Hypoferremia Pengantaraan Hepcidin Mengganggu Tindak Balas Imun Terhadap Vaksinasi Dan Jangkitan Bahagian 1

RINGKASAN

latar belakang:

Cara nutrien khusus mempengaruhi imuniti adaptif adalah menarik minat luas. Kekurangan zat besi adalah kekurangan mikronutrien yang paling biasa di seluruh dunia dan memberikan beban besar penyakit global; namun, kesannya terhadap imuniti masih tidak jelas.

Kekebalan, seperti yang dipanggil dalam perubatan, adalah keupayaan sistem imun manusia untuk melindungi dirinya sendiri. Salah satu tugas utama ialah keupayaan tubuh untuk menentang jangkitan seperti bakteria atau virus. Pendek kata, keseluruhan proses pengecaman dan penyingkiran badan asing antigenik dipanggil imuniti. Kita juga perlu meningkatkan imuniti dalam kehidupan seharian kita, seperti diet atau senaman yang sihat. Telah didapati dalam penyelidikan bahawa Cistanche juga boleh meningkatkan imuniti. Cistanche dianggap mempunyai kesan meningkatkan imuniti.

Prinsip ini terutamanya merangkumi tiga aspek berikut: 1. Cistanche kaya dengan pelbagai nutrien, seperti polisakarida, asid amino, unsur surih, dan lain-lain, yang boleh meningkatkan imuniti badan.

2. Cistanche mengandungi beberapa bahan anti-radang, seperti cistanche, alkaloid cistanche, dan lain-lain, yang boleh melegakan keradangan, mengurangkan beban pada sistem imun, dan meningkatkan imuniti.

3. Cistanche juga mengandungi beberapa bahan antioksidan, seperti flavonoid, vitamin C, dan lain-lain, yang boleh membantu menghilangkan radikal bebas dalam badan dan mengurangkan kerosakan oksidatif pada sel, dengan itu secara tidak langsung meningkatkan imuniti.

Klik untuk mengetahui makanan keseluruhan cistanche

Kaedah:

Kami menggunakan mimetik hepcidin dan beberapa model genetik untuk mengkaji kesan ketersediaan besi yang rendah pada sel T secara in vitro dan tindak balas imun terhadap vaksin dan jangkitan virus pada tikus. Kami memeriksa imuniti humoral pada pesakit manusia dengan hepcidin yang meningkat dan besi serum rendah yang disebabkan oleh TMPRSS6 mutan. Kami menguji kesan suplemen zat besi pada imuniti humoral yang disebabkan oleh vaksinasi dalam anak babi, model semula jadi kekurangan zat besi.

Penemuan:

Kami menunjukkan bahawa besi serum rendah (hipoferremia), disebabkan oleh peningkatan hepcidin, sangat menjejaskan tindak balas effector dan ingatan terhadap imunisasi. Metabolisme limfosit diaktifkan yang dipergiatkan memerlukan sokongan pemerolehan besi yang dipertingkatkan, yang difasilitasi oleh IRP1/2 dan TFRC. Sehubungan itu, memberikan zat besi tambahan meningkatkan tindak balas terhadap vaksinasi pada tikus dan anak babi hipodermik, manakala sebaliknya, manusia hipodermik dengan hepcidin yang meningkat secara kronik telah mengurangkan kepekatan antibodi khusus untuk patogen tertentu. Mengenakan hipoferremia menumpulkan sel T, dan sel B, dan meneutralkan tindak balas antibodi terhadap jangkitan virus influenza pada tikus, membolehkan virus itu berterusan dan memburukkan lagi keradangan dan morbiditi paru-paru.

Kesimpulan:

Hypoferremia, tindak balas semula jadi fisiologi yang terpelihara dengan baik kepada jangkitan, boleh mengatasi perkembangan imuniti adaptif. Pertukaran nutrien ini adalah relevan untuk memahami dan meningkatkan tindak balas imun terhadap jangkitan dan vaksin dalam konteks kekurangan zat besi dan gangguan keradangan yang lazim di seluruh dunia.

