Meneutralkan Antibodi SARS‑CoV‑2 dalam Produk Imunoglobulin Komersial Memberi Pesakit Dengan X‑Linked Agammaglobulinemia Kekebalan Pasif Terhad Terhadap Varian Omicron

Abstrak

Individu yang kurang imun sering bergantung kepada terapi penggantian imunoglobulin (Ig) (IGRT) yang diperoleh daripada penderma untuk mencegah jangkitan. Imuniti pasif yang diperolehi oleh IGRT adalah terhad dan mencerminkan keadaan imuniti dalam populasi penderma plasma pada masa pendermaan. Objektif kajian semasa adalah untuk menerangkan bagaimana potensi imuniti pasif kepada SARS CoV-2 dalam produk Ig komersial yang digunakan untuk IGRT telah berkembang semasa wabak itu. Sampel dikumpulkan daripada semua kelompok Ig berturut-turut (n=60) daripada tiga pengeluar Ig yang digunakan di Unit Kurang Daya Tahan di Hospital Universiti Karolinska dari permulaan wabak SARS-CoV-2 sehingga Januari 2022. SARS-CoV -2 kepekatan antibodi dan kapasiti peneutralan dinilai dalam semua sampel. Perkaitan in vivo dinilai dengan mengambil sampel pesakit dengan XLA (n=4), kekurangan sintesis imunoglobulin endogen dan pada penggantian Ig berterusan, untuk kepekatan antibodi SARS-CoV-2 plasma. Kepekatan antibodi SARS-CoV{14}} dalam produk Ig komersial meningkat dari semasa ke semasa tetapi kekal tidak konsisten. Selain itu, kelompok Ig dengan kapasiti peneutralan tinggi terhadap strain Wuhan bagi SARS-CoV-2 mempunyai 32-aktiviti kali ganda lebih rendah berbanding varian Omicron. Walaupun meningkatkan kepekatan antibodi SARS-CoV-2 dalam produk Ig komersial, empat pesakit XLA pada IGRT mempunyai kepekatan plasma antibodi SARS-CoV-2 yang agak rendah tanpa potensi untuk meneutralkan varian Omicron secara in vitro. Selaras dengan pemerhatian ini, tiga daripada empat pesakit XLA mempunyai simptom COVID-19 semasa gelombang Omicron. Kesimpulannya, 2 tahun selepas pandemik, jumlah antibodi kepada SARS-CoV-2 sangat berbeza antara kelompok Ig komersial yang diperoleh daripada tiga pengeluar komersial. Yang penting, dalam kelompok dengan kepekatan tinggi antibodi yang ditujukan kepada strain virus asal, imuniti pasif pelindung kepada varian Omicron nampaknya tidak mencukupi.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Kata kunci

Imunodeficiency primer · Terapi penggantian imunoglobulin · SARS-CoV-2 · Omicron · Imuniti pasif · Agammaglobulinemia berkaitan X

