Insulin Intranasal Untuk Penyakit Alzheimer Bahagian 3

Terdapat beberapa sokongan eksperimen untuk andaian bahawa rintangan insulin otak boleh menyumbang kepada perkembangan AD bebas daripada kegagalan sistemik dalam isyarat insulin (seperti dalam diabetes jenis 2) [cth, 92, 167-169].

Diabetes adalah penyakit metabolik yang serius yang menyebabkan pelbagai kesan buruk pada organ di seluruh badan. Salah satunya ialah kesan ke atas fungsi otak, termasuk ingatan.

Walau bagaimanapun, diabetes tidak semestinya bermakna ia akan menyebabkan kehilangan ingatan atau amnesia. Mengekalkan paras gula darah anda di bawah kawalan dan mengekalkan gaya hidup sihat boleh membantu mencegah keadaan ini.

Mengekalkan paras gula darah yang sihat boleh membantu mencegah kerosakan ingatan dengan menggalakkan sel-sel otak yang sihat. Apabila gula darah tidak dikawal dengan baik, sejumlah besar gula akan terkumpul dalam tisu otak dan saluran darah, yang membawa kepada tekanan oksidatif, keradangan saraf, dan juga kematian sel, menyebabkan orang ramai mempunyai daya ingatan yang lemah.

Selain mengawal gula dalam darah, mengekalkan gaya hidup sihat juga merupakan cara penting untuk mengelakkan gangguan ingatan. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa melibatkan diri dalam aktiviti fizikal sederhana, makan makanan seimbang, mengekalkan corak tidur yang baik, dan mengelakkan gaya hidup tidak sihat seperti tembakau dan alkohol boleh menghalang diabetes daripada merosakkan ingatan.

Ringkasnya, walaupun diabetes boleh memberi kesan buruk pada ingatan, terdapat banyak cara untuk melindungi dan meningkatkan ingatan. Selagi mereka mengawal gula darah dan mengekalkan gaya hidup sihat, pesakit kencing manis juga boleh mempunyai ingatan yang baik. Kami percaya bahawa semua orang boleh mencegah dan mengatasi kesan buruk diabetes melalui gaya hidup sihat. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Analisis postmortem otak pesakit AD telah menunjukkan penurunan dalam RNA messenger dan ekspresi protein insulin dan reseptor insulin serta faktor pertumbuhan seperti insulin-1 dan faktor pertumbuhan seperti insulin-2 bersama-sama dengan tanda-tanda pengurangan hiliran mekanisme isyarat insulin yang berkaitan dengan penanda penyakit AD [167]. Perubahan sedemikian boleh mencetuskan akibat negatif untuk pembaikan neuron, dendritikprouting, dan pembezaan [170] dan menjejaskan keplastikan neuron melalui kesan buruk pada laluan glutamatergik dan kolinergik [137, 171].

Dalam analisis seterusnya dan sangat canggih bagi tisu hippocampal post-mortem daripada individu tua dengan atau tanpa AD, tanpa sejarah diabetes, penunjuk disregulasi laluan isyarat insulin telah dikesan [168]: dalam paradigma rangsangan ex vivo novel, lata isyarat insulin sangat terjejas dalam tisu hippocampal pesakit berbanding dengan kawalan yang dipadankan untuk umur dan jantina, dan kemerosotan ini secara negatif berkaitan dengan skor kognisi dan ingatan.

Analisis bedah siasat selanjutnya bagi isyarat insulin dalam korteks gyrus frontal tengah dalam 150 individu (min kematian umur, 87 tahun, 48% wanita), tidak terdapat perbezaan antara individu dengan atau tanpa diabetes dalam fosforilasi IRS1 (pS307IRS1/jumlah IRS1) dan fosforilasi Akt (pT308Akt1/jumlah Akt1); yang terakhir ini sangat ketara dikaitkan dengan skor komposit patologi AD [172].