Pembiayaan:

Majlis Penyelidikan Perubatan, UK

PENGENALAN

Imuniti adaptif adalah penting untuk perlindungan daripada penyakit berjangkit dan untuk pemeliharaan kesihatan. Selepas pengaktifan, limfosit khusus antigen membiak dengan cepat, membezakan, dan memperoleh fungsi efektor, memerlukan metabolisme dipercepatkan dan sintesis makromolekul.1 Besi diperlukan untuk banyak proses asas selular, termasuk sintesis DNA, kitaran asid trikarboksilik, dan fosforilasi oksidatif,2 dan a mutasi yang jarang berlaku dalam reseptor transferrin yang mengganggu keupayaan sel untuk memperoleh zat besi menyebabkan kekurangan imun.3

Kelaziman global kekurangan zat besi dan anemia yang tinggi terhasil daripada gabungan kekurangan zat besi berkhasiat, kehilangan darah, dan hepcidin yang disebabkan oleh keradangan.4 Hormon kawal selia besi induk hepcidin menyekat penyerapan zat besi diet dan kitar semula zat besi makrofaj dengan menghalang protein pengeksport besi, ferroportin, yang membebaskan zat besi ke dalam serum.5,6 Ekspresi Hepcidin dikawal oleh besi, sebagai sebahagian daripada mekanisme homeostatik,5,7 dan keradangan, sebagai sebahagian daripada tindak balas imun semula jadi yang cuba menafikan zat besi kepada patogen yang menyerang.8 Hepcidin dengan cepat mengurangkan kepekatan besi serum, dan hepcidin tinggi yang berterusan dan hipoferremia boleh membawa kepada anemia.9 Kami mendapati kepekatan besi serum yang sangat rendah dan paras hepcidin yang tinggi (didorong oleh keradangan) pada bayi Gambia.10,11

Terdapat banyak kajian yang mengaitkan kekurangan zat besi dan imuniti terjejas, tetapi keputusannya tidak konsisten, dan kaedah yang digunakan untuk mentakrifkan kekurangan zat besi dan menganalisis tindak balas imun telah berubah dengan ketara, membawa kepada ketidakpastian.12,13 Laporan yang lebih baru-baru ini telah mencadangkan bahawa zat besi boleh memburukkan lagi. aktiviti sel T autoimun,14 dan kekurangan zat besi pemakanan yang teruk boleh menjejaskan tindak balas proliferatif sel B.15 Walau bagaimanapun, sama ada hepcidin, sebagai hormon pengawal selia besi, mempengaruhi imuniti adaptif terhadap vaksinasi dan jangkitan tidak diketahui. Dalam kajian ini, kami menunjukkan bagaimana variasi fisiologi dalam kepekatan besi serum, dikawal oleh hepcidin atau suplemen zat besi, sangat mempengaruhi biologi limfosit dan tindak balas imun.

KEPUTUSAN

Aktiviti Hepcidin Menghalang Tindak Balas terhadap Imunisasi melalui Hipoferremia

Untuk mula menguji bagaimana perubahan dalam paras besi serum mempengaruhi tindak balas imun adaptif, tikus diletakkan pada diet rendah zat besi (2 ppm Fe) untuk memodelkan bekalan besi yang rendah. Tiga hari selepas imunisasi, tikus disuntik setiap hari dengan hepcidin mini (mimetik hepcidin dengan mekanisme tindakan yang sama16), yang secara sementara menindas kepekatan besi serum kepada ~ 5 mmol/L (Rajah 1A dan S1A). Tikus dalam kumpulan rawatan besi rendah mempunyai besi serum rendah dan penurunan ekspresi mRNA hepcidin hati endogen (Rajah 1A, menunjukkan simpanan besi rendah), dan mempamerkan tindak balas sel CD8 T spesifik antigen yang sangat ditekan terhadap imunisasi dengan pengekodan adenovirus rekombinan ovalbumin (AdHu{ {8}}ovalbumin [OVA]) dan kepada protein OVA dalam adjuvant (Rajah 1B dan 1C).

Di samping itu, sel pembantu folikel T, sel B pusat germinal (GC) dan tindak balas sel plasma telah dikurangkan dengan ketara, dan titer IgG anti-OVA telah ditindas (Rajah 1D). Kami membedah aspek utama homeostasis besi yang diubah yang mempengaruhi tindak balas imun adaptif. Tikus yang menjalani diet rendah zat besi selama 4 minggu telah menurunkan dengan ketara besi hati dan mRNA hepcidin hati, menunjukkan simpanan besi yang rendah, tetapi besi serum kekal tidak berubah, dan sel T CD8 ditambah antigen spesifik dan tindak balas sel GC B terhadap imunisasi tidak berubah (Rajah S1B dan S1C). Kekurangan kesan 4 minggu diet rendah zat besi untuk mengubah besi serum, tetapi untuk mengurangkan zat besi hati, boleh dihasilkan semula jika tiada imunisasi (Rajah S1D), dan diet rendah zat besi tidak mengubah kadar pertumbuhan tikus (Rajah S1E). Tambahan pula, 4 minggu diet rendah zat besi hanya mengakibatkan anemia hipokromik mikrositik ringan (Rajah S1F).

