneutralan selepas pemulihan daripada jangkitan SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Kesan ambang untuk dua patogen yang merebak pada rangkaian. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Model mudah wabak dengan mutasi patogen. Fizik Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Mencirikan persaingan dua patogen dalam persekitaran berstruktur ruang. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Memodelkan interaksi varian SARS-CoV-2 di United Kingdom. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Memodelkan dinamik COVID-19 menggunakan model dua strain dengan vaksinasi. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dinamik model COVID-19 dua strain dengan vaksinasi. Keputusan Fizik 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Memodelkan kesan varian SARS-CoV-2 dan vaksin terhadap penyebaran COVID-19. Simul Nombor Sains Tak Linear Komun 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Pertimbangan epidemiologi dan evolusi rejim dos vaksin SARS-CoV-2. Sains 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Grey M, et al. Pengesanan molekul strain SARS-CoV-2 dan pembezaan strain varian delta. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Pengesanan varian SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) telah menimbulkan panik di kalangan orang di seluruh dunia: Apakah yang perlu kita lakukan sekarang? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Keberkesanan vaksin Covid-19 terhadap varian Omicron (B. 1.1. 529). N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Kesan jangkitan terdahulu, vaksinasi, dan imuniti hibrid terhadap BA bergejala. 1 dan BA. 2 jangkitan Omicron dan COVID yang teruk-19 di Qatar. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Jangkitan bersiri dengan SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 dan BA. 2 berikutan vaksinasi COVID-19 tiga dos. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Geran R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Kesan varian delta SARS-CoV-2 pada inkubasi, tetapan penghantaran dan keberkesanan vaksin: Hasil daripada kajian kawalan kes seluruh negara di Perancis. Kesihatan Serantau Lancet-Eropah 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Tempoh inkubasi yang lebih pendek antara kes-19 COVID dengan BA. 1 varian Omicron. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Kadar serangan sekunder, tempoh penghantaran dan inkubasi serta selang bersiri SARS-CoV{{6 }} Varian Omicron, Sepanyol. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Penjejakan varian. 2022, https://gisaid.org/. [Diakses pada 1 April 2022].

[54] Data OWI. Kes. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Diakses pada 1 April 2022].

[55] pengukur dunia. COVID-19 Pandemik Coronavirus. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Diakses pada 1 April 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Puncak berkembar: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 dan BA. 2 wabak di England. Sains 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. SARS-CoV-2 jangka hayat antibodi yang mengikat pancang dan perlindungan daripada jangkitan semula dengan varian SARS-CoV-2 antigen yang serupa. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, et al. Peredaran coronavirus manusia di Amerika Syarikat 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sarjan M, Tyrrell D. Tempoh masa tindak balas imun terhadap jangkitan coronavirus eksperimen manusia. Jangkitan Epidemiol 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, et al. Antibodi reaktif silang dalam sera pesakit SARS yang pulih terhadap novel coronavirus manusia yang baru muncul EMC (2012) oleh kedua-dua ujian imunofluoresen dan peneutralan antibodi. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Mengunjurkan dinamik penghantaran SARS-CoV-2 melalui tempoh selepas pandemik. Sains 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Mengunjurkan peralihan SARS-CoV-2 daripada pandemik kepada endemisiti: Pertimbangan epidemiologi dan imunologi. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Evolusi virulence dan hipotesis pertukaran: Sejarah, keadaan semasa dan masa depan. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Peminat Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Varian Omicron: Kemajuan terkini dan perspektif masa depan. Terapi Sasaran Transduksi Isyarat 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Memodelkan dinamik jangka sederhana penularan SARS-CoV-2 di England pada era Omicron. Nature Commun 2022;13(1):1–15.