pengenalan

Individu yang mengalami kekurangan imunoglobulin primer (Ig) telah mengurangkan atau tiada tindak balas antibodi selepas jangkitan atau vaksinasi. Bagi kebanyakan pesakit ini, terapi penggantian Ig jangka panjang (IGRT) adalah rawatan menyelamatkan nyawa yang juga menghalang kerosakan paru-paru akibat daripada jangkitan saluran pernafasan yang berulang [1]. Persediaan Ig yang digunakan untuk IGRT dibuat daripada kumpulan plasma yang dikumpul daripada sekurang-kurangnya 1000 penderma yang sihat, dan setiap kelompok akibatnya mencerminkan status imun populasi ini pada masa pendermaan. Masa dari pendermaan kepada pengeluaran biasanya dalam lingkungan 6-9 bulan, yang menjelaskan mengapa kandungan antibodi dalam produk IGRT yang digunakan secara klinikal tidak mencerminkan sepenuhnya serostatus semasa populasi untuk patogen yang muncul. Sejak permulaan pandemik sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2), peranan Ig yang diperolehi oleh penderma telah dibincangkan, sama ada sebagai imunomodulasi atau sumber antibodi peneutral virus reaktif silang [2, 3]. Walau bagaimanapun, telah dilaporkan bahawa antibodi reaktif silang dalam kelompok Ig pra-pandemik tidak meneutralkan [4-6]. Disebabkan peningkatan seroprevalens SARS-CoV{19}} dalam populasi penderma plasma, kemunculan antibodi peneutral khusus SARS-CoV-2 dalam produk Ig telah dijangkakan. Baru-baru ini, wakil industri plasma telah melaporkan kemunculan meneutralkan antibodi SARS-CoV-2 dalam kelompok Ig komersial bermula pada September 2020 dan dengan peningkatan pesat dalam kepekatan selepas itu, terutamanya selepas vaksinasi terhadap SARS-CoV-2 tersedia secara meluas [7–9]. Kami di sini melaporkan penilaian terbesar yang dimulakan oleh akademia untuk meneutralkan antibodi SARS-CoV-2 yang merangkumi semua kelompok IGRT (n=60) berturut-turut yang digunakan di Unit Kurang Daya Tahan di Hospital Universiti Karolinska sejak permulaan wabak itu. Pesakit yang berdaftar di klinik pesakit luar Unit Imunodefisiensi untuk IGRT menerima rawatan profilaksis sama ada sebagai infusi subkutaneus (SCIG) atau intravena (IVIG). Kami membuat hipotesis bahawa antibodi SARS-CoV{34}} dalam produk SCIG atau IVIG akan meningkat dari semasa ke semasa akibat penyakit semula jadi atau vaksinasi dalam kalangan penderma. Untuk menguji hipotesis ini, kami mengumpul aliquot bagi semua kelompok persediaan Ig yang digunakan di klinik pesakit luar kami dan menilai kandungan untuk IgG jenis liar/Wuhan-strain spike (S1) dan aktiviti meneutralkan terhadap SARS-CoV yang berdaya maju-2. Kehadiran antibodi peneutralan dalam persediaan komersial secara tentatif boleh memberikan beberapa tahap imuniti pasif pada pesakit dengan kekurangan antibodi dengan implikasi untuk pengurusan pesakit. Kebanyakan pesakit yang mengalami kekurangan antibodi di pusat kami kini telah divaksinasi terhadap SARS-CoV-2, dengan 2 atau 3 dos. Tindak balas serologi adalah lemah untuk pesakit dengan immunodeficiency pembolehubah biasa (CVID) dan tidak hadir sepenuhnya bagi mereka yang mempunyai agammaglobulinemia (XLA) berkaitan X [10]. Oleh itu, walaupun sebahagian kesan perlindungan IGRT boleh memberi manfaat klinikal langsung untuk pesakit ini.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Bahan dan Kaedah

Serologi SARS‑CoV‑2

Kepekatan antibodi anti-liar jenis spike 1 (S1)-2 SARS-CoV dinilai terutamanya menggunakan Sistem Phadia (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Untuk kegunaan diagnostik pada sampel serum, nilai melebihi 10 U/ml dianggap sebagai hasil positif, dan 7-10 U/ml adalah sempadan, menurut pengeluar. Subset sampel turut dianalisis menggunakan kit ujian serologi Bio-Plex SARS-CoV{11}} (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Pengeluaran IVIG atau SCIG melibatkan pengayaan beberapa kali ganda kandungan IgG berbanding dengan dalam plasma penderma dan kepekatan untuk produk yang termasuk dalam kajian ini adalah antara 100 hingga 200 mg/ml. Untuk membuat keputusan setanding merentas produk yang berbeza, data telah dilaraskan supaya ia sepadan dengan jumlah kepekatan IgG sebanyak 100 mg/ml; cth, kepekatan antibodi SARS CoV-2 daripada produk dengan 200 mg/ml jumlah IgG dibahagikan dengan 2. Pengeluar IVIG/SCIG yang diwakili ialah CSL Behring (Raja Prussia, PA, Amerika Syarikat), Octapharma (Lachen, Switzerland) , dan Takeda (Tokyo, Jepun).