Pada tikus dengan diet besi biasa (188 ppm Fe), satu suntikan hepcidin mini 3 jam sebelum imunisasi dengan OVA dalam adjuvant, menyebabkan besi serum rendah selama ~ 24 jam serentak dengan interaksi sel dendritik (DC) -T, tidak ubah magnitud tindak balas OT-I (CD8 tambah sel T khusus OVA) berikutnya (Rajah S1G).

Walau bagaimanapun, 2 suntikan mini hepcidin pada hari 3 dan 4 selepas imunisasi adalah mencukupi untuk menyekat pengembangan sel OT-I, dan sel yang bertindak balas yang lebih sedikit telah meningkatkan ekspresi reseptor transferrin (TFRC), menunjukkan kekurangan zat besi selular relatif dan mRNA hepcidin hati adalah menurun, yang konsisten dengan hipoferremia (Rajah 1E). Suntikan ammonium sitrat ferik menyelamatkan penindasan mini hepcidin yang disebabkan oleh pengembangan OT-I, menurunkan ekspresi TFRC pada sel T yang bertindak balas, dan meningkatkan mRNA hepcidin hati (Rajah 1E). Baik hepcidin peptide mahupun mini hepcidin secara langsung tidak mengubah proliferasi sel T atau ekspresi TFRC in vitro (Rajah S2A-S2C), menunjukkan bahawa kesan in vivo mini hepcidin dimediasi melalui pengagihan semula besi semasa fasa pengembangan tindak balas imun. Hepcidin menyebabkan hipoferremia sebahagiannya dengan mengasingkan besi dalam makrofaj splenik.

Walau bagaimanapun, menyuntik tikus dengan besi-dextran, yang mendorong pengumpulan besi dalam makrofaj splenik tanpa mengurangkan besi serum, tidak (tidak seperti hepcidin mini) menghalang tindak balas OT-I terhadap imunisasi (Rajah S2D-S2G). Oleh itu, penurunan besi serum, yang disebabkan oleh mini hepcidin, adalah perlu dan mencukupi untuk menjejaskan tindak balas limfosit spesifik antigen yang diaktifkan dan membiak kepada imunisasi.

Hypoferremia Menghalang Pengeluaran Sitokin Sel T sebagai Tindak Balas kepada Vektor Viral

Meneroka konsep ini dengan lebih mendalam, kami mendapati bahawa suntikan hepcidin mini mengurangkan tindak balas spesifik OVA sel CD8 T endogen kepada AdHu5-OVA dalam limpa dan darah periferi, tindak balas OT-I limpa terhadap pengekodan Vaccinia Ankara yang Diubahsuai OVA (MVA-OVA), tindak balas OT-I splenik kepada OVA dalam adjuvant, dan tindak balas vaccinia spesifik splenik sel CD8 T endogen (B8R peptide) terhadap MVAOVA, semuanya pada tikus pada diet besi standard (Rajah 2A dan 2B). Di luar kesan ke atas percambahan, sel CD8 OT-I daripada tikus yang dirawat hepcidin mini merembeskan kurang sitokin efektor interferon g (IFNg) dan faktor nekrosis tumor-a (TNF-a), dan lebih sedikit daripada sel ini menghasilkan interleukin{{16 }} (IL-2), pada rangsangan semula ex vivo (Rajah 2C). Minihepcidin juga menindas tindak balas sel CD4 T penghasil sitokin endogen terhadap MVA-OVA dan tindak balas sel penolong folikel CD4 OT-II T kepada OVA dalam adjuvant; tambahan pula lebih sedikit sel efektor CD4 OT-II splenik merembeskan IL-2 atau TNF-a pada rangsangan semula dengan peptida ex vivo, dan tindak balas sel GC B splenik telah ditindas (Rajah 2D dan 2E). Ringkasnya, hipoferremia menghalang beberapa elemen tindak balas imun merentasi pelbagai platform vaksinasi dan antigen yang berbeza.