(Berbeza dengan penemuan sebelumnya dari kumpulan yang sama [168], fosforilasi serin IRS1 tidak didapati dikaitkan dengan patologi AD kognitif dalam sampel ini.) Kepekatan insulin dalam CSF pesakit dengan AD nampaknya menjadi isu yang tidak dapat diselesaikan seperti beberapa laporan. telah menunjukkan peningkatan[173] atau, sebaliknya, tahap berkurangan [174, 175], manakala penemuan lain menunjukkan kepekatan normal [176, 177]; setiap sumbangan potensi kerosakan dalam pengeluaran insulin dalam CNS adalah sesuatu yang menarik, walaupun perbahasan [9, 11, 86, 103].

Kemerosotan dalam pelepasan dan kemerosotan A akibat rintangan insulin dibincangkan sebagai mekanisme yang meningkatkan risiko AD [178] dan mungkin diperbaiki dengan pentadbiran insulin [179-181]. Dalam tikus 3×TgAD, model tikus AD, IN insulin berbanding dengan pentadbiran plasebo selama 2 bulan meningkatkan ukuran memori jangka pendek (pembelajaran spatial dalam ujian watermaze Morris dan pengecaman objek baru), memperbaiki tingkah laku seperti kemurungan (dinilai oleh ekor. penggantungan dan ujian renang paksa), dan penurunan penanda patologi penyakit, iaitu, fosforilasi tau dalam hippocampus dan frontalcortex serta kepekatan hippocampal A oligomer dan 3-nitrotyrosine [182].

Penemuan ini melanjutkan pemerhatian sebelumnya dalam eksperimen haiwan (cth, [83, 183]). Rintangan otak insulin juga telah diandaikan dipengaruhi oleh faktor genetik sebagai tambahan kepada dan seterusnya apoE ɛ4. Sebagai contoh, subjek dengan polimorfisme gen FTO rs8050136 serta pembawa polimorfisme Gly972Arg IRS1 mempamerkan tindak balas serebrokortikal yang menurun kepada intravenousinsulin [184, 185].

4.3 Keberkesanan dan Keselamatan Insulin Intranasal untuk AD

Hanya satu kajian setakat ini telah membentangkan bukti langsung untuk pengambilan insulin CSF selepas penghantaran IN pada manusia [54].

Walaupun kajian pada haiwan secara konklusif menyokong andaian bahawa bahan yang ditadbir IN (termasuk insulin) mudah diangkut ke petak otak [59], pengesahan eksperimen selanjutnya tentang bioavailabiliti IN insulin, tidak kurang pada pesakit AD dan gangguan berkaitan serta individu tua, akan menjadi bukti yang dialu-alukan untuk keberkesanan penghantaran IN insulin.

Namun begitu, eksperimen masing-masing pada peptida lain seperti oksitosin[186] menyokong kebolehlaksanaan pentadbiran peptida IN. Memandangkan kekurangan kesan pada ukuran hasil utama dalam percubaan klinikal IN insulin fasa II/III berbilang tapak baru-baru ini untuk MCI dan AD [145], peranti yang tersedia pada masa ini untuk penghantaran ubat IN mungkin mendapat manfaat daripada pengoptimuman selanjutnya [187].

Peranti yang digunakan dalam percubaan itu, yang bergantung kepada propelan hidrofuoroalkana cecair untuk mengeluarkan dos insulin bermeter melalui hujung hidung dan mencapai kadar pematuhan yang sangat tinggi, sebelum ini tidak diuji pada pesakit dengan AD tetapi terbukti berkesan dalam eksperimen haiwan [59]. Dalam konteks ini, perlu diperhatikan bahawa CSF meningkat selepas INpenyampaian insulin [54] dan pelbagai kesan fungsi [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] pada manusia diperhatikan dalam eksperimen yang menggunakan semburan mudah. pengabut untuk memulakan pengangkutan insulin ke otak. (Walau bagaimanapun, pertimbangan farmakokinetik, perkara yang sama boleh dikatakan mengenai IN oxytocin [189]).

Oleh itu, nampaknya berfaedah untuk memikirkan sama ada peranti penghantaran yang termasuk lebih maju, tetapi mungkin kurang kukuh yang boleh dipercayai, perkakasan atau komponen elektronik adalah penting untuk mencapai pengambilan hormon yang ditadbir IN yang berjaya. Walaupun secara khusus menyasarkan sepertiga bahagian atas rongga hidung untuk mencapai epitelium penciuman secara optimum adalah idea yang berbaloi [59], penilaian MRI berfungsi aliran darah serebrum serantau menyokong keberkesanan peranti semburan hidung asas [190].

