Sindrom Metabolik Tetapi Tidak Varian Genetik Berkaitan Hati Berlemak Berkorelasi Dengan Fungsi Ginjal Glomerular Kemerosotan dalam Pesakit Dengan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol

Abstrak: Perkaitan antara penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) dan penyakit buah pinggang kronik (CKD) telah ditunjukkan secara meluas. Kajian terkini telah menumpukan perhatian kepada peranan polimorfisme 3 (PNPLA3) rs738409 yang mengandungi domain fosfolipase seperti patatin dalam persatuan antara NAFLD dan CKD pada orang dewasa dan kanak-kanak bukan metabolik, tetapi kesan genetik terhadap persatuan NAFLD-CKD masih menjadi masalah. perbahasan. Kajian ini bertujuan untuk menyiasat kesan gen PNPLA3, transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2), domain O-acyltransferase terikat membran yang mengandungi 7 (MBOAT7), dan protein pengawalseliaan glukokinase (GCKR) berbanding ciri sindrom metabolik pada fungsi buah pinggang dalam populasi besar pesakit NAFLD. Kajian ini ialah analisis post hoc Kajian Plinio (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). Gen PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, dan GCKR dianalisis dengan menggunakan PCR masa nyata dengan probe TaqMan. Kadar penapisan glomerular (GFR) dianggarkan dengan CKD-EPI. Kami menganalisis 538 NAFLD; 47.2 peratus mempunyai GFR < 90="" ml/min/1.73="" m2="" manakala="" 5.9="" peratus="" mempunyai="" gfr="">< 60="" ml/min/1.73="" m2="" .="" pengagihan="" genotip="" boleh="" ditindih="" mengikut="" pemotongan="" gfr.="" keputusan="" daripada="" model="" regresi="" berbilang="" pembolehubah="" tidak="" menunjukkan="" sebarang="" korelasi="" antara="" genotip="" dan="" fungsi="" buah="" pinggang.="" sebaliknya,="" sindrom="" metabolik="" sangat="" dikaitkan="" dengan="" gfr=""><90 ml/min/1.73="" m2="" (nisbah="" kemungkinan="" (or):="" 1.58="" [1.10–2.28])="" dan="" hipertensi="" arteri="" dengan="" gfr="">< 60="" ml/min/1.73="" m2="" (or:="" 1.50="" [1.05]="" –2.14]).="" kesimpulannya,="" persatuan="" antara="" nafld="" dan="" ckd="" mungkin="" berkaitan="" dengan="" faktor="" risiko="" metabolik="" yang="" dikongsi="" dan="" bukannya="" latar="" belakang="" nafld="" genetik.="" kata="" kunci:="" penyakit="" hati="" berlemak="" bukan="" alkohol;="" penyakit="" buah="" pinggang="" yang="" kronik;="" fungsi="" buah="" pinggang;="" kadar="" penapisan="" glomerular;="" buah="" pinggang;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

Klik untuk manfaat cistanche dan kesan sampingan untuk buah pinggang

1. Pengenalan

Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) adalah gangguan hati yang paling biasa di seluruh dunia dan menjadi masalah kesihatan global yang semakin meningkat [1]. NAFLD adalah punca utama penyakit hati peringkat akhir tetapi juga dikaitkan dengan pelbagai komorbiditi metabolik seperti obesiti, diabetes jenis 2, hiperlipidemia, hipertensi, apnea tidur, dan sindrom metabolik (MetS), meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular (CVD) [2–6]. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa pesakit NAFLD juga berisiko tinggi untuk penyakit buah pinggang kronik (CKD) [7]. Risiko meningkat dengan keterukan NAFLD yang semakin teruk [8]. Patogenesis persatuan antara NAFLD dan CKD boleh menjadi multifaktorial dan belum dijelaskan sepenuhnya. NAFLD sering dianggap sebagai manifestasi hepatik utama sindrom metabolik (MetS) [9]. Di samping itu, MetS telah dikaitkan dengan CKD [10] dan mungkin mewakili hubungan antara NAFLD dan CKD [11]. Walau bagaimanapun, beberapa data telah mencadangkan bahawa persatuan antara NAFLD dan CKD mungkin bebas daripada faktor risiko kardiovaskular tradisional [12,13].

Di luar faktor risiko metabolik, patogenesis NAFLD menunjukkan asas yang diwarisi, dengan beberapa gen yang terlibat dalam patofisiologi pengumpulan lemak hati dan akibat hepatiknya [14], tetapi tidak dalam kerosakan aterosklerotik yang berkaitan [15]. Data terkini mencadangkan bahawa salah satu daripada gen ini, polimorfisme nukleotida dalam protein yang mengandungi domain fosfolipase seperti patatin-3 (PNPLA3), mungkin terlibat dalam perkaitan antara CKD dan NAFLD. Polimorfisme nukleotida tunggal PNPLA3 rs738409 C > G adalah varian gen yang paling biasa dikaitkan dengan NAFLD [16]. Bukti terkini mencadangkan bahawa varian PNPLA3 I148M mungkin dikaitkan dengan pengurangan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) atau perkembangan CKD tanpa mengira faktor risiko buah pinggang biasa dan kehadiran atau keterukan NAFLD pada orang dewasa dan kanak-kanak [17-19]. Walau bagaimanapun, kajian lain telah menyokong persatuan ini, menunjukkan bahawa latar belakang genetik mungkin tidak mempengaruhi pengurangan eGFR, yang seterusnya mungkin dikaitkan dengan pertindihan faktor kardiometabolik [20].

