Makrofaj Peritoneal Penduduk Tisu Tikus dalam Homeostasis, Pembaikan, Jangkitan dan Metastasis Tumor Bahagian 1

1. Pengenalan

Rongga peritoneal, serta rongga pleura dan perikardial, dihasilkan, daripada selom embrio, rongga yang terhasil daripada pembentukan dinding badan embrio, yang terdiri daripada mesoderm plat parietal dan ektoderm, dan dinding usus, yang terdiri daripada visceral. mesoderm plat dan endoderm.

Embrio coelom adalah struktur penting dalam proses pembentukan embrio, dan penampilannya menandakan perkembangan embrio ke peringkat blastokista. Semasa peringkat blastokista, embrio membentuk kantung berisi cecair yang dipanggil coelom.

Koelom embrio memainkan peranan yang sangat penting dalam perkembangan embrio. Ia menyediakan persekitaran untuk embrio menyuburkan dan bernafas, dan ia boleh mengeluarkan bahan buangan. Selain itu, coelom embrio juga boleh memberikan sedikit perlindungan untuk embrio. Boleh dikatakan tanpa rongga badan embrio, embrio tidak dapat berkembang secara normal.

Sebaliknya, imuniti juga merupakan salah satu faktor penting dalam pembangunan manusia. Kekebalan boleh melindungi tubuh daripada kuman dan virus luar, dan ia juga boleh membantu kita melawan pelbagai penyakit. Bagi embrio, memandangkan sistem imun belum berkembang sepenuhnya, embrio bergantung pada sistem imun ibu untuk perlindungan.

Walaupun rongga badan embrio dan imuniti mungkin kelihatan tidak berkaitan, sememangnya terdapat hubungan tertentu di antara mereka. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa persekitaran dalam coelom embrio memainkan peranan dalam pembangunan imuniti. Sebagai contoh, terdapat beberapa faktor pertumbuhan dalam rongga badan embrio, yang boleh menggalakkan perkembangan sistem imun. Selain itu, cecair dalam rongga badan embrio juga membekalkan nutrisi dan perlindungan untuk sel imun.

Kesimpulannya, hubungan antara embrio coelom dan imuniti adalah sangat rapat. Coelom embrio menyediakan persekitaran yang baik untuk perkembangan embrio, dan ia juga menyediakan keadaan yang baik untuk pembangunan sistem imun. Oleh itu, kita harus menghargai kepentingan coelom embrio, dan memberi tumpuan kepada melindungi dan menggalakkan imuniti kita. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana abu daging mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, Huang Li, dll. Komponen ini boleh merangsang sistem imun Pelbagai jenis sel dalam sistem, meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Proses pembentukan coelom embrio telah dipelihara daripada superphyla primitif Protostomia dan Deuterostomia, supaya invertebrata filum Annelida, Mollusca, Echinodermata, dan Tunicata mempunyai rongga coelomic secara anatomi dan setara perkembangannya dengan coelom embrio,[2] yang menjana rongga peritoneal, pleura dan perikardium semasa perkembangan embrio mamalia.

Rongga peritoneal dilitupi oleh peritoneum, membran serous terbesar badan, dengan luas permukaan yang setanding dengan kulit, terdiri daripada mesothelium, epitelium asal mesodermal, membran basal, dan tisu penghubung submesothelial.[ 3]

Peritoneum parietal melapisi permukaan dalaman dinding perut, manakala peritoneum visceral berintegrasi dengan lapisan serosa organ intra-perut.

Lipatan berganda peritoneum membentuk mesenterium, yang menghubungkan organ pencernaan perut ke dinding perut dan berfungsi sebagai saluran untuk saluran, saraf, dan limfa. Isipadu kecil cecair peritoneal yang dirembeskan oleh sel mesothelial berfungsi sebagai pelincir dalam rongga peritoneal dan menghalang geseran mekanikal antara organ perut. Pada tikus, jumlah isipadu cecair peritoneal dianggarkan dalam dua laporan baru-baru ini sekitar 50-100 μL dalam keadaan mantap, [4,5] dan didakwa berbeza antara lelaki dan perempuan (≈20 μL vs ≈100 μL) dan, dalam yang terakhir, untuk berubah semasa kitaran estrus.[6] Saliran cecair peritoneal ke dalam sistem limfa membolehkan peredaran semula cecair peritoneal,[7] dan dicapai melalui bukaan dalam mesothelium, dipanggil stomata, yang kebanyakannya terletak di diafragma dan omentum.[3]

Omentum ialah tisu adiposa visceral yang berkembang melalui pertumbuhan berlebihan mesenterium dan mempunyai sistem vaskular khusus dan tisu limfoid yang teratur, yang didakwa memainkan peranan penting dalam pertahanan terhadap jangkitan peritoneal.[8] Cecair peritoneal yang mengalir melalui diafragma terkumpul ke dalam lakuna limfa subperitoneal untuk mencapai limfatik pengumpul diafragma, yang mengalir ke nodus limfa mediastinal, manakala cecair peritoneal yang mengalir melalui omentum terkumpul dalam limfatik omental, yang seterusnya mengumpul ke dalam batang limfatik usus yang bersambung ke duktus toraks melalui cisterna chyli.[3] Saliran rongga peritoneal membolehkan kawalan homeostasis peritoneal dan peredaran semula leukosit tetapi meningkatkan risiko penyebaran sel tumor patogen dan metastatik.

Rongga peritoneal terdedah kepada dua patologi utama, jangkitan dan metastasis tumor, biasanya dikaitkan dengan kematian yang tinggi, disebabkan oleh penyebaran patogen atau sel tumor yang mudah di seluruh organ intra-perut, dan kepada ciri-ciri anatomi rongga peritoneal yang sangat menghalang pembangunan rawatan yang cekap terhadap penyakit ini. Walaupun rongga peritoneal adalah ruang terkurung, tidak mudah terdedah kepada patogen yang menyerang seperti yang menembusi kulit, paru-paru, atau usus, jangkitan peritoneal boleh timbul akibat kehilangan integriti dinding usus (disebabkan oleh ulser, tercekik hernia. , apendisitis, atau pertumbuhan tumor), sirosis hati, kecederaan abdomen yang tidak disengajakan, pembedahan perut atau dialisis peritoneal.

