Vaksin Mukosa, Mensterilkan Kekebalan dan Masa Depan Keganasan SARS-CoV-2

Abstrak:

Mensterilkan imuniti selepas vaksinasi adalah wajar untuk mencegah penyebaran jangkitan daripada vaksin, yang boleh menjadi berbahaya terutamanya dalam tetapan hospital semasa menguruskan pesakit yang lemah. Mensterilkan imuniti memerlukan antibodi peneutralan di tapak jangkitan, yang bagi virus pernafasan seperti SARS-CoV-2 membayangkan berlakunya peneutralan IgA dalam rembesan mukosa. Vaksinasi sistemik melalui penghantaran intramuskular mendorong tiada atau titer rendah meneutralkan IgA terhadap antigen vaksin. Penyebuan atau penggalak mukosa diperlukan untuk memberikan imuniti pensterilan.

Di sisi lain syiling, mensterilkan imuniti, dengan mengasingkan penghantaran antara manusia, boleh mengehadkan SARS-CoV-2 dalam takungan haiwan, menghalang pengecilan spontan virulensi pada manusia seperti yang mungkin berlaku dengan coronavirus endemik. Kami menyemak di sini kebaikan dan keburukan setiap strategi vaksinasi, vaksin SARS-CoV{3}} mukosa semasa yang sedang dibangunkan dan implikasinya terhadap kesihatan awam.

Di samping meningkatkan imuniti kita dengan bantuan vaksin, jika diet kita tidak sihat, kurang bersenam, kita sering risau dan kurang rehat, dan kita akan mudah jatuh sakit. Kadang-kadang disebabkan beberapa sebab yang tidak diketahui, ia mungkin disebabkan oleh kekurangan penjagaan kesihatan yang betul, sistem imun badan juga boleh menjadi lemah. Sistem imun adalah barisan pertama pertahanan kita terhadap penyakit. Oleh itu, kita harus meningkatkan imuniti kita. Di samping itu, kajian mendapati polisakarida yang kaya dengan Cistanche boleh menahan kesan perencatan isoprenalin (ISO) dan deksametason (DEX) pada percambahan limfosit pada kepekatan yang lebih tinggi, dan Menentang kesan perencatan kepekatan tinggi penekan tumor- pada percambahan limfosit, bekerjasama. dengan kepekatan penekan tumor yang rendah- untuk menggalakkan percambahan limfosit, untuk meningkatkan imuniti.

Klik produk serbuk ekstrak cistanche tubulosa

Kata kunci:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; meneutralkan antibodi; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; mensterilkan imuniti; vaksin mukosa; vaksin intranasal; vaksin oral.

1. Pengenalan

Pada masa ini, vaksin COVID yang disuntik secara intramuskular-19 (diringkaskan dalam Rajah 1) berkesan mengurangkan keterukan penyakit dan kes bergejala, tetapi masih membenarkan jangkitan tanpa gejala. Paling membimbangkan dari sudut epidemiologi ialah vaksin ini membenarkan penularan SARS-CoV-2 dan keupayaan virus untuk mereplikasi dalam hos yang divaksin mempunyai potensi untuk memilih varian tahan vaksin. Vaksin COVID-19 semasa terutamanya mendorong antibodi kelas IgG (terutamanya subkelas IgG1 dan IgG3 [1]), dan sedikit atau tiada IgA pernafasan.

Walaupun tahap IgG biasanya dipantau dalam serum untuk menilai imuniti, isotype ini, tidak seperti IgA, tidak dirembeskan ke dalam lumen mukosa melalui reseptor Ig polimer (pIgR) dan mesti bergantung pada pengangkutan pasif untuk terkumpul di tapak ini. Selepas pentadbiran sistemik IgG, hanya satu daripada 1000 molekul dalam serum mencapai cecair bronchoalveolar lavage (BAL) [2-4]. Oleh itu, IgG yang digabungkan secara buatan kepada peptida pengikat pIgR lebih diwakili dalam rembesan pernafasan dan lebih melindungi dalam model cabaran haiwan [5].

Memandangkan serum IgG tidak berkesan menembusi ruang mukosa dan ukuran serum IgG yang ditimbulkan vaksin tidak mencerminkan perlindungan daripada jangkitan pernafasan. Walau bagaimanapun, selepas penyediaan vaksin intramuskular, keradangan seterusnya mencetuskan penghijrahan memori-sel B dan rembesan IgA di tapak mukosa [6]. Tambahan pula, sebarang keradangan di saluran pernafasan meningkatkan penembusan antibodi serum ke tapak tersebut supaya imuniti serum dapat memberikan perlindungan awal dalam keadaan jangkitan yang sedang berkembang. Oleh itu, vaksinasi intramuskular memberikan beberapa ukuran perlindungan dalam saluran pernafasan hidung terhadap SARS-CoV-2, seperti yang dibuktikan dengan pengurangan penyakit bergejala selepas jangkitan.

Jangkitan tanpa gejala menyumbang satu pertiga daripada SARS-CoV-2-positif swab nasofaring (NPS), dan hampir 75 peratus daripada kes adalah asimtomatik pada masa NPS positif akan kekal tanpa gejala [7]. Anggaran ini mungkin lebih tinggi dalam vaksin, di mana jangkitan terobosan telah ditunjukkan dalam subjek tanpa gejala [8]. Seseorang mungkin berasa sihat, tetapi menyimpan replikasi SARS-CoV-2 dalam mukosa nasofaring dan boleh menghantarnya kepada orang lain. Memandangkan ujian PCR harian yang sistematik akan menjadi terlalu invasif dan mahal dalam ujian terkawal rawak (RCT), beberapa penyiasat telah menyokong penggunaan NPS PCR rawak untuk meningkatkan anggaran keberkesanan vaksin (VE) terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Langkah-langkah viral-load sedemikian juga boleh digunakan untuk menganggarkan keberkesanan terhadap penghantaran, dengan mengandaikan wujudnya hubungan antara viral load dan kebolehtransmisian [9].

Lebih lanjut menyokong pandangan ini ialah data daripada antibodi monoklonal (mAb) yang diluluskan secara klinikal kepada protein Spike—suntikan intravena atau subkutaneus anti-SARS-CoV-2 mAbs membawa kepada bioavailabiliti suboptimum dalam saluran pernafasan, menekan SARS-CoV-2 replikasi dan kecederaan paru-paru, tetapi membenarkan jangkitan yang kuat dalam turbinat hidung dalam model haiwan [10]. Atas sebab ini, penghantaran topikal anti-SARS-CoV-2 mAbs sedang disiasat [11].

Kami membincangkan di sini strategi untuk mencegah status pembawa tanpa gejala dalam vaksin (iaitu, cara mendorong apa yang dipanggil "imuniti pensterilan"), dan risiko teori pendekatan ini.