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ujian Peneutralan SARS‑CoV‑2

Ujian mikroneutralisasi virus langsung berdasarkan kesan sitopatik (CPE) dengan jenis liar SARS-CoV-2 dan strain Omicron telah dilakukan seperti yang diterangkan sebelum ini [11, 12] dan sampel dicairkan dua kali ganda secara bersiri. Sama seperti keputusan serologi, faktor penukaran digunakan pada titer peneutralan untuk membuat keputusan daripada produk dengan jumlah kepekatan IgG yang berbeza (100–200 mg/ml) setanding...

Sampel Plasma

Kajian ini menggunakan sampel dan data daripada empat individu dengan XLA dan empat kawalan sihat yang dikumpul untuk percubaan klinikal yang diterangkan sebelum ini [10] Penggunaan sampel dan data ini telah diluluskan oleh Pihak Berkuasa Kajian Etika Sweden (ID2021-00, 451). Semua peserta memberikan persetujuan bertulis secara bertulis.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Keputusan

Serologi SARS‑CoV‑2

Sebanyak 60 kelompok Ig telah dikumpulkan dengan tarikh pengeluaran antara Mei 2017 hingga Ogos 2021 dan telah dianalisis untuk kepekatan antibodi anti-SARS-CoV-2 S1 menggunakan Sistem Phadia. Daripada 30 kelompok yang dihasilkan pada Januari 2020 atau lebih awal, iaitu, sebelum kes COVID-19 pertama yang dikenal pasti di AS, tiada nilai melebihi 5.8 U/ml dikesan (Rajah 1A). Daripada 30 kelompok yang dihasilkan selepas tarikh ini, 13 mempunyai nilai melebihi 5.8 U/ml (ujian tepat Fisher, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).

Rajah 1 Kemunculan antibodi peneutralan terhadap jenis liar dan varian Omicron bagi SARS-CoV-2 dalam produk imunoglobulin komersial. Anti-SARS-CoV-2 meningkatkan kepekatan antibodi protein dan kapasiti peneutralan dalam kelompok berturut-turut produk imunoglobulin komersial yang digunakan dalam amalan klinikal di Unit Kekebalan Kekebalan di Hospital Universiti Karolinska berhubung dengan tarikh pengeluaran. Saiz titik mewakili pencairan (titer) tertinggi di mana kumpulan individu berkesan dalam ujian peneutralan mikro menggunakan SARS-CoV hidup jenis liar/Wuhan{9}}. Pengeluar diwakili oleh warna yang berbeza. Dalam kelompok pra-pandemik (kiri garis menegak) tiada kepekatan antibodi melebihi 5.8 U/ml diperhatikan, yang diwakili oleh garis mendatar putus-putus. Kepekatan dan titer telah dilaraskan untuk mengimbangi perbezaan jumlah kepekatan IgG (100–200 g/l) dalam produk yang disertakan. B Dua kelompok imunoglobulin dengan kepekatan tertinggi antibodi dan kapasiti peneutralan terhadap SARS-CoV jenis liar-2 turut diuji untuk kapasiti peneutralan reaktif silang terhadap varian Omicron bagi SARS-CoV-2

