Insulin Intranasal Untuk Penyakit Alzheimer Bahagian 1

Abstrak

Isyarat insulin otak menyumbang kepada fungsi ingatan dan mungkin menjadi sasaran yang berdaya maju dalam pencegahan dan rawatan gangguan ingatan termasuk penyakit Alzheimer.

Kajian naratif ringkas ini meneroka potensi pentadbiran insulin sistem saraf pusat(CNS) melalui laluan intranasal untuk meningkatkan prestasi ingatan dalam kesihatan dan penyakit, dengan tumpuan kepada keputusan terkini. 

Penyakit tidak semestinya bermakna berkurangan atau berkurangan ingatan. Beberapa kajian menunjukkan bahawa sesetengah penyakit mempunyai kesan meningkatkan daya ingatan.

Sebagai contoh, sesetengah orang menunjukkan sedikit peningkatan dalam ingatan selepas pembedahan aneurisme, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan aliran darah yang disebabkan oleh pembedahan. Tekanan darah tinggi boleh menjejaskan aliran darah serebrum, menyebabkan gangguan kognitif dan kehilangan ingatan, tetapi ingatan mungkin bertambah baik dengan rawatan. Penyelidikan menunjukkan bahawa senaman dan tabiat pemakanan yang sihat adalah penting untuk mencegah gangguan kognitif dan meningkatkan ingatan.

Di samping itu, beberapa penyakit, seperti penyakit Alzheimer, boleh menyebabkan gangguan ingatan. Walaupun ini adalah fakta yang sukar diterima, kita harus menghadapi situasi ini secara proaktif dan mengambil langkah yang sewajarnya untuk mengehadkan kerugian kita.

Sebagai contoh, penyelidikan menunjukkan bahawa senaman yang kerap dan mengekalkan hubungan sosial boleh memperlahankan perkembangan kecacatan kognitif dan permulaan penyakit Alzheimer. Selain itu, mengekalkan sikap positif dan mendapat tidur yang cukup juga boleh menggalakkan prestasi ingatan yang baik.

Ringkasnya, penyakit boleh memberi kesan yang berbeza terhadap ingatan, tetapi kita harus berusaha untuk mengambil pendekatan positif untuk menggalakkan pengumpulan dan pengukuhan ingatan dan mengambil rawatan dan langkah pencegahan yang berkaitan dengan segera. Ia dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal dari banyak bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Kajian bukti konsep dan ujian klinikal (juruterbang) pada individu yang mengalami gangguan kognitif ringan Penyakit Alzheimer menunjukkan bahawa pentadbiran insulin intranasal yang akut dan berpanjangan meningkatkan prestasi ingatan, dan mencadangkan bahawa rintangan insulin otak adalah faktor patofisiologi dalam penyakit Alzheimer dengan atau tanpa disfungsi metabolik bersamaan. .

Insulin yang diberikan secara intranasal diandaikan mencetuskan peningkatan dalam keplastikan sinaptik dan pengambilan glukosa serantau serta pengurangan neuropatologi penyakit Alzheimer; sumbangan tambahan perubahan dalam aktiviti paksi hipotalamus-pituitari-adrenokortikal dan mekanisme berkaitan tidur dibincangkan.

Walaupun penghantaran insulin intranasal telah terbukti secara muktamad berkesan dan selamat, hasil kajian klinikal berskala besar baru-baru ini menggariskan keperluan untuk penyiasatan lanjut, yang mungkin juga menghasilkan pandangan baharu tentang perbezaan jantina dalam tindak balas kepada insulin intranasal dan menyumbang kepada pengoptimuman peranti penghantaran. untuk memahami potensi penuh insulin intranasal untuk penyakit Alzheimer.

1 Pengenalan: Insulin dalam Otak

Hampir 50 juta orang di seluruh dunia hidup dengan demensia pada 2015 mengikut anggaran berdasarkan lebih 200 kajian, dengan jangkaan meningkat kepada 75 juta menjelang 2030 dan 132 juta menjelang 2050 [1].

Andaian baru-baru ini bahawa kejadian dan kelaziman demensia mungkin kekal stabil atau malah menurun menawarkan secercah harapan [2], tetapi jumlah bilangan orang yang terjejas yang tinggi dan keterukan gangguan yang berkaitan dengan demensia dalam kehidupan seharian pesakit dan keluarga mereka menggariskan magnitud cabaran, yang juga menimbulkan beban kewangan yang besar pada sistem kesihatan global (dianggarkan berjumlah AS$818 bilion pada 2015 [3]).

Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyebab utama demensia, tetapi masih tiada rawatan penyebab untuk penyakit melemahkan ini (inhibitor kolinesterase dan memantine digunakan untuk melegakan simptom pada peringkat awal).

Kehilangan progresif kebolehan kognitif dan fungsi dalam AD dikaitkan dengan pengumpulan peptida amiloid beta (A ) oligomerik yang menyimpang, tersalah lipat dan teragregat dan tau hiperfosforilasi, tetapi tetiologi AD masih kurang difahami [4]. Penyelidikan terkini menunjukkan bahawa tindakan insulin dalam mungkin otak menjadi faktor utama dalam patogenesisnya serta sasaran intervensi untuk mencegah dan merawat penyakit yang dahsyat ini.

Walaupun dibandingkan dengan bidang neurosains lain, isyarat insulin sistem saraf pusat (CNS) adalah topik yang agak muda, 30 tahun yang lalu telah memajukan pemahaman kita tentang mekanisme dan fungsi peranan insulin dalam otak dan otak.

Kehadiran reseptor insulin dalam otak tikus pertama kali ditunjukkan oleh Havrankovaet al. pada tahun 1978 [5]; tidak lama kemudian, reseptor insulin juga dikesan dalam otak manusia [6]. Kepekatan insulin dalam cecair serebrospinal (CSF) dan plasma berkorelasi, tetapi kepekatan insulin jauh lebih rendah dalam CSF [7]. Itis mengandaikan bahawa sebahagian besar insulin otak mempunyai sumber insulin inperiferal yang melintasi penghalang darah-otak (BBB) ​​oleh mekanisme pengangkutan pengantara reseptor tepu[8].

Beberapa penunjuk pengeluaran insulin tempatan dalam korteks serebrum telah ditemui pada haiwan [9, 10] dan terdapat laporan transkripsi insulin dalam tisu otak manusia [11], tetapi andaian bahawa insulin dikeluarkan dalam jumlah yang menentukan dalam otak masih kekurangan bukti yang koheren. [12].

Oleh kerana otak pada dasarnya tidak bergantung pada insulin untuk mengawal bekalan tenaganya [13, 14], fungsi reseptor insulin CNS mula-mula kekal sukar difahami; hari ini, diketahui bahawa theneuropeptide mempengaruhi pelbagai fungsi termasuk tenaga periferal dan homeostasis glukosa [15, 16], pertumbuhan [17] dan, terutamanya, keplastikan neuron [18]. Stephen Woods dan pasukannya adalah yang pertama melakukan kajian mani menunjukkan bahawa insulin, yang beredar dalam aliran darah mengikut kadar simpanan lemak badan, bertindak di dalam otak untuk mengurangkan pengambilan makanan [19].

Pembiayaan ini berulang kali direplikasi [20, 21] dan insulin kini dianggap sebagai isyarat adipositi penting yang memberikan maklum balas dari pinggir badan kepada litar CNS yang mengawal pengambilan tenaga [22]. Tidak mengejutkan untuk isyarat yang mempunyai kaitan yang jelas untuk metabolisme, aktiviti penyelidikan mula-mula memfokuskan pada aspek isyarat insulin otak ini. Dalam pada itu, bagaimanapun, telah menjadi jelas bahawa fungsi CNS insulin berkaitan dengan proses kognitif, menunjukkan bahawa tindakan insulin otak juga membentuk hubungan neuroendokrin antara metabolisme dan kognisi dan mungkin menjadi sasaran yang sesuai dalam rawatan kedua-dua gangguan metabolik dan kognitif [23].

Pada pesakit dengan obesiti dan/atau diabetes mellitus jenis 2, yang mengalami tahap rintangan insulin periferal yang berubah-ubah (iaitu, penurunan atau kekurangan isyarat insulin yang berkesan), otak juga kurang sensitif terhadap insulin, yang menyokong tanggapan bahawa rintangan insulin otak relatif. atau kekurangan insulin dalam CNS adalah faktor utama dalam kawalan metabolik yang tidak berfungsi [24].