Rongga peritoneal juga terdedah kepada kecederaan pada peritoneum parietal atau visceral yang disebabkan oleh trauma, jangkitan, atau pembedahan perut, yang boleh menyebabkan perekatan peritoneal. Patologi tambahan rongga peritoneal termasuk-endometriosis peritoneal, yang melibatkan pembentukan tisu endometrium vaskular ektopik dalam peritoneum yang dikaitkan dengan keradangan kronik- serositis autoimun peritoneal, keradangan kronik peritoneum yang disebabkan oleh penyakit autoimun, seperti penyakit Crohn dan-selepas pembedahan. perekatan peritoneal.[3,9,10]

Pertahanan imun terhadap jangkitan peritoneal dan metastasis tumor bergantung pada barisan pertama pertahanan tempatan yang disokong oleh sel imun peritoneal pemastautin, yang terdapat dalam rongga peritoneal dalam keadaan mantap, dengan pengesanan imuniti semula jadi dan sifat tindak balas. Barisan kedua pertahanan imun dalam rongga peritoneal disediakan oleh unit berfungsi tisu limfoid, yang dikaitkan dengan tisu adiposa yang terletak di omentum, mesenterium, atau lemak gonad, dipanggil kluster limfoid berkaitan lemak (FALCs), atau bintik susu untuk FALC omental. .[8] FALC mempunyai organisasi struktur yang serupa dengan yang terdapat dalam organ limfoid sekunder, termasuk stroma berasaskan sel retikular, petak sel B dan T, dan salur darah dan limfa yang khusus, yang membenarkan penghijrahan leukosit ke dan dari rongga peritoneal.[8]

Sel imun peritoneal pemastautin termasuk makrofaj peritoneal pemastautin tisu, biasanya dinamakan makrofaj peritoneal besar (LPM) dan sel B1. Bukti eksperimen terkini telah mendedahkan bahawa, selain daripada fungsi fagositik utamanya, LPM memenuhi fungsi pertahanan homeostatik, pembaikan dan imunologi yang berbeza, yang mencerminkan keplastikan fungsi yang tidak dijangka sebelum ini.[11] Sel B1 peritoneal dianggap sebagai sel B seperti semula jadi, yang secara konstitutif menghasilkan IgM semula jadi, memberikan perlindungan imun tempatan terhadap pelbagai jenis patogen.

Selain itu, sel B1 secara aktif menghasilkan IgM sebagai tindak balas kepada virus, bakteria, kulat dan parasit.[12] Barisan pertama imuniti dalam rongga peritoneal dalam mamalia, bergantung pada mekanisme pertahanan fagositik dan pengantara antibodi yang disokong oleh LPM dan sel B1, mengingatkan mekanisme pertahanan primitif yang dikekalkan oleh populasi berlainan coelomocytes yang terdapat dalam rongga coelomic invertebrata.[ 13–15] Oleh itu, strategi pertahanan imun dalam rongga coelomic sangat dipelihara sepanjang evolusi daripada invertebrata kepada vertebrata yang lebih tinggi.

Dalam kajian ini, kami membincangkan bukti terkini yang telah meluaskan pengetahuan kami tentang biologi LPM dengan menerangkan mekanisme penggantian LPM embrio residen oleh LPM yang diperolehi monosit sumsum tulang (moLPM), yang mengakibatkan dimorfisme seksual LPM fenotip dan berfungsi, dan mendedahkan bagaimana LPM, bebas dalam persekitaran bendalir dalam keadaan mantap, melakukan pembaikan dan fungsi pertahanan imun, dengan membentuk struktur seperti trombus sebagai tindak balas kepada kecederaan peritoneal, dan agregat LPM dinamik terikat mesothelium selepas jangkitan bakteria.

Selain itu, bukti eksperimen terkini menyokong bahawa tumor peritoneal boleh menjejaskan metabolisme LPM, yang membawa kepada pemerolehan fungsi penggalak tumor yang, bagaimanapun, mungkin dipulihkan oleh strategi eksperimen yang menyekat subversi yang disebabkan oleh tumor fungsi LPM, yang boleh menjadi asas untuk pembangunan. pendekatan imunoterapi baru terhadap metastasis tumor peritoneal berdasarkan pengaturcaraan semula makrofaj.

2. Identiti Makrofaj Peritoneal Besar

LPM adalah makrofaj yang tahan lama, bermastautin tisu yang terbentuk semasa hayat embrio, secara perkembangan dan fungsi terhad kepada rongga peritoneal, berbeza dengan populasi sel imun peritoneal lain yang direkrut ke rongga peritoneal dan beredar semula ke lokasi lain dalam keadaan mantap, dan di bawah keadaan patologi. Ini termasuk, dalam keadaan mantap, sel B1, yang bersama-sama dengan LPM membentuk sebahagian besar sel yang dituai dengan lavage peritoneal, dan peratusan rendah SPM terbitan monosit (untuk makrofaj peritoneal kecil), sel B2, sel T, sel NK , sel limfoid semula jadi, dan sel mast.[11]

Seperti yang dibincangkan secara mendalam dalam ulasan ini, penyelidikan yang dilakukan sejak beberapa tahun lepas telah membuktikan bahawa LPM bukan sahaja memenuhi fungsi homeostatik peritoneal, tetapi juga terlibat dalam pembaikan kerosakan tisu yang disebabkan oleh keradangan dan jangkitan, dan pertahanan terhadap jangkitan mikrob. Selain itu, LPM menyumbang kepada kebanyakan patologi peritoneal, terutamanya kepada metastasis tumor peritoneal, tetapi juga kepada endometriosis peritoneal, serositis autoimun, dan perekatan selepas pembedahan.