Peneutralan SARS‑CoV‑2 secara langsung

Ujian serologi Phadia SARS-CoV-2 dan ujian serologi lain yang biasa digunakan untuk SARS-CoV-2, mengesan antibodi yang mengikat subunit S1 protein spike yang terletak pada permukaan virus. Jumlah antibodi yang dikenal pasti dalam jenis ujian ini mencerminkan pendedahan kepada virus dan vaksinasi tidak semestinya kapasiti antibodi ini untuk mencegah jangkitan. Kami menguji semua kelompok Ig yang dikumpul dalam ujian mikropeneutralan langsung terhadap SARS-CoV jenis liar berjangkit-2 dan, seperti yang dijangka, mendapati kapasiti peneutralan terbesar dalam kelompok yang dihasilkan daripada plasma yang dikumpul selepas permulaan wabak dan memerhatikan peneutralan yang lebih tinggi aktiviti dalam kelompok dengan kepekatan antibodi yang lebih tinggi (Rajah 1A). Sebagai perhatian, seperti kepekatan antibodi SARS-CoV{10}} yang dikesan melalui ujian serologi, sebahagian daripada kelompok Ig yang dihasilkan lewat dalam wabak ini tidak mempunyai aktiviti peneutralan yang boleh dikesan. Laporan pertama varian SARS-CoV-2 Omicron datang pada November 2021 dan kini merupakan varian yang mendominasi [13]. Varian Omicron yang sangat bermutasi telah ditetapkan sebagai varian kebimbangan (VOC) oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia dan laporan mengesahkan ramalan kehilangan imuniti berkesan daripada jangkitan atau vaksinasi sebelumnya [14-16]. Daripada kumpulan Ig yang dikumpul, kedua-dua yang mempunyai kapasiti tertinggi untuk meneutralkan strain Wuhan virus telah diuji terhadap varian Omicron dalam ujian peneutralan yang sama dan kami melihat 32-kekuatan lebih rendah kali ganda terhadap Omicron dalam kedua-dua kelompok (Rajah 1B). Plasma untuk kelompok Ig ini telah dikumpulkan lama sebelum varian Omicron muncul, dan peneutralan oleh itu mencerminkan kereaktifan silang antibodi. Pengesanan antibodi kepada SARS-CoV-2 nukleokapsid (N) mencerminkan kesimitian selepas jangkitan manakala anti-S1 mencerminkan keimunan selepas sama ada jangkitan atau vaksinasi. Dengan menganalisis sampel positif untuk kedua-dua kekhususan antibodi, kami boleh mengesahkan peningkatan berkadar dalam antibodi anti-S1 dalam kelompok Ig yang dihasilkan selepas vaksinasi dimulakan dalam populasi AS (Rajah 2).

Rajah 2 Meningkatkan nisbah antibodi anti-spike 1/anti-nukleokapsid dari semasa ke semasa dalam produk imunoglobulin komersial berkorelasi dengan vaksinasi SARS CoV-2 populasi penderma plasma. Tarikh vaksinasi SARS CoV-2 bermula di AS ditunjukkan (garis hitam menegak). Garis dipasang (bertitik) mewakili anggaran kasar perubahan dalam nisbah antibodi anti-spike 1 (S1)/anti-nukleokapsid (N) selepas tarikh ini

Antibodi Diperolehi Penderma dalam Plasma Pesakit XLA

Empat pesakit XLA tanpa pengeluaran antibodi endogen telah dipantau secara prospektif sebagai sebahagian daripada percubaan klinikal yang sedang dijalankan (COVAXID) yang mengkaji tindak balas terhadap vaksin mRNA Pfzer-BioN Tech BNT162b2 terhadap SARS-CoV-2 pada pesakit dengan kekurangan imun primer (Jadual 1 ) [10]. Mereka menerima dos vaksin pertama mereka antara 18 Februari dan 8 Mac 2021, dan disebabkan kecacatan genetik mereka, tidak seroconvert dalam tempoh 35 hari pertama (Gamb. 3). Walau bagaimanapun, 3 hingga 6 bulan kemudian keempat-empatnya mempunyai tindak balas antibodi yang boleh dikesan tetapi rendah. Pesakit ini menggunakan IGRT berterusan dan kami mentafsirkan seroconversion yang diperhatikan sebagai kesan antibodi SARS-CoV{15}} yang baru muncul dalam kelompok Ig yang telah mereka terima. Terutamanya, salah seorang daripada pesakit ini (XLA1) menghidap COVID-19 sebelum pensampelan yang dirancang pada 6 bulan dan telah dirawat dengan ubat antibodi monoklonal SARS-CoV-2 Regeneron dan akibatnya mempunyai keputusan serologi yang lebih tinggi berbanding dengan yang lain. Kepekatan plasma tertinggi antibodi SARS-CoV-2 yang dikesan dalam tiga pesakit XLA yang lain ialah 250 U/ml, yang mengikut pengalaman kami boleh dititrasi kepada kira-kira 1:250 sebelum kehilangan aktiviti peneutralan kepada strain Wuhan secara in vitro. Walau bagaimanapun, kepekatan antibodi pada tahap ini adalah terlalu rendah untuk mempunyai potensi untuk meneutralkan varian Omicron secara in vitro, jika kita mengandaikan bahawa terdapat kehilangan kecekapan (32-}kali ganda) yang sama berbanding dengan strain Wuhan yang kita perhatikan untuk produk plasma terbitan penderma komersial (Rajah 1B). Selain itu, tiga daripada mereka baru-baru ini menghidap COVID{29}} bergejala semasa gelombang Omicron.