Untuk merumitkan senario ini, di luar PNPLA3, polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) lain dikaitkan dengan pembangunan NAFLD. Di antara ini, persatuan yang lebih kuat didapati dengan rs58542926 dalam gen transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2) dan, kurang konsisten, dengan rs1260326 dalam protein pengawalseliaan glukokinase (GCKR) dan rs641738 dalam domain O-acyltransferase yang terikat membran. mengandungi 7 gen (MBOAT7) [16]. Sehingga kini, data yang lemah tersedia mengenai kesan gen ini pada eGFR [20].

Memandangkan kesan pengumpulan lemak hepatik per se pada CKD masih menjadi perdebatan, kami berhasrat untuk menyiasat pengaruh varian genetik PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, dan GCKR terhadap fungsi buah pinggang dalam populasi besar pesakit NAFLD dewasa. Memandangkan kesan pengumpulan lemak hepatik per se pada CKD masih menjadi perdebatan, kami berhasrat untuk menyiasat sama ada varian gen yang berkaitan dengan NAFLD dalam gen PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 dan GCKR atau ciri sindrom metabolik mempengaruhi penurunan fungsi buah pinggang. dalam populasi besar pesakit NAFLD dewasa.

2. Bahan-bahan dan cara-cara

Analisis semasa ialah analisis post hoc Kajian Plinio. (N. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04036357, Akses Terakhir 18 Mac 2022). Secara ringkas, kajian Plinio ialah kajian prospektif pemerhatian yang bertujuan untuk menyiasat faktor biokimia dan farmakologi yang berkaitan dengan perkembangan fifibrosis, yang dikenal pasti sebagai variasi dalam skor fifibrosis noninvasif, dan kajian persatuan antara NAFLD dan CVD dalam populasi besar pesakit dengan ultrasonografi. diagnosis penyakit hati berlemak. Secara keseluruhan, 538 pesakit NAFLD berturut-turut dengan data fungsi buah pinggang yang tersedia, yang disaring di Perkhidmatan Harian Perubatan Dalaman Hospital Universiti Policlinico Umberto I di Rom, dimasukkan ke dalam analisis sekarang. Semua pesakit memberikan persetujuan bertulis yang ditandatangani semasa masuk. Protokol kajian telah diluluskan oleh lembaga etika tempatan Universiti Sapienza Rom (Ruj. 2277 prot. 873/11) dan kajian telah dijalankan mengikut prinsip Deklarasi Helsinki.

2.1. Kerja Klinikal dan Makmal

Kriteria kemasukan kajian Plinio ialah kehadiran sekurang-kurangnya satu daripada penyakit kardiometabolik berikut: hipertensi arteri, berat badan berlebihan/obesiti, diabetes jenis 2, dislipidemia, fibrilasi atrium (AF), atau sindrom metabolik (MetS). Kriteria pengecualian ialah sejarah minum alkohol berlebihan semasa atau lampau seperti yang ditakrifkan oleh purata penggunaan harian alkohol > 20 g; kehadiran antigen permukaan hepatitis B dan antibodi kepada virus hepatitis C; sejarah dan penemuan klinikal, biokimia dan ultrasound yang konsisten dengan bioperubatan 2022, 10, 720 3 daripada 11 sirosis dan penyakit hati kronik yang lain; sejarah CVD terdahulu dan tiada suplemen semasa dengan vitamin E dan antioksidan lain. Di kalangan populasi Plinio, hanya pesakit yang tidak diketahui penyakit buah pinggang semasa atau masa lalu dan yang telah didiagnosis dengan NAFLD dimasukkan ke dalam sub-analisis sekarang. Semua pesakit menjalani pemeriksaan fizikal lengkap dan penilaian ultrasonografi untuk steatosis hati (lihat di bawah). Diabetes jenis 2, hipertensi serta rawatan farmakologi telah diperolehi. Kehadiran hipertensi arteri [21] dan diabetes jenis 2 [22] ditakrifkan mengikut garis panduan antarabangsa. Pesakit ditakrifkan sebagai terjejas oleh MetS jika lebih daripada tiga kriteria hadir [23]. Kadar penapisan glomerular dianggarkan mengikut persamaan CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [24] dan diagnosis CKD dilakukan berdasarkan garis panduan Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) yang lebih terkini [25]. Semua pengimbasan ultrasound (AS) dilakukan oleh operator yang sama, yang buta terhadap nilai makmal menggunakan radas GE VividS6 yang dilengkapi dengan probe cembung 3.5 MHz untuk mengurangkan percanggahan yang berkaitan dengan teknik ultrasound. AS digunakan untuk menilai tahap steatosis hati. Steatosis hati ditakrifkan mengikut kriteria Hamaguchi berdasarkan kehadiran gema tahap tinggi yang luar biasa sengit yang timbul daripada parenkim hepatik; perbezaan hati-buah pinggang dalam amplitud gema; penembusan gema ke bahagian dalam hati; dan kejelasan struktur saluran darah hati [26].