2. Perbezaan antara Jangkitan dan Penyakit

Soalan mudah ini sukar dijawab dengan tepat. Vaksin menimbulkan tindak balas imun yang wujud apabila perumah bertemu dengan mikrob tertentu. Untuk mengkaji cara vaksin berfungsi, adalah penting untuk membezakan antara jangkitan dan penyakit. Jangkitan ialah pemerolehan mikrob oleh perumah manakala penyakit adalah keadaan interaksi perumah-mikrob apabila perumah telah mengalami kerosakan yang mencukupi untuk menjejaskan homeostasis [12]. Bagi kebanyakan vaksin yang berjaya, ukuran keberkesanan adalah pengurangan penyakit kerana kekerapan jangkitan tidak diukur. Kebanyakan vaksin semasa menimbulkan tindak balas T-limfosit dan terutamanya IgG, yang melindungi daripada jangkitan sistemik. Robbins et al. mencadangkan bahawa vaksin berfungsi dengan meneutralkan inokulum yang menjangkiti dan proses ini memerlukan sejumlah antibodi [13].

Jika tapak, di mana jangkitan awal mungkin berlaku, adalah tapak yang boleh diakses oleh IgG serum maka vaksin boleh mencegah jangkitan, tetapi dalam kebanyakan kes, vaksin mencegah penyakit dengan mengurangkan inokulum, yang seterusnya mengurangkan kerosakan perumah dan kemungkinan penyakit. Dalam kes SARS-CoV-2, terdapat bukti bahawa jangkitan awal dan replikasi berlaku dalam sel bersilia hidung [14], tapak yang tidak boleh diakses oleh IgG serum melainkan terdapat kerosakan keradangan pada tisu mukosa yang membolehkan transudasi protein serum ke tapak. Oleh itu, vaksin semasa untuk COVID-19 mencegah penyakit tetapi bukan jangkitan.

3. Bagaimana Imuniti Pensterilan Berfungsi

Mensterilkan imuniti memerlukan peneutralan tepat pada masanya terhadap penceroboh yang mencabar oleh sistem imun humoral. Ini menunjukkan bahawa antibodi biasanya lebih relevan daripada imuniti pengantaraan sel, sekurang-kurangnya untuk virus dan mikrob di mana jangkitan boleh diganggu secara langsung oleh antibodi tertentu. Pada mukosa pernafasan, IgA adalah kelas antibodi yang paling berkesan. Secretory IgA (sIgA), yang terdiri daripada IgA dimerik, rantai J, dan komponen secretory, dirembeskan daripada kelenjar (cth, air liur atau susu) dan tisu limfoid berkaitan mukosa (MALT) ke mukosa, di mana ia meneutralkan patogen.

Menariknya, sIgA dalam susu ibu manusia pra-pandemi [15,16] dan air liur [17] bertindak balas silang dengan SARS-CoV-2, tetapi sama ada imuniti heterolog tersebut adalah pelindung masih tidak diketahui. sIgA, dengan separuh hayatnya yang singkat iaitu 6.3 hari, juga mewakili biomarker yang berguna untuk menentukan jangkitan SARS-CoV{11}} baru-baru ini. Kekebalan mukosa juga sedang dieksploitasi untuk imunoterapi pasif. Sebagai contoh, beberapa penyiasat telah mencadangkan IgY yang boleh dimakan [18] atau intranasal [19] yang berasal dari telur untuk imunoterapi pasif, dan ekspresi antigen virus dalam daun tumbuhan yang boleh dimakan (contohnya, salad) juga sedang disiasat untuk mendorong imuniti [20] Begitu juga, antibodi domain tunggal bispecific yang boleh disedut meneutralkan Omicron dalam model tetikus [21].

4. Preseden Sejarah Berjaya Secara Klinikal dengan Vaksin Mukosa

Banyak permukaan mukosa adalah tapak yang berpotensi untuk penghantaran vaksin (cth, konjunktiva, hidung, mulut, paru-paru, faraj dan mukosa rektum); Walau bagaimanapun, sebab logistik dan budaya telah menyebabkan penyelidik memberi tumpuan kebanyakannya pada laluan mulut, hidung dan paru-paru [22]. Vaksin mukosa pernafasan menawarkan beberapa kelebihan praktikal berbanding pendekatan vaksinasi tradisional, memudahkan kempen vaksinasi besar-besaran [23] —meningkatkan kestabilan dan jangka hayat vaksin untuk vaksin serbuk kering, penghantaran tanpa rasa sakit menggunakan penyedut pakai buang di rumah [24] (yang mengurangkan keperluan untuk sangat kakitangan penjagaan kesihatan terlatih), dan berjanji untuk menimbulkan tindak balas imun termasuk sIgA [23].

Contoh vaksin mukosa yang berjaya secara klinikal berdasarkan virus yang dilemahkan termasuk vaksin oral untuk virus gastrousus (virus polio dan rotavirus) dan vaksin intranasal untuk virus pernafasan (virus influenza dan adenovirus).

Vaksin polio pertama yang berjaya dibangunkan oleh Jonas Salk pada tahun 1955 telah dinyahaktifkan dan diberikan secara intramuskular. Seperti vaksin COVID-19 semasa, ia mengurangkan risiko penyakit, tetapi tidak dapat mencegah jangkitan. Pada tahun 1960, Albert Sabin membangunkan vaksin polio oral menggunakan tiga strain poliovirus yang dilemahkan; pendekatan ini telah membawa kepada pembasmian hampir lengkap polio di seluruh dunia, dengan sekurang-kurangnya 140 kes dilaporkan pada tahun 2020 di Pakistan dan Afghanistan. Namun begitu, penggabungan semula strain yang dilemahkan dengan virus polio liar membawa kepada wabak tempatan yang disebabkan oleh poliovirus jenis 2 termasuk dalam vaksin oral trivalen (dipanggil poliovirus terbitan vaksin (cVDPDV2)), dengan 1089 kes di 26 negara pada tahun 2020. Ini menggalakkan, selepas April 2016, penyingkiran strain daripada vaksin oral trivalen, dan akhirnya kembali kepada vaksin yang tidak aktif [25,26].

Vaksin oral untuk rotavirus telah digunakan untuk beberapa lama pada kanak-kanak, menunjukkan keberkesanan dan keselamatan yang tinggi [27,28].

Vaksin influenza intranasal pertama kali digunakan pada tahun 1960-an di bekas Kesatuan Soviet. Vaksin influenza intranasal berlesen untuk manusia yang mengeksploitasi tisu limfoid berkaitan nasofaring (NALT) termasuk FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, USA) [29] dan semburan hidung dilemahkan hidup Nasovac™ yang dikeluarkan oleh Institut Serum India. Institut yang sama juga membangunkan vaksin virus influenza A(H1N1) intranasal yang dilemahkan hidup [30]. Tiada pengeluar vaksin selesema utama yang terlibat dengan vaksin mukosa, jadi majoriti suntikan selesema hari ini masih diberikan secara intramuskular

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90 peratus keberkesanan terhadap penyakit pada 12 minggu [33,34,36,37], yang tahan lama sekurang-kurangnya 6 tahun [38].

Oleh itu, vaksin yang diberikan melalui laluan mukosa adalah berkesan dan digunakan secara klinikal. Vaksin ini memberikan preseden penting untuk mengawal pandemik-19 COVID dan memberikan galakan yang hebat bahawa vaksin serupa boleh digunakan terhadap SARS-CoV-2.