Jadual 1 ciri klinikal pesakit XLA dan data berkaitan SARS-CoV-2-

Perbincangan

Kami telah menilai kepekatan antibodi SARS-CoV-2 dan aktiviti peneutralan dalam semua kelompok Ig komersial yang digunakan untuk pesakit kami di Unit Kurang Daya Tahan di Hospital Universiti Karolinska sehingga Januari 2022. Objektifnya adalah untuk menilai kehadiran antibodi dengan potensi untuk mengurangkan kesan SARS-CoV-2 pada pesakit dengan kekurangan IgG utama. Walaupun kepentingan antibodi untuk imuniti perlindungan terhadap patogen secara amnya tidak dipertikaikan, faktor imunologi yang mengurangkan akibat COVID-19 pada pesakit dengan kekurangan antibodi tidak difahami dengan baik [17].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Walaupun gangguan XLA menghalang sebarang tindak balas antibodi selepas vaksinasi, terdapat rasional kukuh untuk memvaksin pesakit ini kerana imuniti sel T yang terhasil diandaikan bermanfaat selepas jangkitan. Malah, imuniti sel T terhadap SARS CoV-2 pada pesakit dengan XLA telah terbukti sama atau lebih baik daripada kawalan sihat [18]. Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa tindak balas sel T, tanpa antibodi meneutralkan, mungkin tidak mencukupi untuk membersihkan virus sepenuhnya daripada perumah [19]. Pentadbiran antibodi SARS-CoV-2 yang diperoleh daripada penderma kepada pesakit yang mengalami kekurangan imunodefisiensi primer atau sekunder telah kelihatan berkesan dalam kes terpilih [20, 21], tetapi kesan antibodi SARS-CoV-2 dalam produk IGRT untuk Pesakit kekurangan antibodi dengan atau tanpa imuniti sel T tertentu tidak diketahui. Kami menyimpulkan bahawa 2 tahun selepas pandemik SARS-CoV{14}} antibodi peneutral tidak dikesan secara konsisten dalam produk Ig yang tersedia secara komersial. Selain itu, kelompok Ig dengan kepekatan antibodi anti-SARS-CoV{17}} yang tinggi kerana jangkitan lampau dan vaksinasi dalam kalangan penderma plasma tidak meneutralkan varian Omicron dengan cekap yang mengakibatkan jangkitan simptomatik pada pesakit XLA seropositif yang mana IGRT menjadi sumber tunggal. sebarang antibodi yang beredar. Keputusan ini mungkin mempengaruhi penilaian risiko untuk pesakit pada IGRT dan juga boleh berfungsi sebagai model untuk pandemik masa hadapan untuk meramalkan kelewatan sehingga imuniti pasif daripada persediaan Ig standard boleh dijangkakan. Menariknya, tahap IgG anti-S1 dalam pesakit XLA pada IGRT berterusan nampaknya berada pada tahap yang lebih kurang sama dengan kawalan sihat selepas 2 dos vaksin. Ini jelas tidak mencukupi untuk meneutralkan varian Omicron, baik pada individu yang sihat mahupun pada pesakit ini. Walau bagaimanapun, kemungkinan vaksinasi berterusan dalam masyarakat dengan dos tambahan akan meningkatkan kandungan antibodi-2 SARS-CoV dan meneutralkan aktiviti plasma penderma. Ini seterusnya boleh meningkatkan kapasiti perlindungan produk IGRT terhadap varian Omicron, dengan potensi manfaat kepada pesakit kekurangan antibodi.

