Wawasan Mengenai Patogenesis Penyakit Neurodegeneratif: Fokus Pada Disfungsi Mitokondria Dan Tekanan Oksidatif Bahagian 5

7.2. Menyasarkan Tekanan Oksidatif dan Disfungsi Mitokondria dalam Penyakit Parkinson

Rawatan yang ditetapkan pada masa ini untuk PD ialah levodopa dengan 1-perencat dekarboksilase asid amino, agonis dopamin (pramipexole, ropinirole, rotigotine), perencat MAO-B(selegiline, rasagiline), perencat catechol-O-methyltransferase (entacapone) dan ubat antikolinergik [415], manakala kes refraktori mungkin menjalani prosedur rangsangan otak dalam pembedahan.

Catechol ialah neurotransmitter berkuasa yang menggalakkan penghantaran isyarat saraf, yang memainkan peranan penting dalam fungsi kognitif manusia seperti ingatan, pembelajaran dan pemikiran. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa katekol dan ingatan berkait rapat.

Menurut penyelidikan, catechol terutamanya muncul dalam korteks serebrum, hippocampus, dan cingulate gyrus dalam otak manusia, yang merupakan kawasan teras kognisi manusia. Oleh itu, kekurangan dan kekurangan katekol akan membawa kepada penurunan kebolehan kognitif dan ingatan orang.

Di samping itu, katekol juga boleh menggalakkan penjanaan dan penyimpanan ingatan jangka panjang, yang boleh membantu kita lebih mengingati kandungan pembelajaran, pengalaman, dan perasaan, dengan itu memperdalam pemahaman kita tentang dunia, meningkatkan keupayaan berfikir dan kreativiti kita, dan menggalakkan kejayaan dalam kerjaya dan kehidupan kita.

Di samping itu, beberapa kajian dalam beberapa tahun kebelakangan ini mendapati bahawa katekol bukan sahaja mempunyai kesan yang ketara terhadap fungsi ingatan manusia tetapi juga boleh membantu orang ramai mencegah dan merawat beberapa penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Oleh itu, kita harus makan lebih banyak makanan yang kaya dengan katekol, seperti teh, koko, kismis, dan lain-lain, dan mengekalkan tabiat hidup dan tabiat makan yang baik untuk melindungi otak kita dan menggalakkan kebolehan kognitif dan ingatan.

Ringkasnya, katekol dan ingatan berkait rapat. Kita harus mengekalkan sikap optimistik dan meneroka secara aktif cara untuk meningkatkan kognisi diri dan ingatan, yang bukan sahaja dapat membantu kita menghadapi cabaran hidup dengan lebih baik tetapi juga membantu melindungi kesihatan mental dan fizikal kita. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Walaupun membantu dalam melegakan gejala, tiada satu pun daripada pendekatan ini mengganggu proses neurodegeneratif, dan beberapa kebimbangan mengenai penjanaan neurodegenerasi dipercepat yang disebabkan oleh metabolisme levodopa dan peningkatan tekanan oksidatif yang seterusnya telah dibangkitkan [416].

Perkembangan terkini dalam rawatan PD tertumpu kepada [417]imunoterapi untuk menyekat pembiakan -synuclein, faktor neurotropik, seperti GDNF (faktor neurotropik yang berasal dari sel glial), terapi regeneratif menggunakan pendekatan berasaskan sel dan genetik untuk menggantikan fungsi yang hilang. neuron dopaminergik, mewujudkan semula keseimbangan antara neurotransmitter dengan menyasarkan penghantaran neurotransmisi bukan dopaminergik, mengganggu tindak balas neuroinflamasi, atau memperbaiki rawatan pembedahan stereotaktik.

Bagi menyokong/memperbaiki fungsi mitokondria dan menyasarkan tekanan oksidatif, ujian klinikal yang dilakukan setakat ini dan kesimpulannya diterangkan di bawah. Creatine bertindak sebagai antioksidan dan meningkatkan fungsi mitokondria [418].