Ujian makmal dilakukan ke atas sampel darah awal pagi yang dikumpul selepas berpuasa semalaman dalam tiub yang mengandungi EDTA. Sampel dihantar ke makmal dalam masa 2 jam. Tiub telah disentrifugasi pada 3{30}}00 rpm pada 4 ◦C selama 10 minit untuk memisahkan lapisan plasma dan lapisan buffy coat. Yang terakhir disimpan pada −80 ◦C dan digunakan kemudian untuk analisis genotip. Enzim hati (alanine transaminase (ALT), aspartate transferase (AST), gamma-glutamyl transferase (GT)), antibodi virus HCV dan hepatitis B, hematologi, kreatinin serum, dan pembekuan ditentukan menggunakan prosedur standard. Kolesterol serum (jumlah dan pecahan HDL) dan trigliserida (TG) diukur dengan radas Olympus AN 560 menggunakan kaedah kolorimetrik enzimatik. Tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dikira mengikut formula Friedewald. Penganalisis Roche/Hitachi COBAS CE 6000 digunakan untuk menentukan tahap glukosa plasma dan insulin plasma. Yang pertama diukur dengan kaedah hexokinase/glukosa{11}}fosfat dehidrogenase (HK/G6P-DH) (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Jerman) yang disesuaikan untuk digunakan dengan COBAS CE 6000; yang terakhir diukur dengan electrochemiluminescence immunoassay (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) [14]. Menggunakan parameter makmal, indeks FIB4 digunakan untuk menganggar keterukan fifibrosis dalam pesakit NAFLD [27]; FIB−4 positif ditakrifkan sebagai FIB−4 > 2.67 manakala FIB−4 negatif ditentukan sebagai FIB−4 < 1.30="" pada="" pesakit="" yang="" lebih="" muda="" daripada="" 65="" tahun="" atau="" sebagai="" fib−4="">< 2.0="" pada="" pesakit="" lebih="" 65="" tahun="" [28].="" dna="" telah="" diekstrak="" daripada="" darah="" periferi,="" seperti="" yang="" dilaporkan="" di="" tempat="" lain.="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) dan rs641738 C > T (G17E) (MBOAT) telah digenotipkan oleh TaqMan 50 -Ujian nukleotidase dengan menggunakan Sistem Pengesanan Jujukan ABI PRISM 7900 HT (Biosistem Gunaan) [16,29]. Ujian TaqMan telah disahkan dengan penjujukan semula langsung sampel wakil DNA pada Penganalisis Genetik ABI PRISM 3130 XL. Frekuensi alel berada dalam keseimbangan Hardy-Weinberg dalam semua kumpulan subjek. Skor risiko genetik (GRS) dikira berdasarkan empat SNP terpilih, seperti yang diterangkan sebelum ini [16]. Kedua-dua kaedah yang diterangkan telah digunakan untuk mengira GRS: kaedah kiraan mudah (GRS tidak berwajaran) dan kaedah berwajaran (GRS berwajaran) [17].

2.2. Analisis statistik

Pembolehubah kategori dilaporkan sebagai kiraan (peratusan) dan pembolehubah berterusan sebagai min ± sisihan piawai (SD) atau julat median dan antara kuartil (IQR) melainkan dinyatakan sebaliknya. Pembolehubah kategori diuji dengan ujian khi kuasa dua. Taburan normal parameter dinilai oleh ujian Kolmogorov-Smirnov. Ujian-t tidak berpasangan Pelajar digunakan untuk pembolehubah selanjar taburan normal, dan ujian Mann–Whitney U untuk yang tidak taburan normal. Perkaitan antara NAFLD dan CKD dianggarkan dengan mempertimbangkan dua titik akhir: (1) pengurangan eGFR ringan ditakrifkan sebagai eGFR di bawah 90 mL/min/1.73 m2; dan (2) pengurangan eGFR sederhana ditakrifkan sebagai eGFR di bawah 60 mL/min/1.73 m2. Oleh itu, analisis dijalankan dengan membandingkan: (1) pesakit NAFLD dengan pengurangan eGFR ringan dengan mereka yang mempunyai eGFR biasa; dan (2) pesakit NAFLD dengan pengurangan eGFR sederhana kepada mereka yang tidak mempunyainya. Kemudian, frekuensi genotip dinilai untuk keseimbangan Hardy-Weinberg menggunakan ujian good-of-fit χ2. Empat SNP diuji menggunakan model genetik aditif, dominan dan resesif. Kami juga menjalankan analisis sensitiviti dengan mengira GRS alternatif dengan mengecualikan satu varian genetik pada satu masa untuk memeriksa keteguhan persatuan antara empat alel risiko yang berkaitan dengan NAFLD dan penurunan eGFR. Model pewarisan dominan untuk varian gen PNPLA3 dipilih sebagai yang terbaik dalam kohort kami untuk menganggarkan persatuan dengan nilai eGFR. Dalam analisis ini, kehadiran genotip PNPLA3 rs738409 CG ditambah GG dan CC digabungkan dengan kovariat yang muncul sebagai faktor pengeliru yang berpotensi kerana kepentingannya dalam analisis regresi univariable atau kebolehpercayaan biologinya. Analisis regresi logistik berbilang pembolehubah telah dilakukan untuk menilai faktor yang berkaitan dengan pengurangan eGFR ringan dan pengurangan eGFR sederhana. Semua pembolehubah dikotomi dimasukkan ke dalam model. Model A termasuk diagnosis MetS dan genotip PNPLA3. Model B termasuk genotip PNPLA3 dan semua komponen skor MetS: hipertensi, hipertrigliseridemia, hiperglikemia, kolesterol HDL rendah dan peningkatan lilitan pinggang. Dalam Model C, hipertensi arteri dan diagnosis diabetes menggantikan item "tekanan darah tinggi" dan "glukosa darah tinggi" bagi skor MetS, masing-masing. Model D adalah serupa dengan Model A tetapi termasuk GRS berwajaran dan bukannya genotip PNPLA3. Pembolehubah kolinear dan pembolehubah yang digunakan untuk pengiraan eGFR dikecualikan daripada analisis multivariable. Analisis tambahan telah dilakukan, menambah umur sebagai kovariat.

Kawasan di bawah lengkung ciri pengendalian penerima (AUROC) dan 95 peratus CInya dikira untuk GRS tidak berwajaran dan berwajaran pada kedua-dua hasil. Padanan skor kecenderungan (PSM) dilakukan untuk memadankan pesakit dengan genotip PNPLA3 GG kepada pesakit dengan genotip PNPLA3 CC mengikut umur, jantina, MetS, dan hipertensi arteri.