Walau bagaimanapun, memandangkan usia lanjut [191] dan kemerosotan kognitif termasuk AD[192] dikaitkan dengan kemerosotan penciuman yang mungkin diburukkan lagi oleh atrofi membran hidung dan halangan hidung, usaha untuk meningkatkan bioavailabiliti ubat yang diberikan secara intranasal adalah wajar.

Bergantung pada, sebagai contoh, penggunaan pembawa nanopartikel [193], peptida penembusan sel [194], ultrasound terfokus [195], dan penambah penyerapan lain [196], mereka telah membuahkan hasil yang menjanjikan dan mungkin dijangka meningkatkan penyerapan hidung. insulin sambil mengekalkan profil keselamatan dan pendedahan sistemik yang rendah yang berkaitan dengan pentadbiran IN.

Rawatan insulin tidak meningkatkan kepekatan insulin CSF tanpa mengira peranti pentadbiran dalam percubaan fasa II/III, tetapi pengukuran dibuat pada titik masa tunggal semasa garis dasar dan selepas 12 bulan pentadbiran; penulis menyimpulkan bahawa bukti langsung (CSF- atau pengimejan yang diperolehi) tentang keupayaan peranti IN untuk menyasarkan CNS sebaiknya dikumpulkan sebelum digunakan dalam ujian klinikal[145].

Sebagai nota sampingan, adalah bernilai menyebut ciri khas IN insulin. Semua eksperimen dalam peserta yang sihat dan kohort klinikal yang diterangkan di sini menggunakan formulasi insulin (cth, Novolin R, Humulin R, Levemir) yang mengandungi m-cresol (meta-cresol), eksipien dengan bau "tar arang batu" yang berbeza yang sangat ketara (dan kadangkala dilaporkan tidak menyenangkan) semasa digunakan.

Dalam eksperimen dengan reka bentuk silang [cth, 63–65, 114, 128], nampaknya wajib untuk mentadbir larutan pencair/pembawa dalam keadaan plasebo untuk mengelakkan tidak buta pramatang. Walaupun langkah berjaga-jaga ini mungkin kelihatan kurang relevan untuk kajian selari yang mendedahkan peserta kepada hanya satu rawatan [cth, 70,136, 138, 139, 143], adalah boleh dibayangkan bahawa bau sengit penyelesaian insulin menimbulkan kesan jangkaan yang lebih kuat daripada plasebo tanpa bau, dengan potensi implikasi untuk hasil kognitif (mungkin juga dalam kajian haiwan masing-masing).

Dalam percubaan fasa II/III baru-baru ini, pengaliran berpotensi ini telah dikecualikan dengan menggunakan bahan pelarut untuk plasebo [145]. Keberkesanan utama untuk meningkatkan fungsi ingatan dengan meningkatkan isyarat insulin otak oleh penghantaran insulin IN dalam peserta yang sihat, tetapi juga individu dengan MCI atauAD telah ditunjukkan dalam kajian yang dibincangkan di atas. Walaupun tanda-tanda kesan modulasi apoE-ε4 pada kesan neurofungsi insulin IN pada pesakit dengan AD telah berulang kali ditemui ([134, 135, 138, 139]; lihat di atas) dan eksperimen haiwan membayangkan berpotensi mekanisme asas [197], penyiasatan sistematik pada manusia diperlukan untuk menjelaskan kaitan apoE-ε4 dalam tindak balas kepada INinsulin [198], juga tentang peranan metabolisme glukosa otak.

Eksperimen yang bergantung pada FDG-PET pada orang dewasa pertengahan umur yang berisiko mendapat AD mendedahkan perkaitan antara rintangan insulin sistemik dan glukosametabolisme yang lebih rendah dalam lobus medial temporal kiri yang meramalkan prestasi ingatan serta-merta dan tertunda tetapi tidak berinteraksi dengan status apoE-ε4; bagaimanapun, pembawa satu atau dua alel ε4 menunjukkan penurunan metabolisme glukosa global [199].