5. Antibodi IgA Memainkan Peranan Utama dalam Meneutralkan SARS-CoV-2 tetapi Jarang Didapat selepas Pemvaksinan Intramuskular

Jangkitan semula jadi SARS-CoV-2 biasanya sembuh dengan kemunculan serum monomer IgA. Kebanyakan aktiviti peneutralan dalam plasma pemulihan berada dalam pecahan IgM dan IgA [39,40]. Walau bagaimanapun, sementara serum IgG kepada protein Spike masih terdapat dalam 92 peratus peserta selepas 7 bulan, antibodi serum IgA (dan IgM) menurun dengan cepat selepas bulan pertama selepas permulaan penyakit [41-43].

IgA Dimerik dalam rembesan juga mempunyai peranan asas dalam peneutralan SARS-CoV-2 [44]—selepas jangkitan, tahap IgA serum yang sangat tinggi berkembang pada pesakit yang menghidap COVID-19-sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) yang teruk. [45], dan IgA khusus Spike adalah dominan dalam susu ibu manusia [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23 peratus pengurangan daripada puncak pada hari ditambah 80 selepas dos pertama) [48].

Bagi susu ibu manusia, profil isotipe berbeza dalam tindak balas antibodi selepas COVID-19 dan selepas vaksinasi. Berbeza dengan jangkitan semula jadi, imunisasi dengan vaksin mRNA semasa penyusuan meningkatkan tahap anti-reseptor-mengikat domain (RBD) IgA dalam susu [49,50], tetapi tidak dalam serum [50]. Malangnya, hanya<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Kekurangan IgA selepas vaksinasi bukan mukosa menunjukkan bahawa pesakit yang divaksin secara sistemik, walaupun bergejala ringan atau tanpa gejala, masih boleh dijangkiti SARS-CoV-2. Belum ada bukti konklusif sama ada vaksin yang dijangkiti tanpa gejala adalah berjangkit kerana secara teorinya virion boleh kompleks imun dan tidak berjangkit [51-54], tetapi viral load serupa yang dilihat dalam NPS daripada vaksin yang dijangkiti berbanding orang asli yang dijangkiti menunjukkan terdapat risiko penularan yang serius. Walau bagaimanapun, individu yang divaksinasi yang mengalami jangkitan simptomatik (cth, terobosan) adalah menular untuk SARS-CoV-2 [55]. Kes COVID-19 ringan dalam vaksin manusia seropositif dengan PCR positif dalam matriks biologi yang berbeza (cth, swab rektum) juga telah dilaporkan [56], dan mencadangkan bahawa jangkitan dalam vaksin ini tidak terhad kepada nasofaring. Kes untuk pembawa tanpa gejala, yang divaksin adalah kebimbangan khusus dalam tetapan hospital [8], di mana pesakit yang menjalani prosedur endonasal klinik dan pembedahan biasanya menghasilkan aerosol [57].

Tidak semua vaksin sistemik sama tidak berkesan untuk mendorong IgA mukosa. Contohnya, BNT162b2, tetapi bukan CoronaVac, menyebabkan tindak balas IgA anti-S1 hidung seawal 14 hari selepas dos pertama dalam 72 peratus subjek, yang berterusan sehingga 50 hari selepas dos kedua dalam 45 peratus subjek [58] dan juga menginduksi IgA dalam susu ibu [59]. Namun begitu, tahap IgA dalam mukosa yang disebabkan oleh BNT162b2 atau mRNA-1273 adalah rendah selepas dos pertama dan menurun selepas dos kedua.

6. Penghantaran Vaksin Pernafasan Diperlukan untuk Mencapai Kekebalan Pensterilan terhadap SARS-CoV-2

Model haiwan yang melibatkan coronavirus berkaitan SARS-CoV [60–70] dan MERSCoV [60,71–74] menunjukkan bahawa vaksinasi mukosa mendorong imuniti sistemik dan mukosa yang tahan lama. Bukti praklinikal daripada kajian terhadap tikus (tikus, hamster emas dan ferret) juga positif untuk SARS-CoV-2 (disemak dalam [23,75–79] dan diringkaskan dalam Jadual 1), dengan kaveat bahawa banyak kajian masih belum dikaji semula. Sekurang-kurangnya 14 vaksin mukosa telah maju ke fasa pertama ujian klinikal pada 14 Disember 2021 (Jadual 2), dan beberapa boleh memasuki pasaran pada 2022.

Laluan selain intramuskular juga boleh menyebabkan penjimatan dos antigen, yang boleh relevan untuk melegakan kesesakan pembuatan semasa wabak. Walaupun ini telah dibuktikan untuk laluan subkutaneus [80], ia belum dibuktikan secara rasmi untuk laluan mukosa.

Walaupun kita kurang kajian formal tentang keberkesanan vaksin oral atau sedutan dalam subjek manusia yang tidak mempunyai bahagian sistem imun mukosa (cth, kanak-kanak selepas penyingkiran adenoid dan tonsil [81], atau selepas apendektomi), nampaknya munasabah untuk mengandaikan bahawa baki sistem imun mukosa sudah cukup untuk mendorong tindak balas daripada fakta bahawa tiada rekod sejarah bahawa individu ini lebih terdedah selepas menerima jenis vaksin lain.

7. Mensterilkan Kekebalan dan Masa Depan Keganasan-2 SARS-CoV

Dalam kes vaksin yang tidak mendorong imuniti pensterilan, penghantaran berterusan dijangka memudahkan pengecilan kepada perumah manusia, walaupun pengalaman dengan vaksin "bocor" sedemikian dalam haiwan ternakan masih belum muktamad. Contohnya, menggunakan virus penyakit Marek (MDV) dalam ayam, vaksin tidak mensterilkan boleh meningkatkan [104] atau mengurangkan [105] virulensi. Secara amnya, lebih banyak virus beredar, lebih baik penyesuaiannya kepada hos. Model evolusi mencadangkan bahawa pertukaran antara virulensi dan transmissivity memaksimumkan kecergasan patogen sambil mengurangkan virulensi, tetapi tidak jelas sama ada ini adalah fenomena universal untuk semua virus [106]. Banyak bergantung pada hubungan antara virulensi dan transmissibility dan kos virulensi untuk mikrob yang dipersoalkan [107].