Toleransi padanan telah ditetapkan kepada {{0}}.005, tanpa penggantian. Semua analisis statistik dilakukan menggunakan perisian SPSS versi 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). 2-nilai p sisi < 0.05="" dianggap="" sebagai="" signifikan="" secara="">

3. Keputusan

Kami memasukkan 538 pesakit dalam analisis; 38.5 peratus (207/538) adalah perempuan. Purata umur ialah 54.5 ± 11.6 tahun dan purata BMI ialah 30.4 ± 5.0 kg/m2. EGFR median dalam keseluruhan kohort ialah 91.5 [79.4–101.1] mL/min/173 m2 dan prevalens pesakit dengan pengurangan eGFR ringan (eGFR < 90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" ialah="" 47.2="" peratus,="" manakala="" hanya="" 5.9="" peratus="" pesakit="" mempunyai="" pengurangan="" egfr="" sederhana="" (egfr="">< 60="" ml/min/1.73="" m2="" ).="" kami="" mendapati="" tiada="" perbezaan="" dalam="" nilai="" egfr="" median="" mengikut="" genotip="" pnpla3,="" tm6sf2,="" mboat7="" dan="" gckr="" (rajah="" 1).="" berkaitan="" dengan="" itu,="" pengedaran="" semua="" genotip="" boleh="" ditindih="" dalam="" subpopulasi="" egfr="" yang="" berbeza="" (rajah="" s1).="" prevalens="" hipertensi="" adalah="" lebih="" tinggi="" memandangkan="" kedua-dua="" kumpulan="" pesakit="" nafld="" dengan="" pengurangan="" egfr="" ringan="" dan="" sederhana="" (64.2="" peratus="" berbanding="" 54.9="" peratus="" ,="" p="0.029" dalam="" ringan;="" 78.1="" peratus="" berbanding="" 58.1="" peratus="" ,="" p="0" .025="" dalam="" sederhana).="" di="" samping="" itu,="" pesakit="" dengan="" pengurangan="" egfr="" ringan="" juga="" menunjukkan="" prevalens="" tekanan="" darah="" tinggi="" yang="" lebih="" tinggi="" mengikut="" definisi="" mets="" berbanding="" dengan="" mereka="" yang="" mempunyai="" egfr="" biasa="" (75.2="" peratus="" berbanding="" 67.3="" peratus="" ,="" p="0.048)." pesakit="" dengan="" pengurangan="" egfr="" ringan="" juga="" menunjukkan="" kekerapan="" mets="" yang="" lebih="" tinggi="" berbanding="" yang="" lain="" (63.0="" peratus="" berbanding="" 54.6="" peratus="" ,="" p="0.048)" (jadual="">

Pada univariable , pengurangan eGFR ringan dikaitkan dengan MetS (nisbah odds (OR)) dan 95 peratus selang keyakinan (CI) untuk OR: 1.42 (1.00–2.00)), darah tinggi tekanan (ATAU: 1.48 (1.01-2.15)) dan hipertensi arteri (Jadual 2, panel A). Sebaliknya, pengurangan eGFR sederhana hanya dikaitkan dengan hipertensi arteri (ATAU: 2.57 (1.09–6.06)). (Jadual 2, panel B). Selepas pelarasan untuk pengacau, MetS (aOR: 1.58 (1.10–2.28)) dan hipertensi arteri (aOR: 1.50 (1.05–2.14)) dikaitkan dengan pengurangan eGFR ringan (Jadual 2, panel A) manakala hanya hipertensi arteri (2.79 (1.16–). 6.68)) dikaitkan dengan pengurangan eGFR sederhana (Jadual 2, panel B). Sebaliknya, tiada satu pun daripada empat varian gen dan genotip atau GRS berwajaran/tidak berwajaran yang dikira, mahupun analisis univariable atau multivariable berkorelasi dengan pengurangan eGFR ringan atau sederhana (Jadual 2 dan Jadual S1). Perlu diingatkan bahawa untuk meneroka kehadiran pemotongan GRS berwajaran atau tidak berwajaran tertentu yang boleh mengenal pasti dengan tepat pesakit dengan pengurangan eGFR ringan atau sederhana, kami juga melakukan analisis ROC. Walau bagaimanapun, AUROC tidak penting (Rajah S2).

Kami selanjutnya menjalankan analisis multivariable tambahan, termasuk umur sebagai kovariat, mengesahkan keputusan sebelumnya (Jadual S2). Tiada korelasi yang signifikan antara genotip PNPLA3, skor GRS, dan eGFR ditemui. Perlu diperhatikan bahawa, dalam analisis yang sama, selepas memasukkan umur sebagai kovariat, persatuan antara pengurangan GFR ringan dan tekanan darah tinggi serta antara GFR sederhana dan hipertensi telah hilang (Jadual S2). Kesan ini mungkin didorong oleh korelasi yang tinggi antara umur dan MetS (ATAU: 1.04 (1.02–1.05)) dan hipertensi arteri (ATAU: 1.07 (1.05–1.09)) (Jadual S3). Untuk mengesahkan lagi keputusan kami, kami menguji kaedah pemadanan skor kecenderungan termasuk jantina, umur, MetS dan hipertensi arteri sebagai kovariat. Enam puluh empat pesakit dengan genotip PNPLA3 GG dipadankan dengan 64 pesakit dengan genotip PNPLA3 CC tanpa menemui sebarang perbezaan dalam nilai median eGFR (GG vs. CC: 93.7 (82.0–104.8) vs. 94.6 (81.2–104.2) mL/min/1.73 m2, p=ns) (Jadual S4).