Seperti yang akan dibincangkan dalam ulasan ini, sensitiviti insulin otak terjejas mungkin menyumbang kepada gangguan ingatan termasuk AD; potensi insulin dalam pencegahan dan terapi AD digambarkan melalui bukti bahawa penghantaran insulin ke CNS meningkatkan fungsi kognitif pada individu yang sihat dan, lebih-lebih lagi, pesakit dengan gangguan kognitif atau AD.

Dalam hal ini, pendekatan intranasal (IN) untuk meningkatkan ketersediaan insulin dalam CNS amat menarik kerana ia telah digunakan dengan jayanya dalam kebanyakan penyiasatan terkini yang difokuskan oleh kajian naratif ini.

Strategi carian berputar di sekitar hasil PubMed dalam bahasa Inggeris dengan istilah "intranasal", "otak", "insulin", "kognisi", "ingatan" dan "AD" yang diperoleh sehingga September2020 dan senarai rujukan penerbitan masing-masing, dengan tumpuan pada karya yang diterbitkan sejak 2017.

Perhatikan bahawa perkaitan isyarat insulin otak (dan kesan berfaedah masing-masing insulin IN) berkaitan dengan keadaan neurologi dan psikiatri seperti gangguan kognitif vaskular [25], penyakit Parkinson [26, 27], kecederaan otak traumatik [28], penyakit Huntington [29]. , 30], kemurungan [31], dan tingkah laku ketagihan [32], yang berada di luar skop kertas ini.

2 Pentadbiran Insulin Intranasalkepada CNS

BBB, lapisan sel endothelial dan persimpangan ketat, memisahkan saluran yang meresap ke CNS daripada persekitarannya, dengan itu melindungi otak daripada toksin dan jangkitan sambil membenarkan pertukaran gas dan ion. Ia mengawal kemasukan dan keluar molekul masuk dan keluar dari otak dan berfungsi sebagai antara muka komunikasi yang dikurniakan reseptor dan pengangkut untuk isyarat hormon termasuk insulin [33].

BBB telap secara pasif kepada molekul lebih kurang <400 Da dalam saiz dan dengan kurang daripada lapan hingga sepuluh ikatan hidrogen; di samping itu, mengekalkan pengangkutan aktif, selalunya boleh tepu bagi molekul yang lebih besar [34]. Dengan berat molekul 5808 Da, insulin terlalu besar untuk menyeberangi BBB secara pasif dan oleh itu bergantung pada mekanisme pengangkutan aktif untuk memasuki otak [35].

Kepekatan insulin dalam CSF meningkat selepas infusi intravena pada lelaki [7], tetapi kecekapan pengangkutan darah ke CSF dihadkan oleh keadaan seperti peningkatan berat badan [36]. Dalam eksperimen pada haiwan, insulin secara rutin diberikan kepada CNS oleh, sebagai contoh, intracerebroventricular langsung [19] atau infusi hipotalamus [37]. Pentadbiran systemicinsulin untuk menyiasat kesan CNS hormon telah lama menjadi kaedah pilihan dalam eksperimen dalam manusia [cth, 38-41], tetapi pendekatan ini datang dengan beberapa kelemahan penting.

Penurunan kepekatan glukosa darah yang disebabkan oleh infusi insulin sistemik di bawah ambang tertentu tidak dapat dielakkan menjejaskan kognisi [42] dan mengaktifkan paksi endokrin (tekanan) yang boleh menjejaskan fungsi otak [43]. Hipoglikemia yang disebabkan oleh insulin boleh dicegah dengan infusi glukosa serentak yang, walau bagaimanapun, dengan sendirinya boleh memberi kesan berat sebelah pada fungsi otak (kognitif). Pengapit euglycemic–hyperinsulinemic adalah lebih masa dan intensif buruh dan tidak membenarkan pembezaan antara kesan otak langsung dan kesan yang dimediasi melalui laluan periferal.

Laluan IN pentadbiran insulin mengatasi halangan metodologi ini. Paten AS pertama pada INadministration untuk memintas BBB dan menyasarkan otak telah dielakkan oleh William H.