Bagi organisma yang memerlukan virulensi untuk penghantaran kepada perumah baharu, kapasiti untuk patogenikiti adalah penting untuk kemandirian mereka dan pengecilan tidak semestinya dijangka [107]). Untuk SARS-CoV-2 kita sudah tahu bahawa penyebaran tanpa gejala adalah mungkin, membayangkan bahawa virulensi tidak penting untuk kebolehjangkitan. Kepantasan pengecilan (dekad hingga berjuta-juta tahun) berpunca daripada pembolehubah seperti kecekapan mematikan dan penghantaran, menjadikannya mustahil untuk membuat ramalan. Walaupun pengecilan dengan peredaran dalam kalangan manusia bukanlah trajektori sejagat, pada masa lalu banyak virus pernafasan telah dilemahkan secara spontan mengikut masa, termasuk coronavirus (cth, OC-43, yang berkembang daripada agen penyebab wabak selesema Rusia 1885–1894. [108] kepada virus yang kini menyebabkan selesema biasa). Bukti pengecilan spontan ringan virus manusia juga datang daripada lebih banyak virus RNA (cth, virus influenza A(H1N1) [109,110], virus denggi jenis 2 [111], dan Ebolavirus, daripada HIV [112,113], walaupun patogen tersebut jauh daripada bersifat avirulent. Pandemik SARS-CoV-2 yang berterusan merupakan peluang yang belum pernah berlaku sebelum ini untuk memantau nombor pembiakan (Rt) dalam masa nyata dan kami melihat peningkatan daripada 1.2 untuk strain Wuhan asal kepada 4.0 untuk Delta-plus semasa varian keprihatinan (VOC) [114]: dalam erti kata lain, varian yang lebih virulen dan kurang transmisif telah digantikan dengan cepat oleh varian yang lebih transmissive dan kurang virulen.

Pada masa ini, proses evolusi sedang berjalan dengan lebih daripada 170 sublineage Delta bersaing antara satu sama lain [115] dan satu lagi VOC, digelar Omicron, baru-baru ini dilaporkan [116,117]. Memandangkan peningkatan penyebaran strain SARS-CoV-2 yang dilemahkan daripada pembawa tanpa gejala semasa tempoh penutupan, persaingan strain SARS-CoV-2 yang dilemahkan dengan yang tidak dilemahkan telah dihipotesiskan untuk menyumbang ke arah mengurangkan virulensi keseluruhan [ 118]. Strain virus yang dilemahkan telah menjadi tonggak kempen imunisasi selama beberapa dekad, dan peredaran yang dimaksudkan tidak boleh dipandang remeh.

Sebaliknya, vaksin yang menyebabkan imuniti pensterilan pada manusia datang dengan risiko tambahan untuk mencegah pengecilan spontan dengan membatalkan replikasi dan evolusi virus sekali gus mendorong virus ke dalam takungan haiwan, di mana ia kekal sebagai zoonosis dengan kemungkinan pengenalan semula ke dalam populasi manusia dengan varian dengan peningkatan morbiditi dan kematian (penyesuaian belakang). SARS-CoV-2 ialah virus panzootik dan, yang menarik, keempat-empat VOC semasa boleh mengatasi sepenuhnya sekatan Spike sebelumnya untuk tetikus ACE2, dan VOC individu menunjukkan pertalian yang lebih tinggi untuk reseptor ACE2 tikus, musang dan musang terima kasih kepada penggantian N501Y dan E484K dalam RBD Spike.

Walau bagaimanapun, peningkatan peredaran datang dengan risiko serius keturunan yang dilemahkan kembali kepada yang lebih ganas, melalui mutasi, pemadaman atau penggabungan semula nukleotida tunggal. Subgenera coronavirus berbilang mempunyai kecenderungan untuk penggabungan semula dalam kawasan genom GC rendah, kawasan bukan pengekodan, tepi gen dan tapak Spike yang tidak mengganggu [119]. Untuk SARS-CoV-2, dua keturunan rekombinan sudah dalam edaran (XA dan XB).

Tambahan pula, virus RNA sangat terdedah kepada mutasi, mendedahkan mereka kepada apa yang dipanggil "mutgenesis maut" [120], yang sepatutnya menyebabkan kehilangan mendadak SARS-CoV-1 [121]. Dengan SARS-CoV-2, hipotesis ini telah digunakan baru-baru ini untuk menerangkan pengurangan mendadak dalam kejadian Delta VOC di Jepun [114], tetapi persaingan daripada subgarisan yang lebih sesuai kekal sebagai penjelasan alternatif. Oleh itu, kedua-dua vaksin pensterilan dan tidak pensterilan berkemungkinan besar akan memberi kesan besar terhadap perjalanan evolusi virulensi SARS-CoV{10}} untuk manusia, yang boleh menimbulkan cabaran masa depan baharu apabila manusia terus berhadapan dengan ancaman virus ini.

8. Cabaran Vaksin Bukan Responder

Seperti mana-mana keperluan sosial, kompromi selalunya diperlukan antara keperluan yang tidak dipenuhi individu yang terdedah dan keselamatan umum populasi imunokompeten. Tindak balas vaksin yang lemah, berterusan selepas tiga dos, kekal sebagai masalah serius bagi pesakit imunokompromi [122]. Individu ini kekal berisiko untuk jangkitan dan penyakit dan mewakili populasi yang besar memandangkan kejayaan perubatan moden untuk merawat banyak keadaan onkologi dan reumatologi dengan terapi yang menjejaskan imuniti. Oleh itu, masalah individu imunosupresi yang tidak bertindak balas terhadap vaksin berkemungkinan merumitkan sebarang usaha untuk membendung atau menamatkan wabak kerana hos ini kekal terdedah kepada SARS-CoV-2 dan, dengan mereplikasi virus untuk masa yang lama, mewakili landskap yang ideal untuk kemunculan varian virus. Profilaksis dengan imunoterapi pasif pada masa kini boleh dilaksanakan dengan koktel sc mAbs (termasuk antibodi bertindak panjang), sera hiperimun, atau plasma pemulihan iv. Walaupun RCT berterusan, terdapat rasional yang besar untuk menjangkakan keberkesanan daripada profilaksis pra-pendedahan tersebut.

9. Adakah Vaksin COVID{1}} Sistemik Sekadar Vaksin "Mementingkan Diri"?

Vaksin sistemik yang tidak dapat memberikan imuniti kumpulan diiktiraf sebagai "mementingkan diri sendiri" oleh akhbar umum, iaitu, ia dianggap bermanfaat secara eksklusif untuk vaksin itu sendiri, yang terhindar daripada penyakit yang teruk. Ini adalah tanggapan yang salah memandangkan manfaat sosial yang jelas daripada pengurangan kematian-19 COVID dan morbiditi serta penyahsesakan hospital, manfaat vaksin sistemik jauh melangkaui kursus mitigasi COVID-19.

Sebagai contoh, tempoh penumpahan virus yang lebih pendek dalam NPS (walaupun beban puncak sebahagian besarnya serupa dengan kes yang tidak divaksinasi) membawa kepada pengurangan penghantaran komuniti dan mengurangkan kebarangkalian mutasi dalam hos. Pada perspektif yang lebih luas, heterogeniti garis keturunan SARS-CoV-2 berkorelasi songsang dengan kadar vaksinasi (ditunjukkan secara khusus untuk Delta VOC pada perspektif individu, pencilan virus yang diperolehi daripada pesakit terobosan vaksin menunjukkan 2.{{ 4}}gandakan kepelbagaian lebih rendah dalam epitop sel SARS-CoV-2 B yang diketahui berbanding pesakit COVID-19 yang tidak divaksinasi [123]. Oleh itu, vaksin telah berpotensi menjejaskan kecergasan virus dengan mengurangkan kepelbagaian genetiknya.