LPM embrio pemastautin ialah sel CD11b ditambah F4/80hi MHC-II− yang menyatakan satu siri penanda yang mencirikan makrofaj pemastautin tisu, seperti CD14, CD64, dan MerTK.[16,17]

Selain itu, makrofaj pemastautin tisu yang terletak di rongga serous badan, yang terdiri daripada LPM dan makrofaj pemastautin tisu yang terdapat dalam rongga pleura dan perikardium, kelihatan berkongsi ekspresi faktor transkripsi GATA6, reseptor pemulung Tim4, dan M -CSF reseptor CFSR1.[11,18] Selain itu, LPM embrio pemastautin dicirikan oleh ekspresi beberapa reseptor permukaan sel yang mencerminkan fungsi homeostatik, pembaikan, pengawalseliaan dan pertahanan LPM, termasuk molekul yang terlibat dalam lekatan dan penyetempatan LPM, seperti ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 dan CD62P,[19] pengecaman dan penyingkiran sel mati, seperti CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO dan MSR1,[4,16,20 –22] pengawalan negatif pengaktifan makrofaj, memastikan pembersihan sel apoptosis tanpa keradangan, seperti domain imunoglobulin set V yang mengandungi 4 (VSIG4), [23] pengikatan patogen, seperti CD14, CD36, dan SIGN-R1 (CD209b). )[11,24] dan tindak balas kepada patogen, seperti TLR4 dan TLR7.[25,26] Molekul permukaan sel yang paling mewakili yang dinyatakan oleh LPM embrio diringkaskan dalam Rajah 1.

LPM tergolong dalam keluarga makrofaj pemastautin tisu, yang berkongsi ekspresi gen berkaitan keturunan teras yang ditentukan semasa hayat embrio, tetapi memperoleh ciri transkripsi dan fungsian khusus tisu yang ditubuhkan apabila terdedah kepada isyarat persekitaran mikro khusus tisu, melalui ekspresi tisu. -faktor transkripsi khusus.[16,27] Dalam hal ini, faktor transkripsi GATA6 adalah penting untuk ekspresi gen khusus LPM, percambahan, dan kemandirian LPM.[19,28,29] Akibatnya, homeostatik, pembaikan dan pertahanan LPM fungsi telah terjejas pada tikus yang kekurangan GATA6 dalam sel myeloid.[5,19,30] Ekspresi GATA6 dikekalkan dalam cara autonomi bukan sel[27,31] dan dicadangkan, berdasarkan eksperimen in vitro, untuk diaktifkan oleh asid retinoik metabolit vitamin A, melalui reseptor nuklear asid retinoik.[19]

Ekspresi GATA6 oleh itu akan dimodulasi oleh ketersediaan tempatan asid retinoik, menyokong konsep bahawa program transkrip GATA6-yang disebabkan oleh LPM boleh diterbalikkan,[17] yang akan menjadi asas untuk keplastikan fungsian LPM, yang membolehkan LPM untuk bertukar daripada homeostatik kepada membaiki atau fungsi pertahanan imun apabila diperlukan.

Dalam hal ini, LPM yang dipindahkan ke dalam ruang alveolar merendahkan GATA6 dan memperoleh profil transkripsi makrofaj alveolar.[27] Asid retinoik yang mengaktifkan GATA6 dalam LPM didakwa dihasilkan oleh sel stromal omental dan peritoneal.[19] Selaras dengan pemerhatian ini, ekspresi oleh sel stromal mesothelial dan fibroblastik faktor transkripsi tumor Wilms 1 (WT1), yang mendorong ekspresi dua enzim pengehad kadar yang mengawal metabolisme retinol, RALDH1, dan RALDH2, [32] telah didakwa mengawal ekspresi GATA6 dalam LPM dan dalam GATA6 ditambah makrofaj pemastautin yang terletak di rongga pleura dan perikardial, kerana kekurangan sel WT1 ditambah mengakibatkan pengurangan yang mendalam dalam subset makrofaj ini, selari dengan pengurangan bersamaan transkrip Raldh1 dan Raldh2,[18] seterusnya menyokong peranan asid retinoik dalam mengekalkan ekspresi GATA6, yang masih perlu ditunjukkan secara rasmi.

Fakta bahawa dalam GATA6-tikus kekurangan CD11b ditambah makrofaj terkumpul dalam bintik susu omental, manakala LPM dikurangkan dalam rongga peritoneal,[19] menyokong hipotesis bahawa asid retinoid yang dirembeskan oleh sel stroma dalam omentum mengekalkan GATA{ {3}}program transkrip yang didorong dalam LPM, dan akan membayangkan bahawa LPM terus beredar melalui omentum, tetapi ini masih perlu ditunjukkan secara rasmi.

Asid retinoik ialah ligan reseptor X retinoid (RXR), yang merupakan ahli superfamili reseptor nuklear faktor transkripsi yang bergantung kepada ligan, yang mengawal metabolisme lipid dan glukosa, dan memainkan peranan penting dalam gangguan keradangan dan autoimun.[33] Menariknya, tikus kekurangan RXR 𝛼 dan 𝛽 menunjukkan kecacatan yang mendalam dalam pengembangan LPM neonatal, dan mengurangkan kemandirian LPM dewasa, disebabkan oleh pengumpulan lipid yang mengakibatkan apoptosis, mendedahkan bahawa RXR menyumbang kepada pengembangan dan penyelenggaraan LPM.[34] Analisis ATAC-seq mendedahkan bahawa lokus Gata6 memaparkan kebolehcapaian kromatin yang berkurangan dalam LPM kekurangan RXR, yang dikaitkan dengan ekspresi gen Gata6 yang lebih rendah, menyokong bahawa RXR mengawal atur program transkrip LPM yang bergantung kepada GATA6-.