Tikus yang membawa varian apoE ɛ4 berbanding dengan kawalan yang membawa alel ɛ2, yang diandaikan sebagai pelindung, menunjukkan pengurangan pengangkutan glukosa BBB [200], menunjukkan bahawa risiko AD yang lebih tinggi dalam pembawa apoE ɛ4 bahagian mayin berasal daripada pengurangan pengangkutan glukosa ke dalam otak [201]. Dengan latar belakang laporan ini dan laporan berkaitan metabolisme glukosa otak terjejas dalam AD ([cth. [202, 203]), mungkin dibuat spekulasi bahawa peningkatan yang disebabkan oleh insulin terhadap fungsi kognitif dalam pesakit gangguan ingatan yang berlaku dalam beberapa minit sekurang-kurangnya sebahagiannya berpunca daripada peningkatan. metabolisme glukosa serebrum.

Walau bagaimanapun, memandangkan ketiadaan apoE ɛ4 nampaknya menjadi prasyarat untuk kesan kognitif IN insulin, mekanisme bebas glukosa tambahan mungkin; ia juga telah dipertikaikan bahawa pengambilan glukosa yang dipertingkatkan boleh menjadi pengantara kesan akut IN insulin manakala rawatan yang berpanjangan mungkin diperlukan untuk mendorong penambahbaikan dalam keplastikan sinaptik [204]. Dalam analisis terbaru sampel plasma yang diperoleh sebelum dan selepas 4 bulan IN insulin vs pentadbiran garam kepada peserta dengan MCI [205], hasil kognitif yang menggalakkan (ADAS-Cog) tindak balas terhadap 20-dos IU insulin IN [143] telah dicerminkan. oleh perubahan dalam biomarker vesikel ekstrasel neuron bagi rintangan insulin (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), yang diketahui meningkat pada pesakit diabetes jenis 2 atau AD dan dibincangkan sebagai penanda rintangan insulin otak yang mudah diakses [25].

Hasil ini, yang kelihatan terhad kepada bukan pembawa apoE ε4, mencadangkan penglibatan lata insulin neuron. Meta-analisis keberkesanan dan kebolehterimaan agen antidiabetik (IN insulin, pioglitazone, rosiglitazone, metformin, dan liraglutide) untuk MCI dan AD yang terdiri daripada 19 kajian yang diterbitkan sehingga Januari 2018 mendapati bahawa rawatan antidiabetik secara keseluruhan meningkatkan prestasi kognitif [206]. Oleh itu, pendekatan untuk mengatasi rintangan insulin CNS mungkin contohnya menggunakan kesan pemekaan insulin peptida seperti glukagon-1 [207] atau metformin yang secara rutin ditetapkan untuk diabetes jenis 2 [208].

Metformin meningkatkan ingatan dan menurunkan kepekatan A, tau hiperfosforilasi, dan mengaktifkan mikroglia dalam model ADmouse bersama-sama dengan tanda-tanda isyarat insulin yang lebih baik di otak [209, 210]. Pada latar belakang kesan metformin yang menjanjikan pada prestasi ingatan pada individu dengan MCI tetapi tanpa diabetes [211], percubaan fasa II (NCT04098666) pada pesakit dengan MCI atau AD sedang berjalan.

Walaupun kajian awal juga memberi petanda baik untuk penggunaan peroxisome proliferator-activated receptor-ƴ agonis rosiglitazone [212], ujian klinikal berikutnya tidak menunjukkan peningkatan titik akhir primer dalam AD [213]. Selain itu, percubaan pelbagai tapak pioglitazone baru-baru ini dalam peserta yang sihat berumur 65 tahun ke atas dengan risiko genotip tinggi yang ditentukan untuk membangunkan gangguan kognitif akibat AD telah ditamatkan awal kerana kekurangan keberkesanan (NCT01931566 [214]). Ia juga harus diperhatikan bahawa campur tangan gaya hidup untuk memperbaiki tabiat pemakanan [215] dan meningkatkan aktiviti fizikal [216] memegang beberapa janji untuk memperbaiki gangguan kognitif dan AD, mungkin melalui peningkatan dalam isyarat insulin otak.