Pemerolehan Besi Merupakan Keperluan Sel-Intrinsik untuk Tindak Balas Limfosit

Untuk menyiasat sifat intrinsik sel bagi tindak balas yang bergantung kepada besi, kami menguji bagaimana mutasi Y20H dalam TFRC, yang menjejaskan pengambilan besi selular dan menyebabkan kekurangan imun pada manusia, 3 mempengaruhi tindak balas limfosit terhadap imunisasi. Eksperimen pemindahan sumsum tulang yang kompetitif telah dilakukan di mana sumsum tulang daripada tikus jenis liar (WT) dan tikus TfrcY20H/Y20H telah dicampur dan dipindahkan ke dalam tikus penerima WT yang disinari maut, dan kedua-dua limfopoiesis dan tindak balas terhadap imunisasi dianalisis (Rajah 3A). Alel TfrcY20H/Y20H tidak mempengaruhi pembentukan semula sel T atau sel B ke dalam peredaran (Rajah 3B), tetapi selepas imunisasi dengan MVA-OVA, sel CD8 T spesifik antigen yang bertindak balas, sel pembantu folikel T dan sel GC B yang membawa alel TfrcY20H/Y20H kurang diwakili berbanding rakan WT mereka, menunjukkan bahawa mutasi TfrcY20H/Y20H memberikan kecacatan intrinsik sel kepada tindak balas limfosit proliferatif khususnya selepas imunisasi (Rajah 3C).

Pemerolehan Besi Terjejas Menjejaskan Fisiologi Sel T

Untuk memahami asas kepekaan sel T terhadap kekurangan zat besi, kami menilai ekspresi protein pengendalian besi utama5 dalam 24 jam pertama selepas pengaktifan sel T CD8 dalam media kultur sel standard daripada dataset yang diterbitkan.17 TFRC sangat dikawal selia, ferus. pengimport ion DMT1 (Slc11a2) dan ZIP14 (Slc39a14) dan penderia besi intraselular18 IRP1 dan IRP2 (protein pengikat unsur responsif besi 1 dan 2) juga meningkat, manakala tahap feritin protein simpanan besi (FTL dan FTH) tidak diubah dengan ketara; ferroportin protein eksport besi (Slc40a1) tidak dikesan, tetapi ekspresi mRNA ferroportin telah menurun dengan kuat selepas pengaktifan (Rajah S3A dan S3B). Perubahan ini menunjukkan dorongan untuk merasakan, memperoleh dan mengekalkan besi selepas pengaktifan.

IRP1 dan IRP2 mengawal homeostasis besi selular.18 Untuk menguji kepentingan fungsian pengawal selia ini dalam sel T CD8 tambah, kami menggunakan alel Irp1 dan Irp2 flox yang dikeluarkan melalui rekombinasi Cre-ERT2 yang diaktifkan tamoxifen (Rajah S3C). Sel T CD8 ditambah T yang dirangsang untuk memadamkan Irp1 dan Irp2 tidak mengimbangi TFRC pada tahap yang sama seperti sel kawalan dan membiak dengan agak teruk; bagaimanapun, percambahan telah bertambah baik dengan ketara dengan penambahan FeSO4 tak organik, yang diambil secara bebas daripada TFRC (Rajah 4A, 4B, dan S3D). Oleh itu, kawalan Irp1/2 terhadap pemerolehan besi sel T TFRCmediated diperlukan untuk percambahan selepas pengaktifan.

Rajah 2. Minihepcidin-Mediated Serum Iron Deficiency Menghalang Tindak Balas Sel T CD8 Terhadap Pelbagai Pelbagai Imunisasi dan Menjejaskan Kualiti Tindak Balas Sel T CD4.

(A) Skim eksperimen untuk mengkaji kesan suntikan hepcidin mini ke atas imunisasi. (B) Populasi sel T khusus antigen dikira dengan sitometri aliran 7 hari selepas imunisasi. Dari kiri ke kanan: bilangan sel CD8 spesifik OVA endogen splenik selepas imunisasi AdHu5-OVA, kekerapan sel T CD8 spesifik OVA endogen sebagai peratusan jumlah CD8 dalam darah periferi selepas AdHu5-OVA imunisasi, bilangan sel CD8 T spesifik OT-I OVA splenik selepas imunisasi MVA-OVA, bilangan sel CD8 T spesifik OT-I OVA splenik selepas imunisasi OVA dan adjuvant, dan kekerapan vaksinasi endogen (epitope B8R) -spesifik CD8 Sel T sebagai peratusan daripada jumlah CD8, diselesaikan oleh pengeluaran IFNg selepas rangsangan semula peptida ex vivo, yang disebabkan oleh imunisasi MVA-OVA. Bermaksud G SD. ujian-t. 2-ujian-t berekor pelajar, tidak bergandingan.