Frey II pada tahun 1989 [44], diikuti dengan paten kedua pada insulin IN untuk merawat penyakit AD dan Parkinson [45] dan demonstrasi bukti konsep dalam haiwan[cth, 46–48]. Eksperimen dalam tikus Sprague-Dawley bergantung pada pengiraan gamma dan pengimejan fosforus resolusi tinggi bahagian tisu mencadangkan bahawa selepas pentadbiran IN faktor pertumbuhan seperti insulin-1 mengaktifkan berbilang tapak dalam otak dan saraf tunjang dengan cepat [48]. Ia juga telah ditunjukkan bahawa neuropeptida yang ditadbir secara intranasal mencapai struktur otak yang relevan untuk fungsi kognitif [49].

Memandangkan pengangkutan intra-neuronal neuropeptida dari rongga hidung ke mentol olfaktori mengambil masa beberapa jam [50], diandaikan bahawa peptida yang ditadbir secara intranasal terutamanya bergerak di sepanjang laluan ekstra-neuronal, iaitu, melalui celah antara sel epitelium penciuman yang terletak pada turbinat unggul dan bertentangan dengan septum hidung[51, 52]; pengangkutan tambahan di sepanjang cabang saraf trigeminal ke kawasan batang otak telah ditunjukkan [48, 53]. Kajian pada manusia menunjukkan bahawa insulin yang diberikan secara intranasal boleh memintas BBB dan mencapai CNS dalam masa 1 jam selepas pentadbiran [54].

Penyerapan sistemik selepas pentadbiran insulin IN boleh diabaikan pada dos sederhana [54] dan nampaknya mencetuskan kesan sampingan seperti peningkatan kortisol dan hormon pertumbuhan hanya apabila dos kumulatif melebihi sekitar 200IU [55]. Oleh itu, ia juga tidak mungkin bahawa pengangkutan BBB selepas penyerapan ke dalam aliran darah adalah penyumbang utama kepada pengambilan otak dan kesan fungsi insulin IN. INpathway lebih-lebih lagi memanjangkan separuh hayat insulin dengan meminimumkan penghapusan laluan pertama hepatik [56]. Ia juga mungkin untuk menyasarkan kawasan tertentu otak, terutamanya yang berhampiran tapak pentadbiran [57].

Oleh kerana metodologinya yang mudah dan profil keselamatan yang menggalakkan [58] (lihat Bahagian 4.3), kaedah IN pentadbiran insulin ke otak menawarkan pendekatan yang tidak invasif, mudah digunakan yang kini telah digunakan secara meluas dalam tetapan eksperimen praklinikal tetapi juga penyelidikan klinikal (ulasan mendalam tentang pentadbiran IN insulin dan peptida lain lihat, sebagai contoh, [52, 59, 60]). Malah, nampaknya selain oksitosin [61], insulin ialah hormon dengan bukti keberkesanan fungsi yang paling menjanjikan selepas penghantaran IN.

3 Insulin dan Ingatan Intranasal

3.1 Peningkatan Ingatan Insulin Insulin Intranasal pada Manusia Tanpa Gangguan Kognitif

Kesan kognitif yang menguntungkan pentadbiran insulin CNS melalui laluan IN telah ditunjukkan dalam satu siri kajian pada manusia yang sihat [62-66]. Lapan minggu pentadbiran insulin IN (4 × 40 IU/hari vs pelarut) kepada wanita muda [63] menambah baik penarikan balik tertunda senarai 30 perkataan yang dikodkan 1 minggu lebih awal, ukuran ingatan deklaratif yang bergantung kepada hippocampus.

Sebaliknya, ingatan perkataan serta-merta 3 minit selepas pengekodan dan fungsi ingatan bukan deklaratif kekal tidak terjejas [63]. Peningkatan ingatan ideklaratif juga boleh dipergiatkan dengan mentadbir aspart insulin analog insulin bertindak pantas [64]; aspart insulin mempunyai kecenderungan yang berkurangan untuk mengaitkan diri tetapi berkongsi profil pengikat reseptor insulin biasa [67].

Dalam paradigma akut, bukti awal untuk kesan insulin bergantung kepada jantina pada fungsi ingatan diperoleh kerana wanita, tetapi bukan lelaki, meningkatkan prestasi pada tugas ingatan deklaratif dan kerja selepas menerima 160 IU insulin berbanding plasebo (pencair) [62]. Dalam eksperimen seterusnya, IN insulin berbanding dengan pentadbiran plasebo (pencair) sebelum tidur malam cenderung untuk meningkatkan pemerolehan pasangan perkataan pada petang berikutnya pada wanita, dengan kesan yang bertentangan pada lelaki [65].