Faktor perangsang koloni makrofaj (M-CSF atau CFS1) mengawal komitmen kepada keturunan makrofaj, dan oleh itu pembezaan LPM bergantung kepada CFS1, seperti yang ditunjukkan dalam tikus osteopetrosis (Csf1 op/op) yang mempunyai mutasi dalam gen Cfs1, yang membawa kepada pembangunan LPM yang rosak.[35] Selain itu, berdasarkan ujian in vitro, sel mesothelial dilaporkan merembeskan CSF1 yang mengekalkan percambahan LPM dalam kultur bersama sel mesothelial-LPM; ujian transwell mendedahkan bahawa percambahan LPM dikurangkan dengan ketara apabila interaksi mesothelial-LPM dihalang, menunjukkan bahawa sentuhan sel-ke-sel menyumbang kepada percambahan LPM.[36] Konsep bahawa CSF1 yang diperolehi mesothelial diperlukan untuk penyelenggaraan LPM disokong lagi oleh laporan baru-baru ini yang menunjukkan bahawa LPM sangat berkurangan pada tikus di mana sel WT1 plus kekurangan CFS1.[37] Sama ada CSF1 yang berasal dari sel mesothelial menyumbang kepada pembaharuan diri LPM keadaan mantap dan/atau kepada percambahan LPM semasa keradangan masih perlu diterokai.

3. Asal Makrofaj Peritoneal Besar dan Penggantian dalam Homeostasis

LPM membezakan semasa hayat embrio dan mengekalkan diri mereka dengan pembaharuan diri in situ semasa kehidupan dewasa. Dalam keadaan mantap, LPM embrionik secara beransur-ansur, namun sebahagiannya, digantikan dari peringkat akhir perkembangan embrio oleh moLPM sumsum tulang pemastautin yang memperoleh identiti LPM embrionik pemastautin, tetapi mengekalkan beberapa ciri transkrip dan fungsi yang berkaitan dengan asalnya.[38,39] ] Asal usul LPM embrio masih menjadi kontroversi kerana ia dilaporkan diperolehi sama ada daripada sumbangan dua daripada makrofaj kantung kuning telur dan monosit hati janin,[40] atau secara eksklusif daripada monosit hati janin.[41] Model bersepadu asal dan penggantian LPM ditunjukkan dalam Rajah 2.

Penggantian embrio untuk makrofaj pemastautin tisu yang diperolehi monosit sumsum tulang, dalam keadaan mantap, telah diterangkan untuk semua populasi makrofaj pemastautin tisu, kecuali mikroglia, sel Langerhans dan sel Kupffer, seperti yang dilaporkan oleh makmal Dr. F. Ginhoux , menggunakan model pemetaan nasib berdasarkan ekspresi gen Ms4a3, secara khusus dinyatakan oleh nenek moyang granulosit-monosit.[42] Tahap penggantian oleh makrofaj yang berasal dari monosit sumsum tulang nampaknya pada asasnya ditentukan oleh akses dan ketersediaan khusus.[43] Tiada satu pun populasi makrofaj pemastautin tisu mempamerkan penggantian total oleh makrofaj yang berasal dari monosit sumsum tulang, menunjukkan bahawa keseimbangan dicapai dalam setiap organ antara pengambilan monosit sumsum tulang, dan percambahan dan kelangsungan hidup makrofaj pemastautin yang berasal dari embrio dan sumsum tulang. [42]

Oleh itu, semasa hayat dewasa, kolam LPM pemastautin dikekalkan, dalam keadaan mantap, dengan gabungan pembaharuan diri LPM embrio pemastautin dan pembezaan serta pembaharuan diri moLPM pemastautin. Akibatnya, dalam manuskrip ini, melainkan dinyatakan sebaliknya, istilah LPM merujuk kepada populasi LPM dewasa yang, dalam keadaan mantap, terdiri daripada LPM embrio residen dan moLPM pemastautin. Menariknya, selepas kematangan seksual, kadar penggantian LPM embrio adalah lebih tinggi pada lelaki, yang LPMnya memaparkan aktiviti proliferatif yang lebih tinggi, seperti yang ditunjukkan oleh analisis pemetaan nasib genetik dari makmal Dr. F. Ginhoux dan Dr. S. Jenkins, namun begitu. melaporkan perbezaan dalam kadar penggantian.[39,42] Ginhoux dan rakan sekerja[42] mendapati perkadaran yang lebih tinggi daripada moLPM pemastautin pada lelaki pada usia 8 minggu dan 20 minggu (≈25 peratus vs 10 peratus dan ≈50 peratus berbanding 25 peratus , masing-masing).

Sebaliknya, Jenkins dan rakan sekerja [39] melaporkan bahawa ≈30 peratus daripada moLPM pemastautin dikesan pada lelaki dan perempuan pada 4 minggu, manakala pada 16 minggu, lelaki mempunyai perkadaran yang lebih tinggi daripada moLPM pemastautin (≈60 peratus vs 30 peratus). Penggantian dimorf secara seksual oleh moLPM pemastautin telah dicadangkan untuk dikawal oleh perubahan dalam persekitaran mikro peritoneal yang timbul apabila kematangan seksual, secara bebas daripada tahap estrogen dan adipositas peritoneal, [39] yang membawa kepada perbezaan dalam heterogeniti populasi LPM. Perbezaan yang berkaitan dengan jantina dalam heterogeniti dalam populasi LPM, serta perbezaan jantina dalam persekitaran mikro peritoneal, menentukan perbezaan transkrip dan fungsi yang ketara antara populasi LPM dalam tikus jantan dan betina, walaupun analisis RNA-seq pada tahap sel tunggal mendedahkan identiti kelompok setara dalam LPM lelaki dan perempuan.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-lipatan) antara LPM perempuan dan lelaki. 148 transkrip mRNA yang lebih tinggi dinyatakan dalam LPM wanita, pada peringkat populasi, terdiri daripada gen yang dikaitkan dengan pengambilan dan pengangkutan lipid, seperti Apoe, Apoc1, Saa2, dan Saa3, serta gen yang dikaitkan dengan pertahanan imun. Yang terakhir termasuk Timd4, Cxcl13, Tgfb2, gen komponen pelengkap C1qa, C3, dan C4b, dan gen reseptor lektin C-jenis Cd209a, Cd209b, dan Clec4g. [39] Sebaliknya, pada lelaki, gen yang lebih tinggi dinyatakan oleh LPM dikaitkan dengan percambahan dan proses berkaitan kitaran sel, seperti Cdk1, E2f2, dan Mki67.