Walaupun kajian perintis yang dilaporkan pada tahun 2006 tidak dapat mengesan sebarang peningkatan dalam skor UPDRS pesakit PD selepas 2-4 g kreatin/hari selama 2 tahun [419], kajian perintis fasa 2 berbilang pusat, dua buta, perintis minocycline dan creatine. telah dijalankan pada 195 pesakit dengan PD yang tidak dirawat awal untuk menguji keberkesanan dalam memperlahankan perkembangan penyakit (Institut Kebangsaan untuk Gangguan Neurologi dan Percubaan Neuroproteksi Penyakit Parkinson Strok, NCT00063193) dan menunjukkan hasil yang menjanjikan [420], diikuti oleh fasa 3 dua buta, kumpulan selari yang lebih besar ,kajian terkawal plasebo (NET-PD LS-1, NCT00449865), yang mendaftarkan 1741 peserta yang ditadbir 10 kreatin/hari selama 5 tahun, yang gagal menunjukkan hasil yang lebih baik [421].

Vitamin E juga telah dinilai dalam beberapa kajian, dengan hasil yang bercampur-campur. Selepas kajian berasaskan populasi menunjukkan perkaitan negatif antara pengambilan vitamin E dan kejadian PD [422], kajian seterusnya yang serupa gagal mengesahkan penurunan risiko PD yang dikaitkan dengan antioksidan pemakanan [423].

Kajian perintis label terbuka menilai keberkesanan tokoferol dalam memperlahankan perkembangan penyakit dan mendakwa bahawa vitamin E boleh menangguhkan keperluan untuk terapi levodopa selama 2.5 tahun [424], satu tuntutan yang bercanggah dengan penemuan kajian multicenter, rawak, terkawal plasebo berikutnya. (DATATOP)menjalankan 800 pesakit untuk menilai kesan selegiline dan/atau tokoferol berbanding plasebo pada permulaan ketidakupayaan yang menyebabkan keperluan untuk terapi levodopa [425] dan yang mendapati kesan berfaedah untuk selegiline tetapi bukan untuk tokoferol.

Pada masa ini, percubaan fasa2, rawak, dua buta, terkawal plasebo (NCT04491383) sedang merekrut 100 peserta di Singapura untuk menilai keberkesanan tokotrienol dalam melambatkan ketidakupayaan motor dalam PD [394].

Oleh kerana aktiviti kompleks I didapati berkurangan dalam PD, koenzim Q10, antioksidan dan penerima elektron untuk kompleks I dan II nampaknya pendekatan yang munasabah. Percubaan rawak, dua buta, terkawal plasebo yang mendaftarkan 80 pesakit PD peringkat awal menunjukkan bahawa 300-1200 mg koenzim Q10/hari boleh mengurangkan ketidakupayaan dengan cara yang bergantung kepada dos [426].

Walau bagaimanapun, percubaan klinikal fasa 3 berbilang pusat, rawak, dua buta, terkawal plasebo yang merangkumi 600 peserta (QE3, NCT00740714) gagal menunjukkan manfaat klinikal untuk 1200 atau 2400 mg koenzim Q10 setiap hari [427]. Untuk mengatasi kebolehtelapan BBB yang dikurangkan bagi koenzim Q10, ia dihantar dalam larutan tersebar nano dalam dos 300 mg (bersamaan dengan 1200 mg koenzim Q10)/hari kepada 132 peserta dalam percubaan klinikal fasa 3 (NCT00180037), yang juga menunjukkan nol keputusan [428].

Analog koenzim sintetik Q10 yang disasarkan Amitochondria, MitoQ, mempunyai cas positif dan sifat lipofilik, membolehkannya melintasi BBB dengan mudah dan terkumpul dalam mitokondria.

Walau bagaimanapun, ia juga gagal untuk mengubah perjalanan penyakit dalam percubaan klinikal fasa 2 yang mendaftarkan 128 peserta (NCT00329056) [429]. Glutathione ialah molekul antioksidan endogen yang telah diuji dalam beberapa ujian klinikal.

Walaupun pentadbiran intravena sebanyak 1200 mg/hari pengurangan glutathione telah terbukti meningkatkan ketidakupayaan dengan ketara [430], percubaan berikutnya dengan 700 mg glutation/hari yang diberikan juga IV gagal mengesahkan keputusan ini [431].