10. Kesimpulan

Vaksin kekal sebagai harapan terbaik untuk menamatkan pandemik-19 COVID dan mengurangkan kematian. Pembangunan beberapa vaksin yang berkesan dalam tahun pertama pandemik adalah pencapaian yang luar biasa. Vaksin mukosa bukanlah pendekatan utama/pertama yang diambil dengan SARS-CoV-2 kerana, pada permulaan wabak, kami mempunyai pengetahuan yang lemah tentang cara imuniti pensterilan berfungsi melawan coronavirus.

Namun begitu, vaksin yang menimbulkan imuniti sistemik tanpa imuniti mukosa tidak mungkin menamatkan pandemik kerana ini mencegah penyakit dan bukan jangkitan dan setiap kes jangkitan melibatkan replikasi virus dengan peluang untuk kemunculan varian tahan vaksin. Setiap campur tangan manusia pencegahan atau terapeutik terhadap patogen mencipta tekanan terpilih yang boleh membawa kepada kemunculan varian melarikan diri [124] dan vaksin tidak terkecuali. Ini mungkin terpakai kepada persaingan antara keturunan serta mempercepatkan evolusi intra-vaksin. Situasi dengan COVID-19 memerlukan penyelidikan berterusan dalam pembangunan vaksin dan memandangkan tahap bencana global yang dibawa oleh SARS-CoV-2 kami menjangkakan keperluan untuk, dan pembangunan, generasi baharu vaksin yang menimbulkan imuniti mukosa terhadap pelbagai antigen virus. Kajian lanjut yang menggabungkan pemantauan pasca vaksinasi dan penjujukan genetik bagi kes-kes positif SARS-CoV-2-adalah wajar untuk menjelaskan kesan mengubah evolusi virus semula jadi dengan kempen vaksinasi.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:

Data tersedia dalam repositori yang boleh diakses secara umum.

Konflik Kepentingan:

DF menerima bayaran untuk lembaga penasihat daripada Novavax. Penulis lain mengisytiharkan tiada konflik kepentingan yang berkaitan dengan manuskrip ini.

Rujukan

1. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. Tindak balas sel T dan antibodi yang disebabkan oleh satu dos vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) dalam percubaan klinikal fasa 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

2. Hart, TK; Tukang masak, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Penjual, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, ER; et al. Keberkesanan dan keselamatan praklinikal mepolizumab (SB-240563), antibodi monoklonal yang dimanusiakan kepada IL-5, dalam monyet cynomolgus. J. Alergi Clin. Immunol. 2001, 108, 250–257. [CrossRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Hamilton, RG IgA, IgG dan IgM dalam cecair lavage bronchoalveolar daripada rinitis alahan, asma alahan, dan subjek normal oleh ujian immunoenzymetric berasaskan antibodi monoklonal. J. Immunol. Kaedah 1995, 179, 77–86. [CrossRef]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brewah, YA; Woods, RM; Patel, NK; Putih, WI; Muda, JF; Kiener, PA Pembangunan motavizumab, antibodi ultra-kuat untuk pencegahan jangkitan virus pernafasan pernafasan pada saluran pernafasan atas dan bawah. J. Mol. biol. 2007, 368, 652–665. [CrossRef]

5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, MP; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; et al. Meningkatkan pengedaran IgG ke tisu mukosa paru-paru meningkatkan kesan perlindungan antibodi anti-pseudomonas aeruginosa. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terreri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. Penjanaan sel B memori yang sangat spesifik selepas dos ke-2 vaksin BNT162b2 mengimbangi penurunan antibodi serum dan ketiadaan IgA mukosa. Sel 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oran, D.; Topol, E. Perkadaran jangkitan SARS-CoV-2 tanpa gejala. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Baj, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Asymptomatic SARS-CoV-2 jangkitan terobosan vaksin dalam pekerja penjagaan kesihatan yang dikenal pasti melalui ujian pengawasan sejagat rutin. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Menganggar keberkesanan vaksin terhadap penghantaran melalui kesan ke atas viral load. Epidemiologi 2021, 32, 820–828. [CrossRef]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Jangkitan SARS-CoV-2 yang teguh pada turbina hidung selepas rawatan dengan antibodi peneutral sistemik. Mikrob Hos Sel 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]

11. Halwe, S.; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; et al. Pentadbiran intranasal antibodi peneutral monoklonal melindungi tikus daripada jangkitan SARS-CoV-2. Virus 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Interaksi hos-patogen: Mentakrifkan semula konsep asas virulensi dan patogenik. Jangkitan. imun. 1999, 67, 3703–3713. [CrossRef]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspektif: Hipotesis: Antibodi IgG serum mencukupi untuk memberikan perlindungan terhadap penyakit berjangkit dengan menyahaktifkan inokulum. J. Jangkitan. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [CrossRef]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, MDT; Chung, MK; et al. Sel bersilia hidung ialah sasaran utama untuk replikasi SARS-CoV-2 pada peringkat awal COVID-19. J. Clin. Menyiasat. 2021, 131, e148517. [CrossRef]

15. Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL IgA rembesan teguh dan khusus terhadap SARS-CoV-2 dikesan dalam susu manusia. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Lakukan, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. Perbezaan tahap subunit SARS-CoV-2 S1 dan S2- dan nukleokapsid protein-reaktif SIgM/IgM, IgG dan antibodi SIgA/IgA dalam susu manusia. J. Perinatol. Mati. J. Calif. Perinat. Prof. 2020, 1, 1–10. [CrossRef]

17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Pengesanan IgA reaktif silang dalam air liur terhadap subunit SARS-CoV-2 Spike1. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]

18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. Penyediaan antibodi termakan untuk meneutralkan pengikatan SarsCoV2 RBD (domain pengikat reseptor) kepada Reseptor ACE2 manusia. bioRxiv 2021. [CrossRef]

19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Scribner, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Hallam, TJ; Yam, A.; Bedard, K.; Begley, R.; et al. Imunoglobulin Y (IgY) anti-SARS-CoV{5}} terbitan telur dengan aktiviti varian luas sebagai profilaksis intranasal terhadap COVID-19: Kajian praklinikal dan percubaan klinikal fasa 1 terkawal rawak. medRxiv 2022. [CrossRef]

20. Kuasa, M.; Azad, T.; Bell, JC; MacLean, A. Ekspresi antigen SARS-CoV-2 berasaskan tumbuhan untuk digunakan dalam vaksin oral. bioRxiv 2021. [CrossRef]

21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Lagu, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; et al. Peneutralan meluas varian SARS-CoV-2 oleh antibodi domain tunggal bispecific yang boleh disedut. bioRxiv 2021. [CrossRef]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Prospek semasa dan cabaran masa depan untuk penghantaran vaksin hidung. Hum. Vaksin Immunother. 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Penyerahan vaksin terhidu dalam memerangi virus pernafasan: Gambaran keseluruhan 2021 tentang perkembangan terkini dan implikasi untuk COVID-19. Vaksin Rev. Pakar 2021, 1–18. [CrossRef]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Percubaan kemungkinan pentadbiran vaksin intranasal di rumah oleh ibu bapa kepada kanak-kanak yang layak. Clin. Di sana. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, WA Vaksinasi Polio: Dahulu, sekarang dan akan datang. Mikrobiol Masa Depan. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B.; Singh, S.; Singla, A.; Kundu, H.; Singh, K. Pembasmian polio-pelajaran dari perspektif masa lalu dan masa depan. J. Clin. Diagnos. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [CrossRef]