Rajah 3 Kepekatan antibodi SARS-CoV-2 selepas dos vaksin pertama dalam pesakit XLA pada terapi penggantian imunoglobulin berterusan. Empat kawalan sihat dan B empat pesakit XLA diberi dos pertama dan kedua vaksin mRNA BNT162b2 terhadap SARS-CoV-2 pada hari 0 dan 21, masing-masing. Semua mempunyai dos tambahan sebelum nilai plot akhir mereka. Tahap antibodi anti-spike ditentukan menggunakan sistem Phadia kecuali XLA2 hari 327 dan XLA4 hari 344 yang mana sistem Thermo digunakan. PCR-positif COVID-19 (C19) dalam pesakit XLA ditunjukkan menggunakan warna yang sepadan. XLA1 telah dirawat dengan antibodi monoklonal khusus (Regeneron) SARS-CoV{19}}sebelum penilaian antibodi pada hari ke-196. Kawalan sihat HC, agammaglobulinemia berkaitan XLA X

Rujukan

1. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T, et al. Pengiktirafan, diagnosis klinikal dan pengurusan pesakit dengan kekurangan antibodi utama: kajian sistematik. Clin Exp Immunol [Internet]. 2007;149:410–23. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17565605.

2. Kolahchi Z, Sohrabi H, Ekrami Nasab S, Jelodari Mamaghani H, Keyfari Alamdari M, Rezaei N. Pendekatan terapeutik berpotensi imunoglobulin intravena terhadap COVID-19. Alahan Asma Clin Immunol [Internet]. 2021;17:105. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34627384.

3. Dalakas MC, Bitzogli K, Alexopoulos H. Anti-SARS-CoV-2 antibodi dalam persediaan IVIg: reaktiviti silang dengan coronavirus bermusim, autoimun semula jadi dan implikasi terapeutik. Imunol hadapan. 2021 Feb 17;12:627285. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33679770.

4. Manian DV, Jensen C, Theel ES, Mills JR, Joshi A. Antibodi tidak meneutralkan dan had ujian serologi untuk sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 pada pesakit yang menerima produk gantian imunoglobulin. Ann Allergy Asma Immunol [Internet]. 2021;126:206–7. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33232829.

5. Ahn TS, Han B, Krogstad P, Bun C, Kohn LA, Garcia-Lloret MI, et al. Produk imunoglobulin komersil mengandungi reaktif silang tetapi tidak meneutralkan antibodi terhadap SARS-CoV-2. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;147:876–7. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358557.

6. Schwaiger J, Karbiener M, Aberham C, Farcet MR, Kreil TR. Tiada peneutralan SARS-CoV-2 oleh imunoglobulin intravena yang dihasilkan daripada plasma yang dikumpulkan sebelum wabak 2020. J Infect Dis [Internet]. 2020;222:1960–4. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32941626.

7. Farcet MR, Karbiener M, Schwaiger J, Ilk R, Kreil TR. Peneutralan SARS-CoV-2 yang meningkat dengan pantas oleh imunoglobulin intravena yang dihasilkan daripada plasma yang dikumpulkan semasa pandemik 2020. J Jangkitan Dis. 2021 Mac 16:jiab142. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33725725.

8. Romero C, Díez JM, Gajardo R. Anti-SARS-CoV-2 antibodi dalam kumpulan plasma penderma yang sihat dan produk IVIG. Lancet Infect Dis [Internet]. 2021;21:765–6. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33606999.

9. Karbiener M, Farcet MR, Schwaiger J, Powers N, Lenart J, Stewart JM, et al. Plasma daripada penderma pasca COVID-19 dan-19-yang divaksinkan menyebabkan peneutralan SARS-CoV-2 yang sangat kuat oleh imunoglobulin intravena. J Jangkitan Dis. 2021 Sep 20:jiab482. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/34543421.

10. Bergman P, Blennow O, Hansson L, Mielke S, Nowak P, Chen P, et al. Keselamatan dan keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 terhadap SARS-CoV-2 dalam lima kumpulan pesakit imunokompromi dan kawalan sihat dalam percubaan klinikal label terbuka prospektif. EBioPerubatan [Internet]. 2021;74:103705. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34861491.