4. Perbincangan

Penyakit hati berlemak bukan alkohol dikaitkan dengan peningkatan risiko CKD pada orang dewasa. Walau bagaimanapun, adalah tidak pasti sama ada persatuan ini dipengaruhi oleh varian gen kerentanan NAFLD atau beban gangguan metabolik yang mencirikan pesakit NAFLD. Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama yang menyiasat hubungan antara empat alel risiko NAFLD utama dalam gen PNPLA3, TM6SF2, GCKR, dan MBOAT7 dan fungsi buah pinggang dalam populasi besar 538 pesakit dewasa. Kami menunjukkan bahawa varian kerentanan NAFLD tidak mempunyai kesan ke atas penurunan eGFR dan MetS adalah faktor utama yang dikaitkan secara bebas dengan GFR terjejas. Kajian terdahulu menerangkan kemungkinan hubungan antara varian gen PNPLA3 dan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan atau tanpa NAFLD. Kebanyakan kajian ini dibentuk pada kanak-kanak dengan NAFLD. Targher dan rakan sekerja [17] mendapati bahawa dalam 142 kanak-kanak dengan NAFLD yang terbukti biopsi, mereka yang mempunyai genotip PNPLA3 GG mempunyai eGFR yang lebih rendah (107.5 ± 20 berbanding 112.8 ± 18 berbanding 125.3 ± 23 mL/min/1.73 m2, p {{222, p {{ }}.002) berbanding mereka yang mempunyai genotip CG dan CC, masing-masing. Walau bagaimanapun, pesakit ini menunjukkan prevalens alel PNPLA3 G yang sangat tinggi yang mungkin mewakili punca patofisiologi utama penyakit hati yang teruk mereka. Kemudian, data ini telah disahkan oleh Marzullo et al. [30], yang mendapati pengurangan eGFR pada kanak-kanak obes.

Walau bagaimanapun, persatuan itu berterusan selepas pelarasan untuk faktor risiko metabolik hanya pada pesakit dengan NAFLD. Penemuan ini adalah selaras dengan kerja baru-baru ini oleh Di Costanzo dan rakan sekerja [20] yang menemui perkaitan antara alel risiko PNPLA3 G dan eGFR dalam kanak-kanak obes dengan NAFLD, walaupun selepas pelarasan untuk BMI dan pecahan lemak hepatik. Walau bagaimanapun, apabila pengarang menguji perkaitan antara varian gen kerentanan NAFLD dan pengurangan eGFR dalam keseluruhan kohort, NAFLD adalah satu-satunya faktor yang dikaitkan dengan pengurangan GFR, dengan itu menunjukkan bahawa hati berlemak dan faktor risiko metabolik yang dikongsi mempunyai kesan yang lebih kuat terhadap penurunan fungsi buah pinggang daripada alel risiko PNPLA3 G. Menariknya, dalam kajian ini, varian TM6SF2, GCKR, dan MBOAT7 tidak menunjukkan sebarang kesan ke atas fungsi buah pinggang. Walaupun data secara substansial homogen pada kanak-kanak, kajian adalah bercanggah pada orang dewasa. Dalam dua kajian berbeza yang dilakukan pada pesakit tua (min umur sekitar 70 tahun) dengan diabetes jenis 2, Mantovani dan rakan sekerja [19,31] mendapati eGFR yang lebih rendah dan prevalens CKD yang lebih tinggi pada mereka yang membawa polimorfisme PNPLA3 rs738409, secara bebas daripada NAFLD. Sebaliknya, dalam kajian yang dijalankan dalam populasi dewasa yang lebih muda, persatuan itu lebih lemah atau hilang. Dan-Qin Sun et al. [32] mendapati tiada perkaitan antara genotip PNPLA3 dalam keseluruhan populasi mereka iaitu 217 NAFLD yang terbukti secara histologi tetapi hanya dalam subkumpulan 75 pesakit dengan ALT yang sentiasa normal.

Akhirnya, Yuya Seko et al. [33], dalam kohort terbesar yang sebelum ini disiasat ke atas pesakit NAFLD yang terbukti biopsi (n=344), mendapati bahawa genotip PNPLA3 tidak dikaitkan dengan eGFR garis dasar mahupun dengan penurunan eGFR dan perkembangan CKD pada akhir susulan- naik. Data kami adalah dari Yuya Seko dan Dan-Qin Sun. Seperti dalam kajian mereka, pesakit yang termasuk dalam analisis sekarang hampir pertengahan umur, berbeza daripada yang lebih tua termasuk dalam kajian dari Mantovani [19,31]. Di samping itu, Mantovani dan rakan sekerja menilai kohort yang terdiri secara eksklusif daripada pesakit diabetes, dan keputusan tidak semestinya boleh diperluaskan kepada semua populasi NAFLD, diabetes hanyalah salah satu faktor risiko untuk steatosis hati. Di samping itu, salah satu kajian ini hanya dilakukan pada wanita selepas menopaus, menguatkan kemungkinan pengacau. Tidak seperti kajian terdahulu, kami juga menyiasat, dalam populasi dewasa, kesan gabungan semua varian risiko genetik NAFLD pada fungsi buah pinggang. GRS berwajaran yang menggabungkan alel risiko PNPLA3, GCKR, dan TM6SF2 telah dikaitkan dengan risiko NAFLD hampir lapan kali ganda lebih tinggi dalam kanak-kanak obes, sebagai alat yang berguna untuk meramalkan pengumpulan lemak hati. Menurut apa yang ditemui oleh Di Costanzo et al. [20], NAFLD GRS tidak menunjukkan sebarang kesan buruk terhadap fungsi buah pinggang pada kanak-kanak obes. Dalam kajian kami, kami mendapati bahawa MetS dan hipertensi arteri, antara komponennya, adalah satu-satunya faktor yang dikaitkan secara bebas dengan GFR terjejas. Penemuan ini mengesahkan, pertama pada pesakit NAFLD, apa yang sebelum ini diperhatikan dalam populasi umum [34-36].