27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, SAYA; Steele, AD Saluran paip pembangunan vaksin rotavirus. Vaksin 2019, 37, 7328–7335. [CrossRef]

28. Kaca, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Vaksin Gentsch, JR Rotavirus: Prospek semasa dan cabaran masa depan. Lancet 2006, 368, 323–332. [CrossRef]

29. Carter, NJ; Curran, MP Vaksin influenza dilemahkan secara langsung (FluMist®; Fluenz™): Kajian semula penggunaannya dalam pencegahan influenza bermusim pada kanak-kanak dan orang dewasa. Dadah 2011, 71, 1591–1622. [CrossRef]

30. Watts, PJ; Smith, A. Merumus semula ubat dan vaksin untuk penghantaran intranasal: Faedah maksimum untuk risiko minimum? Discov dadah. Hari ini 2011, 16, 4–7. [CrossRef]

31. Atas, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HE; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Imunisasi dengan vaksin adenovirus jenis 7 dan 4 hidup. I. Keselamatan, infektiviti, antigenisiti, dan potensi vaksin adenovirus jenis 7 pada manusia. J. Jangkitan. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]

32. Atas, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Kawalan penyakit pernafasan dalam rekrut dengan vaksin adenovirus jenis 4 dan 7. Am. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [CrossRef]

33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H.; Henrick, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; et al. Kajian fasa 3, rawak, dua buta, terkawal plasebo tentang keselamatan dan keberkesanan vaksin adenovirus oral jenis 4 dan jenis 7 hidup, dalam rekrut tentera AS. Vaksin 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]

34. Lyons, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Lurus, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Kraf, D.; McNabb, K.; et al. Kajian double-blind, terkawal plasebo tentang keselamatan dan imunogenisiti vaksin adenovirus jenis 4 dan jenis 7 hidup, oral pada orang dewasa. Vaksin 2008, 26, 2890–2898. [CrossRef]

35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Penilaian keselamatan adenovirus jenis 4 dan jenis 7 vaksin hidup, lisan dalam rekrut tentera. Vaksin 2016, 34, 4558–4564. [CrossRef]

36. Gaydos, CA; Vaksin Gaydos, JC Adenovirus dalam tentera AS. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [CrossRef]

37. Hillman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Warfield, MS; Anderson, SA Vaksinasi terhadap penyakit pernafasan akut etiologi adenovirus (RI-APC-ARD). Am. J. Kesihatan Negara Kesihatan Awam 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Dinding, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Vaksin adenovirus oral hidup jenis 4 dan jenis 7 mendorong tindak balas antibodi yang tahan lama. Vaksin 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; et al. Peranan utama IgM dalam aktiviti meneutralkan plasma pemulihan terhadap SARS-CoV-2. Rep. Sel. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A.; Wu, SC; et al. Adakah kita melupakan IgA? Pemeriksaan semula plasma pemulihan penyakit coronavirus 2019. Transfusi 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Kegigihan antibodi kepada SARS-CoV-2 tentang gejala dalam kajian prospektif di seluruh negara. Clin. Jangkitan. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [CrossRef]

42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; et al. Peranan antibodi IgM dan IgA dalam peneutralan SARS-CoV-2. J. Jangkitan. Dis. 2020, 223, 957–970. [CrossRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; et al. IgA mendominasi tindak balas antibodi peneutral awal kepada SARS-CoV-2. Sci. Terjemahan Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, DA; et al. Peneutralan SARS-CoV-2 yang dipertingkatkan oleh IgA dimerik. Sci. Terjemahan Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, SAYA; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; et al. Tindak balas antibodi sistemik dan mukosa khusus kepada SARS-CoV-2 semasa COVID ringan berbanding teruk-19. J. Alergi Clin. Immunol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL IgA spesifik lonjakan dalam susu yang biasa ditimbulkan selepas jangkitan SARS-CoV-2 serentak dengan tindak balas antibodi rembesan yang teguh, mempamerkan potensi peneutralan yang berkorelasi kuat dengan pengikatan IgA dan sangat tahan lama dari semasa ke semasa. medRxiv 2021. [CrossRef]

47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Emas, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Tindak balas antibodi terhadap vaksin mRNA-2 SARS-CoV dapat dikesan dalam air liur. Pathog. imun. 2021, 6, 116–134. [CrossRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Tindak balas Redlich, CA Human IgG dan IgA terhadap vaksin mRNA COVID-19. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [CrossRef]

49. Baird, JK; Jensen, SM; Urbana, WJ; Fox, BA; Baird, antibodi JR SARS-CoV-2 dikesan dalam susu ibu selepas vaksinasi. J. Hum. Lak. 2021, 37, 492–498. [CrossRef]

50. Kelabu, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Muda, N.; Baez, AM; Shook, LL; Cvrk, D.; James, K.; et al. Tindak balas vaksin COVID{1}} dalam wanita hamil dan menyusu: Kajian kohort. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [CrossRef]

51. Anderson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Beneke, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carroll, M.; Crook, D.; et al. RNA SARS-CoV-2 yang dikesan dalam produk darah daripada pesakit COVID-19 tidak dikaitkan dengan virus berjangkit. Ucapan Terbuka Selamat Datang. 2020, 5, 181. [CrossRef]

52. Despres, HW; Mills, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Pengukuran kuantitatif virus berjangkit dalam SARS-CoV-2 varian Alpha, Delta dan Epsilon mendedahkan kebolehjangkitan yang lebih tinggi (titer virus: nisbah RNA) dalam sampel klinikal yang mengandungi varian Delta dan Epsilon. medRxiv 2021. [CrossRef]

53. Ke, R.; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jacob, J.; Dembele, E.; Bundy, C.; et al. Analisis membujur jangkitan terobosan vaksin SARS-CoV-2 mendedahkan penumpahan virus berjangkit terhad dan pengedaran tisu terhad. medRxiv 2021. [CrossRef]

54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Iten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, I.; et al. Beban virus berjangkit dalam pesakit yang tidak divaksinasi dan divaksinasi yang dijangkiti SARS-CoV-2 WT, Delta dan Omicron. medRxiv 2022. [CrossRef]

55. Singanayagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Penghantaran komuniti dan kinetik viral load varian SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) dalam individu yang divaksinasi dan tidak divaksinasi di UK: Kajian kohort prospektif, membujur. Jangkitan Lancet. Dis. 2021. [CrossRef]