Dalam eksperimen akut yang hanya melibatkan peserta lelaki yang sihat [66], IN insulin berbanding plasebo (pencair) meningkatkan ingatan semula bau ingatan spatial, manakala kesan merosakkan INinsulin (vs diluen) pada sensitiviti penciuman diperhatikan pada wanita yang sihat tetapi bukan lelaki. [68].

Walaupun penunjuk eksperimen lebih banyak kesan metabolik insulin IN pada lelaki berbanding wanita [62, 69] menyokong andaian perbezaan jantina dalam tindak balas fungsi insulin IN, kajian dalam sampel yang lebih besar bagi peserta lelaki dan wanita dengan gangguan kognitif hanya menghasilkan bukti sporadis [ 70]. Eksperimen haiwan mencadangkan bahawa kesan CNS insulin diubah suai oleh isyarat estrogen [71], tetapi kajian berkaitan pada manusia tidak menyokong andaian bahawa estrogen boleh meningkatkan sensitiviti kepada kesan ingatan insulin [72].

Siasatan sistematik terhadap perbezaan jantina dalam kesan insulin otak, mekanisme asas atau kemungkinan implikasi untuk pencegahan dan rawatan AD kini kurang. Ini agak mengejutkan memandangkan prevalens AD khusus umur adalah lebih tinggi pada wanita [1]-di Amerika Syarikat, dua pertiga individu dengan AD adalah wanita [73]-dan bahawa risiko AD dalam pembawa varian ɛ4 daripada gen apolipoprotein E (apoE ε4), faktor risiko untuk AD sporadis [74] yang kekerapannya tidak berbeza antara lelaki dan wanita, adalah empat kali lebih tinggi pada wanita berbanding wanita berusia antara 65 dan 75 tahun [75] (untuk perbezaan seks berkaitan AD selanjutnya, lihat [76]).

Lebih-lebih lagi, wanita mempunyai risiko yang lebih besar untuk membangunkan rintangan insulin sistemik [77]. Untuk keputusan dalam individu berat badan normal [63], lelaki obes yang diberikan IN insulin berbanding plasebo (pencair) selama 8 minggu mengikut paradigma yang sama juga menunjukkan peningkatan. ingatan ideklaratif [78]. Bukti elektrofisiologi untuk kesan inulin IN pada fungsi otak diperolehi dalam eksperimen yang bergantung pada magnetoencephalography [79] atau mengukur berkaitan peristiwa yang direkodkan kulit kepala [80] dan potensi otak arus terus [81].

Dalam kajian terakhir, anjakan negatif yang boleh dibandingkan dalam potensi arus terus diperhatikan dalam beberapa minit selepas IN dan pentadbiran bolus intravena insulin yang diandaikan mencerminkan perubahan dalam kepekatan ionik ekstraselular akibat aktiviti glial[82]. Penemuan ini mencadangkan kesan pantas insulin ke atas aktiviti otak pada manusia dan penghantaran insulin IN boleh meniru kesan otak yang ditadbir secara intravena dan, mungkin, insulin endogen. Insulin otak mungkin bukan sahaja mempunyai fungsi kognitif tetapi juga emosi. 8-Paradigma minggu pemberian insulin IN mendorong peningkatan mood penilaian sendiri dalam berat badan normal [63] serta peserta obes[78].

Pada tikus, IN insulin meningkatkan memori objek dan mendorong kesan tingkah laku anxiolytic [83], manakala downregulation yang dimediasi lentivirus bagi ekspresi reseptor insulin hipotalamus dalam tikus menimbulkan tingkah laku seperti kemurungan dan kebimbangan [84]. Toleransi glukosa terjejas akibat obesiti yang disebabkan oleh diet juga membatalkan kesan peningkatan ingatan dan anxiolytic insulin [83]. Diambil bersama, penemuan ini mencadangkan bahawa isyarat insulin CNS terjejas mungkin menyumbang kepada persatuan antara gangguan metabolik seperti obesiti dan diabetes dan gangguan kognitif serta disforia [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com