Profil keselamatan IN insulin telah disemak secara sistematik [58] (lihat [132, 217] untuk laporan lanjut). Dalam 38 kajian mengenai pentadbiran insulin akut IN yang melibatkan 1092 peserta, tiada kejadian buruk atau kes hipoglikemia dilaporkan. Lapan belas kajian menggunakan pentadbiran jangka panjang, dengan tempoh antara 21 hari dan 9.7 tahun, dan jumlah gabungan 832 peserta.

Satu-satunya kes gejala hipoglikemia dalam kajian ini telah dilaporkan selepas pemberian semburan plasebo [218]. Telah disimpulkan bahawa kerengsaan mukosa hidung adalah kesan sampingan yang paling kerap dilaporkan dan bahawa laluan IN untuk pentadbiran insulin adalah selamat dan diterima dengan baik semasa penggunaan akut dan kronik. Penemuan ini telah disokong oleh meta-analisis yang tidak berkaitan [206] dan percubaan terbaru ke atas INinsulin [145] yang tidak menemui petunjuk kejadian buruk yang berkaitan secara klinikal akibat daripada pentadbiran harian 40 IU insulin dengan dua peranti pentadbiran yang berbeza.

5 Ucapan Penutup

Beberapa kaveat harus disebutkan. Memandangkan hiperinsulinemia yang mengiringi rintangan insulin periferal, mungkin dikatakan bahawa pengurangan (relatif) CSFinsulin diperhatikan pada individu obes [36] dan, dalam beberapa eksperimen, pada pesakit dengan AD [174, 175], mewakili mekanisme perlindungan yang mengehadkan hiperinsulinemia CNS dan berpotensi. sekuela yang memudaratkan rintangan insulin selular dalam laluan CNS.

Andaian spekulatif ini adalah selaras dengan pemerhatian kesan bergantung dos pemberian insulin IN pada fungsi ingatan yang dibincangkan di atas pentadbiran insulin akutIN kepada individu yang mengalami ingatan ingatan lisan yang bertambah baik AD pada dos yang lebih rendah (20 IU) tetapi tidak lebih tinggi (sehingga 60 IU); dalam pembawa alel apoE ε4, dos yang lebih tinggi malah didapati menjejaskan prestasi ingatan[135]. Hiperinsulinemia euglisemik sederhana akut pada individu yang sihat telah didapati meningkatkan penanda keradangan CNS dan pembentukan A [144], yang kedua-duanya meningkatkan risiko mengalami gangguan kognitif.

Walau bagaimanapun, kesan in vitro pro-radang pada sel glial didapati hilang pada kepekatan insulin yang lebih tinggi [219] dan insulin IN menurunkan keradangan saraf dan volum hippocampallesion dalam model tikus kecederaan otak traumatik [28] (lihat [220, 221] untuk perbincangan mengenai isyarat insulin dan proses keradangan dalam gangguan neurodegeneratif). Andaian bahawa hiperinsulinemia CNS mungkin menggalakkan rintangan insulin otak disokong oleh eksperimen in vitro yang menunjukkan bahawa pendedahan berpanjangan (4–24 jam) sel hipotalamik kepada kepekatan insulin tinggi menyahaktifkan dan merendahkan reseptor insulin dan IRS-1 [222].

Oleh itu, dan dengan latar belakang hasil ujian terbaharu yang lebih besar [145], adalah penting untuk menyiasat jika kesan berfaedah pentadbiran insulin IN akut dan berpanjangan boleh disokong dan akhirnya digunakan dalam persekitaran klinikal, atau jika insulin eksogen. penghantaran membayangkan risiko "rintangan insulin otak yang disebabkan." Selain itu, terdapat banyak soalan terbuka mengenai mekanisme yang mendasari dan implikasi insulin otak terjejas yang menandakan gangguan inkognitif dan metabolik.