(C) Dari kiri ke kanan: MFI relatif IFNg dan TNF-a untuk sel efektor OT-I yang menghasilkan sitokin masing-masing, MFI dinormalkan kepada purata kumpulan kenderaan; peratusan sel efektor OT-I yang merembeskan IL-2. Sel penghasil sitokin diselesaikan dengan pewarnaan sitokin intraselular selepas rangsangan semula ex vivo splenosit daripada tikus dengan peptida SIINFEKL 7 hari selepas imunisasi MVA-OVA. Bermaksud G SD. ujian-t. 2-ujian-t berekor pelajar, tidak berpasangan. (D) Kekerapan IFNg, TNF-a atau IL spesifik endogenous yang menghasilkan CD40L ditambah sel T effector CD4 Th1 sebagai peratusan daripada jumlah CD4, diselesaikan dengan pewarnaan sitokin intraselular selepas rangsangan semula ex vivo splenosit dengan MVA -sel dendritik berdenyut OVA. Bermaksud G SD. ujian-t. 2-ujian-t berekor pelajar, tidak bergandingan.

(E) Bilangan sel pembantu folikel OT-II T splenik yang disebabkan oleh imunisasi OVA dan adjuvant. Kekerapan sel efektor TNF-a splenik dan IL-2 ditambah OT-II yang disebabkan oleh imunisasi OVA dan adjuvant sebagai peratusan daripada jumlah sel T CD4 OT-II selepas rangsangan semula ex vivo dengan peptida. Kekerapan sel GC B splenik sebagai peratusan sel B selepas OVA dan imunisasi adjuvant. Semua 7 hari selepas imunisasi. Bermaksud G SD. ujian-t. 2-ujian-t berekor pelajar, tidak berpasangan.

Untuk meneroka lebih lanjut kesan ketersediaan besi yang rendah pada aspek fisiologi sel T, kami mengaktifkan sel WT CD8 T secara in vitro merentasi julat kepekatan besi transferin. Besi rendah tidak mengubah regulasi CD69 awal tetapi menghasilkan lebih sedikit sel dengan kandungan DNA yang lebih tinggi daripada 2N dalam masa 24 jam dan menurunkan percambahan selama 3 hari (Rajah S3E). Kekurangan zat besi mengurangkan jumlah kandungan ATP selular 24 jam selepas pengaktifan dan mengurangkan pengeluaran ATP disebabkan oleh penjanaan ATP mitokondria yang lebih rendah, manakala pengeluaran ATP glikolitik tidak berubah, dan selepas 72 jam, sel T kekurangan zat besi mempunyai mitokondria yang agak terdepolarisasi (Rajah 4C). Terutama, sintesis DNA dan sintesis ATP mitokondria adalah proses yang bergantung kepada besi, manakala sebaliknya tiada satu pun daripada 10 enzim yang menjadi pengantara glikolisis kelihatan memerlukan besi.

Sasaran mamalia kompleks rapamycin 1 (mTORC1) merasakan isyarat persekitaran yang pelbagai dan merupakan pengawal selia penting pembezaan sel T17,19; manakala peraturan yang bergantung kepada besi mTORC1 boleh mengawal tindak balas erythroid terhadap kekurangan zat besi,20 kehadiran paksi isyarat ini dalam jenis sel primer yang lain tidak diketahui. Kami mendapati bahawa besi rendah juga mengurangkan aktiviti mTORC1 sel CD8 ditambah T (seperti yang diukur oleh protein ribosom S6 terfosforilasi intraselular) dan ekspresi pengangkut asid amino CD98, dan mengurangkan saiz sel (Rajah S3F). Tambahan pula, paras granzyme B dan reseptor IL{12}} (CD25) telah dikurangkan, menunjukkan fenotip efektor terjejas (Rajah S3G). Dalam eksperimen pelengkap, kami meningkatkan ketersediaan besi untuk mengaktifkan sel CD8 T daripada tikus TfrcY20H/Y20H dengan menyediakan besi dalam bentuk yang memintas protein Y20H TFRC yang rosak (Rajah S4A). Regulasi CD69 yang cepat tidak terjejas, tetapi FeSO4 meningkatkan kandungan ATP sel TfrcY20H/Y20H CD8 T, kesihatan mitokondria, peningkatan saiz sel dan peratusan sel fosfor-S6 plus, dan menyelamatkan percambahan (Rajah S4B-S4D). Ringkasnya, selepas pengaktifan, sel T CD8 mengubah keupayaan mereka untuk memperoleh besi, dan besi diperlukan untuk fungsi mitokondria dan efektor sel T, aktiviti metabolik optimum dan perkembangan kitaran sel.