Menariknya, tikus betina lebih tahan terhadap peritonitis akut yang disebabkan oleh streptokokus kumpulan B[44] atau oleh jangkitan Streptococcus pneumoniae.[39] Memandangkan CD209 (SIGN-R1) adalah penting untuk kelangsungan hidup selepas jangkitan oleh jangkitan S. pneumoniae dengan menggalakkan fagositosis dan pembersihan bakteria yang cekap, [24] rintangan yang bergantung kepada jantina terhadap peritonitis bakteria telah didakwa disebabkan oleh ekspresi yang lebih tinggi oleh LPM wanita. CD209 dan, sebagai tambahan, komponen pelengkap dan kemokin pengambilan sel B1 CXCL13.[39] Dalam hal ini, rintangan yang lebih tinggi bagi wanita dan bayi terhadap jangkitan bawaan darah telah didakwa berkait dengan pengeluaran bergantung{12}}CXCL yang dipertingkatkan oleh sel B1 antibodi semula jadi.

4. Penggantian Makrofaj Peritoneal Besar Disebabkan oleh Keradangan

Tindak balas keradangan dalam rongga peritoneal yang disebabkan oleh rangsangan keradangan steril, [5,39,42,45,46] pembedahan abdomen, [39] atau jangkitan bakteria [47] dilaporkan menyebabkan kematian sel LPM yang membawa kepada pengurangan bilangan LPM pemastautin (termasuk LPM embrio pemastautin dan moLPM pemastautin), yang tahapnya berkorelasi dengan keterukan keradangan.[42,46] Pemulihan kumpulan LPM asal berlaku melalui percambahan LPM pemastautin yang tinggal[45] dan penggantian oleh LPM yang diperoleh daripada keradangan monosit (selepas ini ii-moLPM untuk moLPM yang disebabkan oleh keradangan) seperti yang ditunjukkan menggunakan strategi eksperimen yang berbeza, berdasarkan model pemetaan nasib, [42] tikus chimeric sumsum tulang yang dilindungi tisu dan eksperimen pemindahan pakai.[39,46]

Menggunakan model eksperimen berdasarkan induksi keradangan ringan, disebabkan oleh zymosan dos rendah (10 ug setiap tetikus), atau keradangan teruk yang disebabkan oleh zymosan dos tinggi (1000 ug setiap tetikus) dan eksperimen pemindahan pakai untuk menjejaki ii-moLPMs dan menilai bagaimana persekitaran keradangan mengawal pembezaan mereka, Jenkins dan rakan sekerja mencadangkan bahawa tahap penggantian LPM pemastautin oleh ii-moLPM, dan sejauh mana kemudiannya memperoleh identiti dan fungsi LPM pemastautin ditentukan oleh keparahan keradangan. proses dan magnitud kematian LPM[46] (Rajah 2).

ii-moLPM terbentuk selepas keradangan ringan wujud bersama jangka panjang dengan LPM pemastautin yang tinggal, tetapi persaingan dengan LPM pemastautin dan perubahan dalam persekitaran peritoneal mengekalkannya dalam keadaan pengaktifan yang menyimpang dan menyekat pemerolehan fenotip LPM pemastautin. Sebaliknya, keradangan teruk boleh membawa kepada ablasi keseluruhan LPM pemastautin, yang akhirnya digantikan oleh ii-moLPM, yang memperoleh identiti LPM pemastautin tetapi mengekalkan ciri-ciri berbeza secara transkripsi dan berfungsi, ditentukan oleh asalnya, keradangan peritoneal dan masa -residensi.[46] Fenotip ii-moLPMs dicadangkan untuk terdiri daripada penanda intrinsik yang ditentukan oleh asalnya, seperti CD62L dan Semaphorin 4a, penanda yang ekspresinya dikawal oleh persaingan dengan LPM pemastautin tetapi diprogramkan semula mengikut masa, seperti GATA6, MHCII, dan CCR5, dan penanda yang berkaitan dengan masa pemastautin, bebas daripada persaingan dengan LPM pemastautin, seperti Tim4, CD209b dan VSIG4. Sebilangan besar gen yang dizahirkan secara berbeza oleh LPM pemastautin dan ii-moLPM nampaknya dikawal oleh perbezaan dalam isyarat asid retinoik, sama ada secara langsung atau dalam cara bergantung6-GATA.[46]

ii-moLPM mempamerkan aktiviti proliferatif yang lebih tinggi daripada LPM pemastautin, [38,46] yang dicadangkan untuk mengaitkan dengan perbezaan dalam keupayaan dipertingkatkan bekas untuk membiak sebagai tindak balas kepada CSF1 yang dihasilkan oleh sel mesothelial.[36] Di samping itu, ii-moLPMs menunjukkan keupayaan yang lebih rendah untuk memfagositosis bakteria dan mengambil sel yang mati, dan gagal menghasilkan CXCL13.[46] Walaupun bilangan sel B1 peritoneal meningkat dengan usia dalam homeostasis, keradangan peritoneal membawa kepada pengumpulan sel B1 yang rosak[46] memandangkan, seperti yang dinyatakan di atas, pengeluaran CXCL13 oleh LPM mengawal sel B1 yang berada di rongga peritoneal.[48] Oleh itu, hakikat bahawa heterogeniti perkembangan dan fungsi populasi LPM bergantung kepada jantina dan umur mempunyai implikasi penting apabila menangani peranan LPM dalam pembaikan, pertahanan, dan implikasi dalam metastasis tumor peritoneal, yang perlu diambil kira dalam kajian masa depan.

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa monosit yang direkrut ke rongga peritoneal semasa tindak balas keradangan, yang berkaitan dengan kerosakan peritoneal yang tidak berjangkit, jangkitan, atau pertumbuhan tumor metastatik, berpotensi boleh dibezakan kepada sel yang diperolehi monosit yang memenuhi fungsi pembaikan, pertahanan atau penggalak tumor tertentu, tetapi mungkin tidak memperoleh ciri-ciri fenotip atau LPM berfungsi, dan oleh itu tidak boleh dianggap sebagai ii-moLPM. Walau bagaimanapun, mentakrifkan identiti sel yang dibezakan daripada monosit yang direkrut ke peritoneum yang meradang boleh menjadi kontroversi kerana dalam kebanyakan laporan memfokuskan pada kaitan fungsi sel terbitan monosit peritoneal, masa kegigihan dan/atau pemerolehan ciri LPM oleh ini sel yang diperolehi monosit tidak ditangani dan, secara songsang, dalam laporan mengenai penggantian LPM pemastautin semasa keradangan, fungsi ii-moLPM tidak diterokai secara mendalam.