56. Baj, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; et al. Jangkitan simptom SARS-CoV-2 selepas jadual penuh vaksinasi BNT162b2 dalam pekerja penjagaan kesihatan seropositif: Satu siri kes daripada satu institusi. Muncul. Jangkitan Mikrob. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathan, M., Jr.; Vaksin Lane, AP COVID-19 mungkin tidak menghalang jangkitan SARS-CoV-2 hidung dan penghantaran tanpa gejala. Otolaryngol. Lonjakan Kepala Leher. Mati. J. Am. Acad. Otolaryngol. Lonjakan Kepala Leher. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS Tindak balas imun mukosa dan serologi terhadap vaksin coronavirus baru (SARS-CoV-2). Depan. Immunol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; et al. Tindak balas antibodi yang ditimbulkan vaksin BNT162b2 mRNA dalam darah dan susu wanita menyusu. Nat. Commun. 2021, 12, 6222. [CrossRef]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihothram, S.; Baric, RS; David, CS; Perlman, S. Airway memory CD4(plus) Sel T mengantara imuniti perlindungan terhadap coronavirus pernafasan yang muncul. Kekebalan 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]

61. Shim, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Imunisasi sublingual dengan pengekodan adenovirus rekombinan protein spike SARS-CoV mendorong imuniti sistemik dan mukosa tanpa pengalihan semula virus ke otak. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, nanopartikel kitosan sasaran sel Dendritik MR untuk imunisasi DNA hidung terhadap protein nukleokapsid SARS-CoV. Mol. Pharm. 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA memberikan kesan adjuvant untuk mendorong imuniti humoral mukosa dan sistemik yang kuat terhadap SARS-CoV. Virol. Dosa. 2011, 26, 81–94. [CrossRef]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Kesan imunisasi mukosa dan sistemik dengan zarah seperti virus coronavirus sindrom pernafasan akut teruk pada tikus. Imunologi 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Shim, BS; Park, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Lagu, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; et al. Imunisasi intranasal dengan pengekodan DNA plasmid protein spike SARS-coronavirus/polyethyleneimine nanopartikel menimbulkan tindak balas imun humoral dan selular khusus antigen. BMC Immunol. 2010, 11,

65. [CrossRef]

66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; Fang, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. Vektor vaksin MVTT yang kompeten replikasi baru adalah lebih baik daripada MVA untuk mendorong tahap tinggi peneutralan antibodi melalui vaksinasi mukosa. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [CrossRef]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA Protokol vaksinasi rangsangan utama mengoptimumkan tindak balas imun terhadap protein nukleokapsid coronavirus SARS. Vaksin 2008, 26, 6678–6684. [CrossRef]

68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ma, S.; Hey.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; et al. Pemvaksinan intranasal bagi pengekodan virus berkaitan adeno rekombinan domain pengikat reseptor bagi protein spike coronavirus sindrom pernafasan akut teruk (SARS-CoV) mendorong tindak balas imun mukosa yang kuat dan menyediakan perlindungan jangka panjang terhadap jangkitan SARS-CoV. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [CrossRef]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranasal Protollin rekombinan SARS S-protein menimbulkan antibodi peneutral pernafasan dan serum serta perlindungan pada tikus. Vaksin 2007, 25, 6334–6340. [CrossRef]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Bibir.; Pan, Q.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL Type IVB pilus operon promoter mengawal ekspresi gen nukleokapsid coronavirus berkaitan sindrom pernafasan akut teruk dalam Salmonella enterica Serovar Typhi menimbulkan tindak balas imun penuh melalui vaksinasi intranasal. Clin. Vaksin Immunol. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]

71. Stephen, J.; Penimbang, HE; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Neutrophil swarming dan pembentukan perangkap ekstraselular memainkan peranan penting dalam aktiviti adjuvant Alum. Vaksin NPJ 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; et al. Vaksin zarah seperti bakteria baru yang memaparkan domain pengikat reseptor MERS-CoV mendorong tindak balas imun mukosa dan sistemik tertentu pada tikus. Virus 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Vaksinasi intranasal dengan domain pengikat reseptor rekombinan protein spike MERS-CoV mendorong tindak balas imun mukosa tempatan yang lebih kuat daripada imunisasi subkutan: Implikasi untuk mereka bentuk vaksin MERS mukosa baru. Vaksin 2014, 32, 2100–2108. [CrossRef]

74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R.; et al. Vaksin berasaskan orthopoxvirus mengurangkan perkumuhan virus selepas jangkitan MERS-CoV pada unta dromedari. Sains 2016, 351, 77–81. [CrossRef]

75. Mudgal, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Prospek untuk vaksin mukosa: Menutup pintu pada SARS-CoV-2. Hum. Vaksin Immunother. 2020, 16, 2921–2931. [CrossRef]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. Pembangunan vaksin SARS-CoV-2: Patutkah kita menumpukan pada imuniti mukosa? Pendapat Pakar. biol. Di sana. 2020, 20, 831–836. [CrossRef]

77. Park, JH; Lee, HK Laluan penghantaran untuk vaksin COVID-19. Vaksin 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. Vaksinasi hidung terhadap SARS-CoV-2: Sinergis atau alternatif kepada vaksin intramuskular? Int. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [CrossRef]

79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, S.; Seo, D.; Ashraf, M.; Vaksin Bae, YS COVID-19 (dilawati semula) dan sistem vektor oral-mukosa sebagai platform vaksin yang berpotensi. Vaksin 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Toleransi, keselamatan dan imunogenisiti penghantaran intradermal bagi vaksin mRNA{1}} SARS-CoV-2 pecahan dalam kalangan orang dewasa yang sihat sebagai strategi penjimatan dos. medRxiv 2021. [CrossRef]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Perubahan berkaitan umur imunosit IgA dan serum dan IgA air liur selepas tonsilektomi. Acta Oto-Laryngologica. Suppl. 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Harapan, D.; et al. Keberkesanan perlindungan penghantaran SARS-CoV-2 gastrousus terhadap cabaran SARS-CoV-2 intranasal dan intratrakeal dalam kera rhesus. J. Virol. 2021, JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; et al. Pemberian intranasal imuniti perlindungan yang disebabkan oleh vaksin RBD rekombinan terhadap SARS-CoV-2 pada tikus. Vaksin 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; Seo, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; et al. Pembangunan nanopartikel domain pengikat reseptor spike sebagai calon vaksin terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dalam ferret. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Jenama Schwartz, M.; Yadid, I.; Haviv, H.; Rapoport, I.; Bloch, I.; et al. Vaksin subunit oral SARS-CoV-2 mendorong tindak balas imun peneutralan sistemik IgG, IgA dan selular serta boleh meningkatkan tindak balas antibodi peneutral yang disediakan oleh vaksin yang disuntik. bioRxiv 2021. [CrossRef]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Tukang masak, A.; Brown, RE; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Perlindungan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 oleh vaksin mukosa dalam kera rhesus. JCI Insight 2021, 6, e148494. [CrossRef]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Tukang masak, A.; Brown, R.; Teow, E.; et al. Vaksin penggalak subunit beta varian beta SARS-CoV-2 yang ditadbir secara intranasal menghalang replikasi virus varian beta dalam kera rhesus. bioRxiv 2021. [CrossRef]

88. Jiang, L.; Driedonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitaras, I.; et al. Vaksin intranasal berasaskan vesikel ekstraselular bakteria terhadap SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonic, A.; Balke, I.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, S.; et al. Pentadbiran intranasal vaksin berasaskan VLP terhadap COVID-19 mendorong antibodi peneutralan terhadap SARS-CoV-2 dan varian kebimbangan. bioRxiv 2021. [CrossRef]