Kami membuat spekulasi bahawa persatuan antara polimorfisme PNPLA3 rs738409 dan eGFR yang ditemui pada kanak-kanak mungkin disebabkan oleh kekerapan varian alel yang lebih tinggi dan masa pendedahan yang lebih rendah kepada faktor risiko metabolik dalam kanak-kanak NAFLD. Sebaliknya, faktor risiko persekitaran untuk NAFLD menjadi lazim pada orang dewasa, seperti yang ditunjukkan oleh persatuan yang kami temui antara MetS dan umur pesakit, yang mempengaruhi fungsi buah pinggang pula. Berdasarkan pertimbangan ini, kita tidak boleh mengecualikan bahawa perkembangan CKD dalam pesakit NAFLD boleh menjadi multifaktorial, ditentukan oleh pengumpulan dalam pesakit yang sama kedua-dua faktor risiko metabolik dan genetik, terutamanya dengan usia yang lebih tua yang kita tahu sebagai salah satu daripada penentu terkuat penurunan eGFR. Kajian kami mempunyai beberapa kekuatan. Kami dengan teliti menentukan pesakit mengikut empat varian gen kerentanan NAFLD utama, kedua-duanya mempertimbangkan setiap polimorfisme sahaja dan memasukkan mereka dalam skor risiko genetik. Di samping itu, berbanding dengan kajian lain, populasi kajian kami lebih mewakili fisiopatologi kompleks NAFLD pada pesakit dewasa dengan profil metabolik yang pelbagai dan ciri demografi. Kajian kami juga mempunyai beberapa batasan yang perlu dinyatakan. Pertama, diagnosis NAFLD dilakukan oleh ultrasonografi yang tidak mewakili standard emas untuk diagnosis NAFLD. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh invasif biopsi hati yang tinggi, AS adalah teknik yang lebih meluas digunakan untuk pemeriksaan NAFLD dalam amalan rutin. Di samping itu, AS mempunyai kekhususan sekitar 100 peratus untuk NAFLD [1] dan kajian kami hanya merangkumi pesakit dengan US-NAFLD. Kedua, kami tidak mengukur GFR tetapi dianggarkan oleh persamaan yang disahkan. Di samping itu, kami tidak mendapatkan data tentang albuminuria supaya diagnosis CKD, disebabkan reka bentuk post hoc kajian, boleh dianggarkan hanya apabila eGFR adalah di bawah 60 mL/min/1.73 m2, tetapi kita tidak boleh mengecualikan kehadiran albuminuria > 30 mg/g dalam sesetengah pesakit dengan eGFR melebihi 60 mL/min/1.73 m2. Akhir sekali, kita tidak boleh mengecualikan sisa pengeliruan akibat faktor risiko yang tidak terukur.

5. Kesimpulan

Keputusan kami menunjukkan bahawa dalam kohort besar pesakit dewasa NAFLD, sumbangan utama kepada penurunan eGFR ialah kehadiran sindrom metabolik, terutamanya hipertensi arteri. Tiada satu pun daripada varian risiko genetik yang berkaitan dengan NAFLD menyumbang kepada penurunan eGFR, menunjukkan bahawa pada pesakit dewasa, faktor risiko metabolik lebih penting daripada genotip untuk perubahan fungsi buah pinggang.

Rujukan

1. Wong, WK; Chan, WK Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol: Perspektif Global. Clin. Di sana. 2021, 43, 473–499. [CrossRef] [PubMed]

2. Younossi, Z.; Anstee, QM; Marietti, M.; Hardy, T.; Henry, L.; Eslam, M.; George, J.; Bugianesi, E. Beban global NAFLD dan NASH: Trend, ramalan, faktor risiko, dan pencegahan. Nat. Pdt. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [CrossRef] [PubMed]

3. Lonardo, A.; Nascimbeni, F.; Mantovani, A.; Targher, G. Hipertensi, diabetes, aterosklerosis dan NASH: Punca atau akibat? J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [CrossRef] [PubMed]

4. Pastori, D.; Baratta, F.; Novo, M.; Cocoello, N.; Violi, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Sisa Lipoprotein Kolesterol dan Kejadian Kardiovaskular dan Serebrovaskular dalam Pesakit dengan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol. J. Clin. Med. 2018, 7, 378. [CrossRef]

5. Baratta, F.; Pastori, D.; Polimeni, L.; Bucci, T.; Ceci, F.; Calabrese, C.; Ernesti, I.; Pannitteri, G.; Violi, F.; Angelico, F.; et al. Pematuhan kepada Diet Mediterranean dan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol: Kesan terhadap Rintangan Insulin. Am. J. Gastroenterol. 2017, 112, 1832–1839. [CrossRef]

6. Umbro, I.; Fabiani, V.; Fabiani, M.; Angelico, F.; Del Ben, M. Persatuan antara penyakit hati berlemak bukan alkohol dan apnea tidur obstruktif. Dunia J. Gastroenterol. 2020, 26, 2669–2681. [CrossRef]

7. Umbro, I.; Baratta, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol dan Buah Pinggang: Satu Tinjauan. Bioperubatan 2021, 9, 1370. [CrossRef]