Hipoferremia Sementara Mempunyai Akibat Jangka Panjang pada Memori Sel T

Keperluan in vitro sel T untuk besi dan kesan kuat hipoferremia pada tindak balas imun primer membawa kami untuk menguji sama ada ketersediaan besi yang rendah mempunyai kesan jangka panjang terhadap pembentukan memori imunologi. Kami memindahkan sel OT-I ke dalam tikus penerima, menyuntik protein OVA dalam adjuvant, kemudian merawat tikus dengan hepcidin mini setiap hari selama 4 hari; 28 hari kemudian, di mana besi serum dinormalisasi, terdapat sedikit penurunan jumlah sel memori OT-I splenik dan pengurangan ketara dalam kekerapan sel memori dengan fenotip seperti memori pusat (CD62L plus; atau CD27 plus, CD43). ; atau CX3CR1) 21,22 daripada tikus yang telah menerima hepcidin mini semasa penyebuan (Rajah S5A).

Berikutan rangsangan semula in vitro, lebih sedikit sel memori splenik yang mampu mensintesis IL-2, IFNg dan TNF-a (secara individu atau gabungan) telah dikesan pada tikus yang mengalami serum besi rendah semasa tindak balas imun utama; sel yang bertindak balas juga menghasilkan kurang daripada setiap sitokin (Rajah S5B–S5E). Akhir sekali, untuk menguji tindak balas ingatan dalam eksperimen berasingan, tikus yang telah disuntik dengan OVA dalam adjuvant dengan atau tanpa hepcidin mini pada hari 3-6 selepas imunisasi telah dicabar semula dengan OVA secara subkutan pada hari 35 selepas imunisasi, dan tindak balas sekunder. dianalisis pada hari ke 40. Hypoferremia semasa penyebuan mengurangkan tindak balas ingatan semula sel CD8 T spesifik OVA dan peratusan sel T CD8 tambah IFNg (Rajah 5A). Oleh itu, hipoferremia sementara semasa tindak balas utama menjejaskan kualiti dan kuantiti memori sel T berikutnya dan kapasiti ingatan pada tikus.

Tindak Balas Antibodi Menjejas dalam Babi dan Manusia Kekurangan Besi

Untuk memahami sama ada prinsip serupa bagi tindak balas imun yang mengehadkan zat besi terpakai dalam spesies dengan keperluan metabolik yang berbeza, kami mengambil kesempatan daripada fisiologi anak babi semulajadi, di mana rizab besi yang rendah semasa kelahiran disebabkan oleh saiz sampah yang besar, pertumbuhan selepas bersalin yang cepat dan zat besi. -susu sow yang kurang baik memerlukan penyediaan tambahan zat besi untuk mengelakkan serangan anemia yang cepat.23 Dalam anak babi yang diternak hanya dengan pengganti susu sow tanpa zat besi tambahan, zat besi serum adalah agak rendah dan paras hemoglobin menurun secara berterusan dalam 4 minggu selepas kelahiran; bilangan sel darah merah juga berkurangan manakala platelet meningkat, menunjukkan anemia kekurangan zat besi (IDA) (Rajah 6A, S6A, dan S6B). Pada usia 2 minggu, anak babi telah divaksin.

Mycoplasma hyopneumoniae (imunisasi standard terhadap patogen babi penting24), pada masa itu tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam titer antibodi (Rajah S6C). Dua minggu kemudian, tindak balas antibodi khusus vaksin meningkat secara relatif pada anak babi yang telah menerima besi (Rajah 6B dan S6C). Oleh itu, dengan latar belakang IDA, suplemen zat besi bukan sahaja mengekalkan hemoglobin tetapi juga boleh meningkatkan tindak balas terhadap vaksinasi.