Selepas percubaan keselamatan fasa1 (NCT01398748), glutation yang ditadbir secara intranasal telah diuji dalam kajian fasa2b ke atas 45 peserta dalam tempoh 12 minggu untuk keberkesanan pada perkembangan penyakit ((dalam) GSH, NCT02424708) tetapi menunjukkan keputusan yang batal [432].

Kajian dengan antioksidan diet lain adalah fasa inpraklinikal, tetapi, memandangkan penembusan BBB yang lemah bagi sebatian ini [433], tidak mungkin ia akan berjaya diterjemahkan dalam tetapan klinikal.

Melatonin, sebagai amphiphilic, boleh menyeberangi BBB dan mempamerkan aktiviti antioksidan dalam sistem saraf pusat. Selepas keputusan yang menjanjikan dalam model haiwan, kesan 3 mgmelatonin / hari selama 4 minggu ke atas prestasi motor dan kualiti tidur dinilai dalam kajian kecil yang melibatkan 18 pesakit PD.

Gangguan tidur adalah aduan biasa dalam PD dan mungkin menandakan perjalanan yang lebih agresif dan perkembangan yang lebih cepat ke arah penurunan kognitif [434]. Percubaan menunjukkan bahawa melatonin meningkatkan kualiti tidur subjektif tetapi tidak memberi kesan ke atas prestasi motor [435].

Memandangkan paras besi yang tinggi dalam neuron nigral dan penglibatan besi dalam pengeluaran ROS, keberkesanan chelator besi dinilai terlebih dahulu dalam kajian rintis ke atas 22 peserta (DeferipronPD, NCT01539837) dan menunjukkan peningkatan motor yang tidak ketara [436] diikuti oleh percubaan fasa 2/3 yang mendaftarkan 37 pesakit dalam lengan aktif dan 40 dalam plaseboarm (FAIR PARK-I, NCT00943748) dan yang menunjukkan pengurangan zat besi dalam substantianigra serta peningkatan motor [437].

Pada masa ini, percubaan klinikal lanjutan, mendaftarkan 372 peserta (FAIR PARK-II, NCT02655315), aktif tetapi tidak merekrut [394].

Ejen lain, seperti agonis coactivator PPAR-1 (PGC-1), penambah Nrf2, atau sebatian antioksidan semulajadi hanya berada dalam peringkat praklinikal [415] kecuali pioglitazone, agonis koaktivator PPAR-1, yang, diberikan dalam dos 15-45 mg/hari dalam 210 pesakit PD (NCT01280123) tidak dapat menunjukkan manfaat motor yang ketara [438].

7.3. Menyasarkan Tekanan Oksidatif dan Mitokondria dalam ALS

Selama bertahun-tahun, satu-satunya terapi yang diluluskan dalam ALS ialah riluzole, antagonis glutamat yang mengganggu kematian neuron eksitotoksik [439]. Berdasarkan keputusan beberapa kajian yang menilai kesan edaravone (3-metil-1-fenil{{ 3}}pirazolin-5-satu atau MCI-186), FDA meluluskan molekul tersebut pada tahun 2017 untuk digunakan dalam ALS [440].

Edaravone bertindak sebagai penghapus radikal bebas radikal hidroksil dan peroksil, hidrogen peroksida, dan peroksinitrit [441], dan mengaktifkan laluan isyarat Nrf2/HO-1, melindungi sel daripada apoptosis [440], dengan itu menawarkan manfaat klinikal yang sederhana .Melatonin, molekul endogen yang terlibat dalam pengawalan kitaran tidur-bangun, juga menunjukkan sifat antioksidan [442].

Dalam pesakit ALS ia memperlahankan perkembangan kecacatan motor [443]. Walau bagaimanapun, tiada percubaan klinikal dengan melatonin dalam ALS sedang dijalankan [394]. Asid alpha-lipoik ialah pemusnah radikal hidroksil dan mendorong laluan ERK/PI3K/Akt, dengan itu mengawal ekspresi gen antioksidan.