8. Mantovani, A.; Petracca, G.; Beatrice, G.; Csermely, A.; Lonardo, A.; Schattenberg, JM; Tilg, H.; Byrne, CD; Targher, G. Penyakit hati berlemak bukan alkohol dan risiko kejadian penyakit buah pinggang kronik: Meta-analisis yang dikemas kini. Gut 2020, 71, 156–162. [CrossRef]Bioperubatan 2022, 10, 720 10 daripada 11

9. Angelico, F.; Del Ben, M.; Conti, R.; Francisco, S.; Feole, K.; Fiorello, S.; Cavallo, MG; Zalunardo, B.; Lirussi, F.; Alessandri, C.; et al. Rintangan insulin, sindrom metabolik, dan penyakit hati berlemak bukan alkohol. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2005, 90, 1578–1582. [CrossRef]

10. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, Sindrom Metabolik SD dan penyakit buah pinggang: Kajian sistematik dan meta-analisis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, 2364–2373. [CrossRef]

11. Cheung, A.; Ahmed, A. Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol dan Penyakit Buah Pinggang Kronik: Kajian Pautan dan Risiko. Clin. Exp. Gastroenterol. 2021, 14, 457–465. [CrossRef] [PubMed]

12. Targher, G.; Chonchol, MB; Byrne, CD CKD, dan penyakit hati berlemak bukan alkohol. Am. J. Buah Pinggang Dis. 2014, 64, 638–652. [CrossRef] [PubMed]

13. Musso, G.; Gambino, R.; Tabibian, JH; Ekstedt, M.; Kechagias, S.; Hamaguchi, M.; Hultcrantz, R.; Hagström, H.; Yoon, SK; Charatcharoenwitthaya, P.; et al. Persatuan penyakit hati berlemak bukan alkohol dengan penyakit buah pinggang kronik: Kajian sistematik dan meta-analisis. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [CrossRef] [PubMed]

14. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Brancorsini, M.; Di Costanzo, A.; D'Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, P.; Violi, F.; et al. Penyakit hati berlemak bukan alkohol, sindrom metabolik dan varian gen protein3 yang mengandungi domain fosfolipase seperti patatin. Eur. J. Pelatih. Med. 2014, 25, 566–570. [CrossRef]

15. Di Costanzo, A.; Ronca, A.; D'Erasmo, L.; Manfredini, M.; Baratta, F.; Pastori, D.; Di Martino, M.; Ceci, F.; Angelico, F.; Del Ben, M.; et al. Kapasiti Efflflux Kolesterol Bermediasi HDL dan Pemuatan Plasma Diubah dalam Subjek dengan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol (NAFLD) Secara Metabolik tetapi Tidak Didorong Secara Genetik. Bioperubatan 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. Di Costanzo, A.; Belardinilli, F.; Bailetti, D.; Sponziello, M.; D'Erasmo, L.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Pastori, D.; Ceci, F.; Motali, A.; et al. Penilaian Penentu Poligenik Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol (NAFLD) Oleh Strategi Pensekuen Semula Gen Calon. Sci. Rep. 2018, 8, 3702. [CrossRef]

17. Targher, G.; Mantovani, A.; Alisi, A.; Mosca, A.; Panera, N.; Byrne, CD; Nobili, V. Hubungan Antara PNPLA3 rs738409 Polimorfisme dan Penurunan Fungsi Buah Pinggang pada Kanak-kanak dengan NAFLD. Hepatologi 2019, 70, 142–153. [CrossRef]

18. Musso, G.; Cassander, M.; Gambino, R. PNPLA3 rs738409 dan TM6SF2 rs58542926 varian gen menjejaskan penyakit buah pinggang dan fungsi dalam penyakit hati berlemak bukan alkohol. Hepatologi 2015, 62, 658–659. [CrossRef]

19. Mantovani, A.; Zusi, C.; Sani, E.; Colecchia, A.; Lippi, G.; Zaza, GL; Valenti, L.; Byrne, CD; Maffeis, C.; Bonora, E.; et al. Persatuan antara polimorfisme PNPLA3rs738409 menurunkan fungsi buah pinggang dalam wanita diabetes jenis 2 selepas menopaus dengan atau tanpa penyakit hati berlemak bukan alkohol. Metab Diabetes. 2019, 45, 480–487. [CrossRef]

20. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; D'Erasmo, L.; Polito, L.; Martino, MD; Perla, FM; Iezzi, L.; Chiesa, C.; Arca, M. Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol (NAFLD), Tetapi bukan Varian Gen Kecenderungannya, Mempengaruhi Penurunan Fungsi Buah Pinggang pada Kanak-kanak Berlebihan Berat Badan/Obes. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4444. [CrossRef]

21. Pasukan Petugas ESH/ESC untuk Pengurusan Hipertensi Arteri. Garis panduan amalan 2013 untuk pengurusan hipertensi arteri Persatuan Hipertensi Eropah [ESH) dan Persatuan Kardiologi Eropah [ESC): Pasukan Petugas ESH/ESC untuk Pengurusan Hipertensi Arteri. J. Hipertensi. 2013, 31, 1925–1938. [CrossRef] [PubMed]

22. Rydén, L.; Grant, PJ; Anker, SD; Berne, C.; Cosentino, F.; Danchin, N.; Deaton, C.; Escaned, J.; Hammes, HP; Huikuri, H.; et al. Garis Panduan ESC mengenai diabetes, pra-diabetes dan penyakit kardiovaskular yang dibangunkan dengan kerjasama EASD: Pasukan Petugas diabetes, pra-diabetes dan penyakit kardiovaskular Persatuan Kardiologi Eropah (ESC) dan dibangunkan dengan kerjasama Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes (EASD). Eur. Hati J. 2013, 34, 3035–3087. [CrossRef] [PubMed]