Selaras dengan hipotesis bahawa persaingan untuk niche fizikal tertentu, yang ditakrifkan oleh faktor persekitaran mikro selular dan molekul, menentukan sumbangan monosit kepada makrofaj pemastautin tisu,[43] kewujudan niche biokimia untuk makrofaj pemastautin peritoneal telah dicadangkan.[46] ] Sehubungan itu, persaingan untuk isyarat dan interaksi sel-ke-sel yang mengawal kelangsungan hidup, percambahan, dan fungsi LPM akan mengawal keseimbangan antara LPM pemastautin dan ii-moLPM, serta, pemerolehan identiti LPM pemastautin matang oleh iimoLPM.

5. Peranan Makrofaj Peritoneal Besar dalam Homeostasis Peritoneal

LPM memenuhi peranan penting dalam pembersihan sel apoptosis pada keadaan mantap, ciri makrofaj pemastautin tisu yang penting untuk mengekalkan toleransi diri,[49] melalui ekspresi reseptor pemulung khusus termasuk CD36, CD93, CD163 Tim4 , dan MerTK.[16,20–22] Menariknya, internalisasi sel apoptosis yang cekap oleh LPM telah dicadangkan untuk bergantung pada pengikatan awal kepada Tim4 fosfatidilserin yang terdedah oleh sel apoptosis, diikuti oleh penelanan pengantara MerTK.[20] LPM diprogramkan oleh persekitaran mikro peritoneal untuk membersihkan sel apoptosis dengan cekap, mengelakkan keradangan yang didorong oleh TLR-mediated oleh pengecaman asid nukleik yang diperoleh sendiri, sambil mengekalkan keupayaan untuk bertindak balas terhadap jangkitan.[25]

Faktor transkripsi faktor 2 dan 4 seperti Kruppel didakwa mendorong pengaturcaraan LPM untuk pembersihan senyap imunologi sel apoptosis, dengan mengawal ekspresi gen reseptor pengecaman sel apoptosis, seperti Timd4, Marco, dan Olr1, dan gen yang bertindak sebagai pengawal selia negatif isyarat TLR, seperti Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6, dan Tnfaip3, mengakibatkan peningkatan ambang pengaktifan.[25] Selaras dengan pemerhatian ini, LPM mengekspresikan VSIG4, reseptor berkaitan keluarga B7, dilaporkan mengecilkan pengaktifan makrofaj, melalui PDK2-pengaturcaraan semula pengantaraan pengoksidaan piruvat mitokondria dan pengeluaran ROS.[23]

LPM memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis sel B1 peritoneal. Sesungguhnya, sel B1 peritoneal, yang secara konstitutif menghasilkan IgM semula jadi, menyediakan barisan pertahanan pertama tempatan terhadap pelbagai jenis patogen, [12] bergantung pada kemokin CXCL13, yang dihasilkan oleh LPM dan sel stromal, untuk pengambilan mereka daripada peredaran dan homing. ke rongga peritoneal; CXCL13 juga diperlukan untuk meletakkan sel B1 ke omentum.[48] Di samping itu, selepas penghijrahan keadaan mantap ke lamina propria usus, sel B1 peritoneal merembeskan antibodi semula jadi IgA untuk menyediakan kawalan imun mikrobiota usus.[12] Menariknya, pertukaran kelas IgA dalam sel B1 peritoneal, dan akibatnya, rembesan IgA usus yang dimediasi sel B1, dikawal oleh asid retinoik/GATA6-pengeluaran TGF-𝛽 yang bergantung kepada LPM.[19] Selaras dengan pemerhatian ini, asid retinoik dan TGF-𝛽 memberikan kesan sinergistik pada suis kelas IgA dalam sel B1 peritoneal secara in vitro.[50]

Fungsi tambahan LPM yang dikaitkan dengan homeostasis peritoneal ialah pengawasan untuk pengesanan kecederaan peritoneal steril yang, melainkan dibaiki dengan cepat, boleh menyebabkan pembentukan perekatan peritoneal, yang boleh bertukar menjadi penyakit peritoneal yang teruk, termasuk oklusi usus dan ketidaksuburan pada wanita.[ 10] Pengawasan untuk pengesanan kerosakan atau jangkitan peritoneal pada dasarnya dipenuhi oleh LPM dan memerlukan rondaan aktif pada permukaan peritoneal. Dalam hal ini, dalam laporan baru-baru ini, di mana pengimejan rongga peritoneal, melalui dinding perut yang utuh, dilakukan oleh mikroskop intravital, LPM ditunjukkan untuk bergerak secara pasif dalam cara yang bergantung kepada pernafasan dan rawak dalam keadaan mantap, dengan kelajuan sehingga 800 μm s−1. [4] Peranan LPM dalam pembaikan tisu peritoneal dan pembentukan lekatan dibincangkan dalam bahagian seterusnya.

6. Peranan Makrofaj Peritoneal Besar dalam Pembaikan Kecederaan Peritoneal

Kerosakan peritoneum abdomen atau visceral boleh disebabkan oleh kecederaan steril akibat trauma atau pembedahan abdomen akibat kemalangan atau boleh disebabkan oleh patologi peritoneal, seperti jangkitan, penyakit hati atau usus, atau pertumbuhan tumor metastatik. Kajian terbaru, yang dibincangkan di bawah, telah menjelaskan mekanisme yang terlibat dalam pembaikan kecederaan steril peritoneal, dan peranan LPM dalam proses ini.[10] Sebaliknya, bagaimana peritoneum yang rosak akibat jangkitan peritoneal atau metastasis tumor dipulihkan kemudiannya, masih perlu diterokai secara mendalam.