Satu bentuk IDA refraktori besi (IRIDA) yang jarang berlaku pada manusia disebabkan oleh peningkatan hepcidin pada pesakit dengan mutasi dalam TMPRSS6, protease yang biasanya menindas hepcidin.25 Kualiti imuniti adaptif dalam pesakit IRIDA belum diterokai sebelum ini. Kami menyiasat antibodi khusus untuk pelbagai patogen yang disasarkan oleh vaksin dalam kumpulan 12 pesakit IRIDA yang telah meningkatkan paras hepcidin, hipoferremia (~5 mmol/L serum Fe), dan parameter hematologi yang menunjukkan IDA (Rajah S6D) berbanding dengan kawalan umur yang sama dikumpul di klinik yang sama (Rajah 6C). Tiada pesakit IRIDA (dan kawalan) telah meningkatkan protein C-reaktif (semua pesakit IRIDA<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

Untuk anti-PS1, tiada pesakit IRIDA mencapai kepekatan antibodi melebihi ambang perlindungan Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) sebanyak 0.35 mg/mL (Rajah 6D), dan secara keseluruhan, pesakit IRIDA kurang berkemungkinan mencapai kepekatan perlindungan kepada serotip S. pneumoniae (Rajah S6E). Mengawal umur dan jantina, kami menemui kesan genotip pada antiPS1 (p=0.005), anti-PS18C (p=0.048) dan anti-Hib (p=0.066 ) serum IgG (semuanya lebih rendah dalam kumpulan IRIDA). Data ini menunjukkan bahawa keadaan hepcidin yang tinggi secara berterusan dikaitkan dengan tahap antibodi yang lebih rendah terhadap beberapa patogen penting pada manusia.

Hypoferremia Memburukkan Jangkitan Virus Influenza dan Keradangan Paru-paru

Tindak balas imun semula jadi terhadap jangkitan meningkatkan hepcidin, menyumbang kepada hipoferremia jangkitan.8 Kami menyiasat bagaimana rawatan hepcidin mini, untuk menguatkuasakan hipoferremia yang berpanjangan, mempengaruhi tindak balas imun terhadap jangkitan virus pernafasan (virus influenza A) pada tikus (Rajah 7A). Kami memerhatikan lebih sedikit sel CD8 T spesifik virus dalam limpa dan paru-paru; lebih sedikit granzyme B yang mengekspresikan sel CD8 T splenik; dan lebih sedikit sel pembantu T-folikel, CD44 dan sel CD4 yang berpengalaman antigen, dan sel GC B dalam nodus limfa mediastinal pada hari ke-8 selepas jangkitan (Rajah 7B dan 7C); walau bagaimanapun, ekspresi mRNA paru-paru sitokin pro-radang IL-6 dan TNF-a adalah lebih tinggi (Rajah S7A). Tindak balas imun selular dalam limpa juga berkurangan pada hari ke-10 selepas jangkitan (Rajah S7B), antibodi peneutral influenza yang beredar tidak dapat dikesan (Rajah 7D), dan beban virus paru-paru (diukur sebagai RNA nukleoprotein influenza) adalah jauh lebih tinggi (Rajah 7E) .

Secara histologi, keradangan saluran pernafasan fokus terdapat pada semua tikus yang dijangkiti, tetapi walaupun tindak balas limfosit yang ditindas, keradangan perivaskular/peribronchiolar lebih teruk pada paru-paru tikus yang dijangkiti yang dirawat hepcidin mini, dengan lanjutan yang ketara ke dalam parenkim alveolar (Rajah 7F dan 7G ). Infiltrat sel radang yang meningkat dalam tikus yang dirawat hepcidin mini terdiri daripada kedua-dua sel mononuklear dan neutrofil, dengan kawasan paru-paru yang lebih besar menunjukkan struktur alveolar yang terganggu (Rajah 7F, 7G S7C, dan S7D); walau bagaimanapun, tiada perubahan dalam kandungan besi bukan heme paru-paru diperhatikan (Rajah S7E). Sebagai tambahan kepada kerosakan tisu yang meningkat ini, tikus yang dirawat mini-hepcidin gagal pulih daripada penurunan berat badan yang disebabkan oleh jangkitan (Rajah S7F). Oleh itu, tikus dengan hipoferremia berterusan mempunyai tindak balas imun adaptif yang ditindas, kurang dapat membersihkan virus, dan mengalami penyakit pulmonari yang lebih teruk dan morbiditi yang berterusan.

For more information:1950477648nn@gmail.com