23. Grundy, SM; Cleeman, JI; Daniels, SR; Donato, KA; Eckel, RH; Franklin, BA; Gordon, DJ; Krauss, RM; Savage, PJ; Smith, SC, Jr.; et al. Diagnosis dan pengurusan sindrom metabolik: Persatuan Jantung Amerika/Penyata Saintifik Institut Jantung, Paru-paru dan Darah Kebangsaan. Edaran 2005, 112, 2735–2752. [CrossRef]

24. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Persamaan baru untuk menganggarkan kadar penapisan glomerular. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

25. Inker, LA; Astor, BC; Fox, CH; Isakova, T.; Sebatan, JP; Peralta, CA; Kurella Tamura, M.; Feldman, HI KDOQI US ulasan mengenai garis panduan amalan klinikal KDIGO 2012 untuk penilaian dan pengurusan CKD. Am. J. Buah Pinggang Dis. 2014, 63, 713–735. [CrossRef]

26. Hamaguchi, M.; Kojima, T.; Itoh, Y.; Harano, Y.; Fujii, K.; Nakajima, T.; Kato, T.; Takeda, N.; Okuda, J.; Ida, K.; et al. Keterukan penemuan ultrasonografi dalam penyakit hati berlemak bukan alkohol mencerminkan sindrom metabolik dan pengumpulan lemak visceral. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2708–2715. [CrossRef] [PubMed]

27. Takeuchi, H.; Sugimoto, K.; Oshiro, H.; Iwatsuka, K.; Kono, S.; Yoshimasu, Y.; Kasai, Y.; Furuichi, Y.; Sakamaki, K.; Itoi, T. Fibrosis hati: Penilaian bukan invasif menggunakan pengimejan ricih supersonik dan indeks FIB4 pada pesakit dengan penyakit hati berlemak bukan alkohol. J. Med. Ultrason. 2018, 45, 243–249. [CrossRef]

28. McPherson, S.; Hardy, T.; Dufour, JF; Petta, S.; Romero-Gomez, M.; Allison, M.; Oliveira, CP; Perancis, S.; Van Gaal, L.; Schattenberg, JM; et al. Umur sebagai Faktor Mengelirukan untuk Diagnosis Bukan Invasif Tepat bagi Fibrosis NAFLD Lanjutan. Am. J. Gastroenterol. 2017, 112, 740–751. [CrossRef]

29. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; Chiesa, C.; Perla, FM; Ceci, F.; Angeloni, A.; D'Erasmo, L.; Di Martino, M.; Arca, M. Peramal genetik dan metabolik kandungan lemak hepatik dalam kohort kanak-kanak Itali dengan obesiti. Res Pediatrik 2019, 85, 671–677. [CrossRef]Bioperubatan 2022, 10, 720 11 daripada 11

30. Marzullo, P.; Di Sessa, A.; Guarino, S.; Capalbo, D.; Umano, GR; Pedullà, M.; La Manna, A.; Cirillo, G.; Miraglia Del Giudice, E. Penyakit hati berlemak bukan alkohol dan tahap eGFR boleh dikaitkan dengan polimorfisme PNPLA3 I148M pada kanak-kanak dengan obesiti. Obes Pediatrik. 2019, 14, e12539. [CrossRef]

31. Mantovani, A.; Talento, A.; Zusi, C.; Baselli, G.; Prati, D.; Granata, S.; Zaza, G.; Colecchia, A.; Maffeis, C.; Byrne, CD; et al. Varian gen PNPLA3 I148M dan penyakit buah pinggang kronik dalam pesakit diabetes jenis 2 dengan NAFLD: Penemuan klinikal dan eksperimen. Hati Int. 2020, 40, 1130–1141. [CrossRef] [PubMed]

32. Matahari, DQ; Zhang, KI; Xu, G.; Ma, HL; Zhang, HY; Kuali, XY; Zhu, PW; Wang, XD; Targher, G.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 rs738409 dikaitkan dengan kecederaan glomerular dan tiub buah pinggang dalam pesakit NAFLD dengan tahap ALT yang berterusan. Hati Int. 2020, 40, 107–119. [CrossRef] [PubMed]

33. Seko, Y.; Yano, K.; Takahashi, A.; Okishio, S.; Kataoka, S.; Okuda, K.; Mizuno, N.; Takemura, M.; Taketani, H.; Umemura, A.; et al. Indeks FIB-4 dan Diabetes Mellitus Dikaitkan dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik dalam Pesakit Jepun dengan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol. Int. J. Mol. Sci. 2019, 21, 171. [CrossRef] [PubMed]

34. Prasad, Sindrom Metabolik GV dan penyakit buah pinggang kronik: Status semasa dan arah masa hadapan. Dunia J. Nephrol. 2014, 3, 210–219. [CrossRef] [PubMed]

35. Chang, AR; Lóser, M.; Malhotra, R.; Appel, LJ Matlamat Tekanan Darah dalam Pesakit dengan CKD: Kajian Bukti dan Garis Panduan. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 14, 161–169. [CrossRef]

36. Cheung, AK; Chang, TI; Cushman, WC; Furth, SL; Hou, FF; Ix, JH; Knoll, GA; Muntner, P.; Pecoits-Filho, R.; Sarnak, MJ; et al. Ringkasan eksekutif Garis Panduan Amalan Klinikal KDIGO 2021 untuk Pengurusan Tekanan Darah dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik. Buah Pinggang Int. 2021, 99, 559–569. [CrossRef]

untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com