Pengesanan kerosakan pada lapisan peritoneal dicapai melalui pengecaman corak molekul berkaitan bahaya (DAMP), yang dikeluarkan oleh sel yang rosak, termasuk sel mesothelial, sel yang terletak dalam tisu penghubung submesothelial, dan berpotensi membentuk tisu asas. DAMP termasuk DAMP yang dinyatakan secara konstitutif, seperti DNA nuklear dan mitokondria, protein nuklear dan mitokondria (HMGB1, histon, cytochrome c), ATP, ion K tambah atau protein pengikat kalsium S100, DAMP yang boleh diinduksi, seperti protein kejutan haba, defensin , galektin, dan IL-1𝛼, dan LEMBAP ekstraselular, seperti hyaluronan atau heparan sulfat.[51] Sel mesothelial yang diaktifkan DAMP mencetuskan keradangan peritoneal melalui pembebasan sitokin dan kemokin proinflamasi, yang menggalakkan pengambilan leukosit ke kawasan yang rosak dan melengkapkan pengaktifan, mengakibatkan keradangan tambahan. Tindak balas keradangan ini mencetuskan pempolimeran fibrin yang bergantung kepada faktor tisu akibat daripada ketidakseimbangan antara fibrinogenesis dan fibrinolisis, yang membawa kepada pembentukan matriks fibrin, berfungsi sebagai perancah untuk pembaikan luka.

Yang terakhir ini melibatkan pengambilan ke petak submesothelial leukosit yang memenuhi fungsi pembaikan, termasuk LPM, neutrofil, monosit, dan makrofaj terbitan monosit, pengambilan prekursor mesenchymal, pemendapan matriks ekstraselular, penumbuhan saraf dan saluran darah, dan epitelisasi semula daripada peritoneum yang rosak.[10] Keradangan peritoneal yang berterusan boleh menyebabkan pemendapan fibrin yang berlebihan dan, akhirnya, kepada pembentukan jambatan berserabut antara permukaan peritoneal yang bertentangan, yang mengandungi saraf dan saluran darah, yang dipanggil perekatan perut.[52] Perekatan kebanyakannya berpunca daripada pembedahan abdomen, tetapi juga boleh disebabkan oleh jangkitan, endometriosis, radioterapi, atau dialisis peritoneal, dan dikaitkan dengan morbiditi yang besar yang boleh melibatkan komplikasi yang mengancam nyawa.[52]

Analisis oleh mikroskop elektron bagi penyembuhan peritoneal selepas kecederaan pembedahan eksperimen, mendedahkan bahawa makrofaj melekat pada tisu yang rosak 24 jam selepas kecederaan disebabkan, dan seterusnya berhijrah ke dalam luka, [53] memberikan bukti pertama kemungkinan peranan makrofaj dalam peritoneal. pembaikan kecederaan. Hipotesis ini disokong lagi oleh kajian mikroskopi intravital daripada makmal Dr. P. Kubes yang menunjukkan bahawa, selepas kecederaan akibat laser pada kapsul hati, F4/80high GATA6 ditambah LPM telah diambil ke kawasan yang rosak, dan berhijrah merentasi mesothelium ke dalam kecederaan hati, dalam masa 1 jam selepas kecederaan akibat laser.[30]

LPM merasakan tisu yang rosak melalui pengecaman ATP yang dikeluarkan oleh sel nekrotik hati melalui reseptor DAMP PX27 dan menyusup parenkim hati melalui pengantaraan CD44- kepada hyaluronan yang terdapat di kawasan yang rosak. Menariknya, pengambilan kepada tisu yang cedera mencetuskan percambahan LPM dan pengawalan semula molekul yang dikaitkan dengan fenotip diaktifkan / pembaikan alternatif, seperti CD206, CD273, dan arginase 1. Sehubungan itu, LPM yang direkrut secara aktif menyumbang kepada penyingkiran sel nekrotik, yang didakwa sebagai kritikal. untuk revaskularisasi dan pembaikan tisu, seperti yang disokong oleh eksperimen yang menunjukkan bahawa penyembuhan kawasan yang tercedera telah ditangguhkan dalam tikus kekurangan LPM atau tikus kurang GATA6-diantara liposom yang dimuatkan klodronat.[30]

Pengambilan akibat ATP yang serupa dan penghijrahan44-bergantung CD ke kawasan rosak F4/80 tinggi GATA6 ditambah LPM telah diterangkan dalam model kecederaan haba usus.[54] Eksperimen pengurangan LPM pengantara liposom yang dimuatkan secara clodronate juga menyokong konsep bahawa LPM menyumbang kepada pembaikan usus yang cedera dalam tetapan percubaan ini. Walau bagaimanapun, sama ada, seperti yang diterangkan dalam laporan ini, LPM direkrut ke serosa usus selepas kerosakan epitelium usus, memerlukan penyiasatan lanjut, kerana masih ada kemungkinan fenomena ini adalah artifak jika, dalam eksperimen ini, kerosakan tidak hanya terhad kepada permukaan luminal usus, tetapi menjejaskan mukosa dan submukosa usus, dengan mengambil kira strategi eksperimen yang digunakan untuk menangani isu ini dalam kajian ini.