11. Varnaitė R, García M, Glans H, Maleki KT, Sandberg JT, Tynell J, et al. Pengembangan sel-sel perembesan antibodi-2-SARS-CoV dan penjanaan antibodi peneutral dalam pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital. J Immunol [Internet]. 2020;205:2437–46. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878912.

12. Kaku CI, Champney ER, Normark J, Garcia M, Johnson CE, Ahlm C, et al. Imuniti antibodi anti-SARS-CoV-2 luas yang disebabkan oleh vaksinasi ChAdOx1/mRNA-1273 heterolog. Sains. 2022 Mac 4;375(6584):1041–7. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35143256.

13. Gao SJ, Guo H, Luo G. Varian Omicron (B.1.1.529) bagi SARS‐ CoV‐2, amaran kesihatan awam global yang mendesak! J Med Virol [Internet]. 2022;94:1255–6. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/34850421.

14. Zou J, Xia H, Xie X, Kurhade C, Machado RRG, Weaver SC, et al. Peneutralan terhadap Omicron SARS-CoV-2 daripada jangkitan bukan Omicron sebelumnya. Nat Commun [Internet]. 2022;13:852. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35140233.

15. Pérez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Meneutralkan antibodi terhadap varian SARS-CoV-2 Delta dan Omicron berikutan vaksinasi penggalak CoronaVac heterologus BNT162b2. Nat Med. 2022 Mac;28(3):481–5. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35051990.

16. Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. Penggalak vaksin COVID{3}} berasaskan mRNA mendorong imuniti meneutralkan terhadap varian Omicron-2 SARS-CoV-2. Sel [Internet]. 2022;185:457–466.e4. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34995482.

17. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E, et al. Paradoks antibodi (jelas) dalam COVID-19. Pakar Rev Clin Immunol [Internet]. 2022;18:335–45. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35184669.

18. Hagin D, Freund T, Navon M, Halperin T, Adir D, Marom R, et al. Imunogenisiti vaksin Pfzer-BioNTech COVID-19 pada pesakit yang mengalami ralat imuniti bawaan. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;148:739–49. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/34087242.

19. Ponsford MJ, Shillitoe BMJ, Humphreys IR, Gennery AR, Jolles S. COVID-19 dan agammaglobulinemia (XLA) berkaitan X — cerapan daripada kekurangan antibodi monogenik. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;21:525–34. Boleh didapati daripada: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34596095.

20. Jin H, Reed JC, Liu STH, Ho HE, Lopes JP, Ramsey NB, et al. Tiga pesakit dengan agammaglobulinemia berkaitan X dimasukkan ke hospital untuk COVID-19 bertambah baik dengan plasma pemulihan. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2020;8:3594–3596.e3. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32947026. 21. Hueso T, Pouderoux C, Péré H, Beaumont AL, Raillon LA, Ader F, et al. Terapi plasma pemulihan untuk pesakit kehabisan sel B dengan COVID yang berlarutan-19. Darah [Internet]. 2020;136:2290–5. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32959052.

22. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, et al. Gen yang terlibat dalam agammaglobulinemia berkaitan X adalah ahli keluarga src kinase protein-tirosin. Alam Semula Jadi [Internet]. 1993;361:226–33. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8380905.

23. Jin H, Webster AD, Vihinen M, Sideras P, Vorechovsky I, Hammarstróm L, et al. Pengenalpastian mutasi Btk dalam 20 pesakit yang tidak berkaitan dengan agammaglobulinemia (XLA) berkaitan X. Hum Mol Genet [Internet]. 1995;4:693–700. Boleh didapati daripada: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7633420.

24. Bestas B, Moreno PMD, Blomberg KEM, Mohammad DK, Saleh AF, Sutlu T, et al. Oligonukleotida pembetulan sambatan memulihkan fungsi BTK dalam model agammaglobulinemia berkaitan X. J Clin Invest [Internet]. 2014;124:4067–81. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/25105368.

25. Väliaho J, Smith CIE, Vihinen M. BTKbase: pangkalan data mutasi untuk agammaglobulinemia berkaitan X. Hum Mutat [Internet]. 2006;27:1209–17. Boleh didapati daripada: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/16969761.