90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Vaksin SARS-CoV-2 oral termostabil mendorong imuniti mukosa dan perlindungan. bioRxiv 2021. [CrossRef]

91. Raja, RG; Silva-Sanchez, A.; Kupas, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. Pentadbiran intranasal dos tunggal AdCOVID menimbulkan imuniti sistemik dan mukosa terhadap SARS-CoV-2 pada tikus. Vaksin 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Lagu, X.; Chen, Y.; et al. Satu dos vaksin vektor adenovirus melindungi daripada cabaran SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Kes, JB; et al. Vaksin chad intranasal dos tunggal melindungi saluran pernafasan atas dan bawah daripada SARS-CoV-2. Sel 2020, 183, 169–184. [CrossRef]

94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; et al. Vaksin intranasal melindungi secara tahan lama daripada varian SARS-CoV-2 dalam tikus. Rep. Sel. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; Ismail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Peter, AS; et al. Kekebalan mukosa pelindung terhadap SARS-CoV-2 selepas imunisasi vektor adenoviral RNA-mukosa sistemik heterolog. Nat. Commun. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phase, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Suresh, M.; Talaat, AM Tindak balas imun setempat dan sistemik terhadap SARS-CoV-2 berikutan imunisasi mukosa. Vaksin 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kibler, KV; Szczerba, M.; Tasik, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Imunisasi intranasal dengan vektor vaksin virus vaccinia yang mengekspresikan pra-gabungan menstabilkan SARS-CoV-2 menstabilkan tikus yang dilindungi sepenuhnya daripada cabaran maut dengan SARS-CoV yang disesuaikan dengan tetikus yang sangat bermutasi2-N501YMA30 strain SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; et al. Vaksinasi intranasal dengan vektor lentiviral melindungi daripada SARS-CoV-2 dalam model haiwan praklinikal. Mikrob Hos Sel 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; et al. Meningkatkan imuniti SARS-CoV-2 dalam primata bukan manusia menggunakan vaksin rhabdoviral oral. bioRxiv 2021. [CrossRef]

100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, Q.; Liu, N.; Deng, S.; et al. Pencegahan hidung jangkitan SARS-CoV-2 melalui vaksin rangsangan berasaskan influenza intranasal. bioRxiv 2021. [CrossRef]

101. Sieling, P.; Raja, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Beras, A.; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; et al. Pemvaksinan lonjakan Prime hAd5 ditambah nukleokapsid mendorong peningkatan sepuluh kali ganda dalam tindak balas sel T min dalam subjek fasa 1 yang dikekalkan terhadap varian lonjakan. medRxiv 2021. [CrossRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Lin, K.; Cortese, M.; Tucker, SN Kajian pra-klinikal tentang vaksin mukosa adenoviral rekombinan untuk mencegah jangkitan SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [CrossRef]

103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; et al. Keselamatan, toleransi dan imunogenik bagi vaksin COVID-19 berasaskan vektor aerosolized adenovirus-19 (Ad5-nCoV) pada orang dewasa: Laporan awal label terbuka dan klinikal fasa 1 rawak perbicaraan. Jangkitan Lancet. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

104. Baca, AF; Baigent, SJ; Powers, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, VK Pemvaksinan yang tidak sempurna boleh meningkatkan penghantaran patogen yang sangat ganas. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [CrossRef]

105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Penghantaran patogen daripada perumah yang divaksin boleh menyebabkan pengurangan virulensi yang bergantung kepada dos. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [CrossRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Kuis, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Virulence-driven trade-offs dalam penghantaran penyakit: Analisis meta. Evol. Int. J. Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [CrossRef]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Faedah, dan kos virulensi haiwan untuk mikrob. mBio 2019, 10, e00863-19. [CrossRef]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Urutan genomik lengkap coronavirus manusia OC43: Analisis jam molekul mencadangkan peristiwa penghantaran coronavirus zoonosis yang agak baru-baru ini. J. Virol. 2005, 79, 1595–1604. [CrossRef]

109. Carter, RW; Sanford, JC Pandangan baru pada virus lama: Corak pengumpulan mutasi dalam virus influenza H1N1 manusia sejak 1918. Theor. biol. Med. Model. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Christman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Virus Lu, G. Pandemik (H1N1) 2009 dilawati semula: Retrospektif evolusi. Jangkitan. Genet. Evol. J. Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Jangkitan. Dis. 2011, 11, 803–811. [CrossRef]

111. Keluli, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Pengecilan semula jadi jenis virus denggi-2 selepas beberapa siri wabak pulau: Kajian filogenetik retrospektif tentang peristiwa di Pasifik Selatan tiga dekad yang lalu. Virologi 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ Adakah HIV-1 berkembang kepada bentuk yang kurang ganas pada manusia? Nat. Mikrobiol Rev. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]

113. Blanquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Kelabu, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. Pertukaran evolusi virulensi penularan menerangkan pengurangan HIV-1 di Uganda. eLife 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]

114. Varian Delta Dominan 'Boleh Bermutasi Sendiri Menjadi Pupus', Kata Saintis.

115. Ringkasan Keturunan AY yang Ditetapkan.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Laporan tentang Mutasi Spike Omicron pada Epitopes dan kesan Imunologi/Epidemiologi/Kinetik daripada Kesusasteraan. Tersedia dalam talian: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (diakses pada 20 Disember 2021).

117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron Varian SARS-CoV-2 Mempunyai Mutasi Sisipan Unik dari Putative Viral atau Human Genomic Origin. Tersedia dalam talian: https: //osf.io/f7txy/ (diakses pada 20 Disember 2021).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragón, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; et al. Kepentingan SARS-CoV yang dilemahkan secara semula jadi-2dalam memerangi COVID-19. alam sekitar. mikrobiol. 2020, 22, 1997–2000. [CrossRef] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, I.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kosakovsky Kolam, SL; Zehr, JD; et al. Corak penggabungan semula yang dipelihara merentas subgenera coronavirus. bioRxiv 2021. [CrossRef]

120. Brewer, WH; Smith, FD; Sanford, JC Kehilangan maklumat: Potensi untuk mempercepatkan pengecilan genetik semula jadi bagi virus RNA. Dalam Maklumat Biologi; Saintifik Dunia: Singapura, 2013; ms 369–384. [CrossRef]

121. Konsortium Epidemiologi Molekul SARS Cina. Evolusi molekul coronavirus SARS semasa wabak SARS di China. Sains 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]

122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Keselamatan dan keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 terhadap SARS-CoV-2 dalam lima kumpulan pesakit imunokompromi dan kawalan sihat dalam percubaan klinikal label terbuka prospektif. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. Vaksin COVID-19 melembapkan kepelbagaian genomik SARS-CoV-2: Pesakit yang tidak divaksinasi mempamerkan lebih banyak varians mutasi antigenik. medRxiv 2021. [CrossRef]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Analisis varian pelarian imun daripada terapeutik berasaskan antibodi terhadap COVID-19: Kajian sistematik. Int. J. Mol. Sci. 2021, 23, 29. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com