Sebaliknya, mengenai eksperimen pengurangan LPM dengan rawatan dengan liposom yang dimuatkan klodronate, dijalankan untuk menangani peranan LPM dalam pembaikan serosal hati atau usus, [30,54] sama ada penyembuhan luka yang tertangguh diperhatikan dalam tikus yang dirawat clodronate. adalah disebabkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, kepada kehabisan makrofaj terbitan monosit peritoneal dan populasi makrofaj pemastautin tisu yang terdapat dalam omentum, membran peritoneal atau kapsul hati, tidak boleh dikecualikan. Sesungguhnya, monosit telah ditunjukkan untuk direkrut ke kawasan peritoneal yang cedera, di mana mereka membezakan kepada makrofaj yang diperolehi monosit yang boleh menggalakkan pembaikan tisu.[55]

Selaras dengan pemerhatian ini, konsep bahawa selepas LPM melekat pada mesothelium yang rosak, mereka berhijrah ke dalam kecederaan serosal dan memenuhi fungsi pembaikan kritikal, telah dicabar oleh laporan baru-baru ini di mana pemetaan nasib genetik dibenarkan untuk mengesan LPM pemastautin selepas kecederaan steril hati. .[56] Kajian ini mendedahkan bahawa GATA6 ditambah LPM pemastautin terkumpul pada permukaan hati yang cedera, tetapi secara minimum menyerang parenkim hati nekrotik. Selain itu, dengan menggunakan toksin difteria yang bergantung kepada G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR garis tetikus, yang membenarkan ablasi genetik kebanyakan LPM pemastautin GATA6 plus, pengarang membuat kesimpulan bahawa ketiadaan LPM pemastautin GATA6 plus tidak memberi kesan yang ketara kepada penyembuhan luka hati, dan oleh itu pemastautin GATA6 plus LPM tidak kritikal untuk penjanaan semula tisu serosal yang rosak. Oleh itu, penyelidikan tambahan perlu dijalankan untuk menentukan sama ada, dan akhirnya bagaimana, LPM menyumbang kepada penyembuhan peritoneal.

Menariknya, laporan terbaru oleh makmal Dr. P. Kubes, berdasarkan pengimejan rongga peritoneal selepas kecederaan peritoneal terma fokus yang disebabkan oleh laser, oleh mikroskop intravital melalui dinding perut yang utuh, menyokong peranan langsung LPM dalam pembaikan serosal. [4] Sesungguhnya, pemastautin GATA6 ditambah LPM adalah sel pertama yang direkrut untuk kecederaan mesothelial, satu proses yang memerlukan aliran ricih cecair peritoneal. LPM yang diambil dilekatkan pada peritoneum yang rosak dan menutup sepenuhnya lesi 15 minit selepas kecederaan disebabkan, membentuk struktur seperti trombus, dalam proses yang mencerminkan pengagregatan platelet sebagai tindak balas kepada kecederaan saluran darah. Pengagregatan LPM tidak bergantung pada molekul lekatan kanonik atau pempolimeran fibrin tetapi pada reseptor pemulung yang mengandungi domain kaya sistein (SRCR) reseptor scavenger, seperti MARCO atau MSR1, yang mengikat bilangan ligan polianionik yang tinggi, dan sangat terpelihara sepanjang evolusi. daripada invertebrata. Malah, dalam echinoderms, seperti landak laut, kecederaan dalam rongga coelomic membawa kepada pengagregatan coelomocytes, menyatakan homolog yang mengandungi SRCR, yang menutup kawasan yang rosak.[57,58] LPMs didakwa menyumbang kepada pembaikan focal lesi peritoneal, dengan mencapai pengedap fizikal kecederaan peritoneal, kerana sekatan pengagregatan makrofaj membawa kepada penyembuhan kelewatan peritoneum parietal yang cedera.[4]

Sebaliknya, menggunakan model eksperimen pembentukan lekatan peritoneal yang disebabkan oleh kecederaan steril pembedahan, yang melibatkan pembentukan butang peritoneal dengan menjahit sebahagian daripada dinding peritoneal, bilangan LPM yang tinggi ditunjukkan untuk direkrut ke butang dalam masa 3 jam selepas pembedahan .[4] Dalam persekitaran iatrogenik ini, makrofaj membentuk agregat yang meluas yang menggalakkan pemendapan fibrin dan pertumbuhan tisu parut, yang membawa kepada pembentukan perekatan peritoneal dalam masa 7 hari selepas pembedahan.

Menariknya, bilangan dan perkembangan lekatan peritoneal telah berkurangan dengan ketara pada tikus di mana LPM telah habis sebanyak 24 jam sebelum pembedahan, menyokong bahawa LPM menyumbang kepada pembentukan lekatan peritoneal. Menariknya, dengan menggunakan model pembentukan lekatan eksperimen yang serupa, LPM ditunjukkan untuk membentuk penghalang sel ke atas bekuan fibrin yang terbentuk di kawasan mesothelial yang rosak, satu proses yang membawa kepada pembentukan lekatan jika halangan makrofaj tidak mencukupi untuk menutup bekuan fibrin, tetapi itu menghalang pembentukan lekatan jika penghalang makrofaj sepenuhnya melindungi bekuan fibrin.[59] Sesungguhnya, IL-4-tetulang pengantara bagi penghalang makrofaj menghalang pembentukan lekatan dan boleh menjadi asas untuk pembangunan rawatan inovatif untuk mencegah lekatan selepas pembedahan. Oleh itu, walaupun pengambilan awal dan pengagregatan makrofaj, bersama-sama dengan pemendapan fibrin, nampaknya diperlukan untuk pembaikan serosa yang betul, ia juga boleh menyebabkan parut patogen yang membawa kepada pembentukan lekatan, satu situasi yang telah dikaitkan dengan aktiviti fibrinolitik mesothelial yang rendah.[52 ]

Kesimpulannya, peranan LPM dalam pembaikan kerosakan peritoneal steril sebahagian besarnya ditentukan oleh keterukan kecederaan. LPM menggalakkan pembentukan lekatan selepas kecederaan peritoneal yang besar tetapi memenuhi fungsi penting pembaikan cepat kecederaan mesothelial fokus, mengingatkan mekanisme pembaikan primitif yang dipelihara sepanjang evolusi (Rajah 3). Sebaliknya, potensi LPM untuk menyerang tisu submesothelial yang rosak dalam, dan menyumbang kepada pemulihannya bersama-sama makrofaj dan neutrofil yang berasal dari monosit, masih menjadi kontroversi dan oleh itu perlu disiasat lebih lanjut. Dalam hal ini, sama ada, seperti yang diterangkan untuk populasi makrofaj lain, LPM menghasilkan mediator penyembuhan yang mendalam, seperti faktor pertumbuhan yang diperolehi platelet, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, TGF-𝛽1, atau VEGF-𝛼, [60] masih perlu diterokai. .

For more information:1950477648nn@gmail.com