Mereka membimbangkan hubungan antara AD dan diabetes dan kepekatan otak insulin, faktor-faktor yang menjadi pengantara gangguan kognitif gangguan dalam metabolisme, dan, paling tidak, persoalan sama ada neurodegeneration dalam AD boleh menjejaskan kawalan CNS metabolisme tenaga sistemik dan menyumbang kepada rintangan systemicinsulin [{ {0}}].Mengenai penggunaan insulin IN untuk mencegah atau mengatasi gangguan neurodegeneratif, penyelidikan masa depan mungkin menumpukan pada beberapa isu utama yang tidak dapat diselesaikan:

Memandangkan bahawa (jangka panjang) dalam penghantaran insulin sahaja mungkin dikaitkan dengan pengurangan kepekaan insulin CNS secara beransur-ansur, mungkinkah gabungannya dengan pemeka insulin seperti metformin lebih baik dalam meningkatkan fungsi kognitif? Patutkah IN insulin diberikan selepas penambahbaikan dalam (CNS) sensitiviti insulin telah dicapai pada pesakit yang mengalami gangguan kognitif dan komorbiditi metabolik melalui cara konvensional seperti campur tangan gaya hidup, supaya peningkatan fungsi dalam otak dapat dipelihara?

Pendekatan dan peranti penyampaian manakah yang sesuai secara optimum untuk membolehkan pengangkutan insulin dari hidung ke otak dan ubat-ubatan lain, terutamanya dalam keadaan klinikal? Penambah penyerapan yang manakah paling sesuai untuk memaksimumkan resapan otak insulin IN, dan dos, jadual dos, formulasi insulin atau analog insulin yang manakah diperlukan untuk mengoptimumkan kesan ingatan?

Sejauh manakah mekanisme yang berkaitan dengan penciuman dan persepsi deria menyumbang kepada peningkatan ingatan selepas penghantaran IN insulin? Adakah proses berkaitan tidur dan sirkadianneurofisiologi dan neuroendokrin dan faktor psikoneuroendokrin berkaitan tekanan memodulasi kesan insulin IN secara (klinikal) yang relevan?

Adakah tindak balas kognitif (serta metabolik) terhadap INinsulin secara kritikal bergantung kepada umur dan jantina, dan jika ya, bagaimanakah pendekatan rawatan masa depan bergantung pada IN insulin disesuaikan mengikut keperluan individu pesakit?
Secara ringkasnya, sementara sebahagian besar kerja eksperimen yang digariskan dalam ulasan ini menggariskan keberkesanan IN insulin dalam meningkatkan fungsi ingatan, masih terdapat beberapa kerja yang perlu diselesaikan untuk mengelakkan perangkap dan memenuhi potensi IN insulinuntuk AD.

Pengisytiharan

Pembiayaan Pembiayaan Open Access didayakan dan dianjurkan oleh ProjektDEAL. Kerja ini disokong oleh geran daripada Kementerian Pendidikan dan Penyelidikan Persekutuan Jerman (BMBF) kepada Pusat Penyelidikan Diabetes Jerman (DZD eV; 01GI0925).

Konflik kepentingan/kepentingan bersaing Manfred Hallschmid telah menerima honoraria dan/atau bayaran balik perjalanan daripada Boehringer Ingelheim, Jerman, Lilly UK dan Novo Nordisk, Denmark. Hubungan ini tidak menjejaskan penyediaan artikel.

Kelulusan etika tidak terpakai.

Persetujuan untuk mengambil bahagian adalah Tidak berkenaan.

Persetujuan untuk penerbitan tidak berkenaan.

Ketersediaan data dan bahan Tidak berkenaan.

Ketersediaan kod tidak berkenaan.

Sumbangan pengarang MH melakukan carian literatur dan menyusun, merangka dan menyemak semula karya tersebut.

Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan sebarang penggunaan bukan komersial, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam mana-mana medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sesuai kepada teori asal pengarang dan sumber, berikan pautan ke lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen CreativeCommons artikel melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tema. Jika bahan tidak disertakan dalam Creative Commonslicense artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta.

Rujukan

1. Putera M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. Laporan Alzheimer Dunia 2015: kesan global demensia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Diakses pada 23 Nov 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Perubahan prevalens dan kejadian demensia dari semasa ke semasa: bukti semasa. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Kos demensia di seluruh dunia 2015 dan perbandingan dengan 2010. Demen Alzheimer. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Penyakit Alzheimer. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Reseptor insulin diedarkan secara meluas dalam sistem saraf pusat tikus. Alam.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com