Keselamatan dan keberkesanannya dalam ALS sedang diterokai dan dibandingkan dengan riluzole dalam percubaan Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid dalam Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), yang dijalankan oleh Sekolah Perubatan Universiti Zhejiang [394].

Ubat dopaminergik, seperti pramipexole, mengurangkan tekanan oksidatif [444] dan eksitotoksik glutamat [445]. Keselamatan dan keberkesanan dexpramipexole dinilai dalam beberapa kajian klinikal fasa 1, 2, dan 3.

Setakat ini, keputusan yang diterbitkan daripada fasa 3 rawak, dua buta, terkawal plasebo, kajian berbilang pusat yang mendaftarkan 942 peserta (EMPOWER, NCT 01281189) mendedahkan profil keselamatan yang baik tetapi keberkesanan yang tidak ketara bagi bahagian rawatan berbanding plasebo [446] walaupun keputusan yang menjanjikan fasa 2 rawak, kajian keselamatan dua buta dan toleransi (NCT00647296) [447].

Keputusan fasa lanjutan, NCT01622088 masih ditunggu [394]. Satu lagi ubat yang kini digunakan dalam rawatan PD, rasagiline, perencat monoamine oxidase B, mempamerkan juga aktiviti antioksidatif dan anti-apoptosis, menjadikannya pilihan terapeutik yang berpotensi dalam ALS.

Keselamatan dan keberkesanannya dinilai dalam dua ujian fasa 2, satu label terbuka yang mendaftarkan 36 peserta (NCT01232738), yang tidak menunjukkan kursus klinikal yang lebih baik tetapi mencadangkan apoptosis yang dikurangkan [448] dan fasa kedua 2, dua buta, percubaan terkawal plasebo (NCT017866030) menilai keberkesanan, yang menunjukkan keputusan batal selepas 12 bulan rawatan [449].

Antioksidan diet dan suplemen makanan antioksidan juga telah diuji dalam beberapa ujian. Percubaan fasa 2 dengan dos tinggi koenzim Q10 dalam ALS (NCT00243932) menyimpulkan bahawa terdapat bukti yang tidak mencukupi untuk mewajarkan percubaan fasa 3 [450], manakala NCT02588807, percubaan fasa 1 dengan makanan tambahan untuk rawatan pesakit dengan ALS digantung [394].

Walau bagaimanapun, dua kajian lanjut, yang dirancang tetapi belum direkrut, akan menilai keselamatan dan keberkesanan koenzim Q10 dengan vitamin E, N-asetil sistein, dan L-sistein (MICABO-ALS, NCT04244630) dan liposom polifenol resveratrol dan curcumin (NCT8965466). ) pada pesakit dengan ALS.

8. Penutup

Daripada kegagalan berulang ubat yang menyasarkan disfungsi mitokondria dan tekanan oksidatif dalam penyakit neurodegeneratif, nampaknya memulakan campur tangan ini pada masa diagnosis klinikal mungkin sudah terlambat.

Disebabkan oleh daya tahan otak terhadap penghinaan, lata dan gelung patogenetik yang diterangkan sudah penuh, dan kehilangan saraf yang ketara telah berlaku apabila gejala klinikal membolehkan diagnosis. Ujian genetik dalam penyakit neurodegeneratif keluarga boleh membenarkan memulakan terapi ini di peringkat praklinikal.

Memandangkan sistem penjagaan kesihatan sekarang tidak mampu melakukan penilaian yang meluas dan invasif terhadap populasi secara amnya, menggalakkan gaya hidup sihat, dengan banyak pengambilan antioksidan diet dan mengelakkan oksidan eksogen boleh menangguhkan permulaan penyakit neurodegeneratif.

Mudah-mudahan, penyelidikan berterusan akan menyediakan molekul multimodal yang lebih cekap untuk mengganggu patogenesis penyakit-penyakit ini, yang, disebabkan oleh penuaan penduduk, merupakan ancaman global.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penghargaan: Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada José L. Quiles kerana menyunting koleksi topikal yang menarik ini, serta dua pengulas tanpa nama kerana menghargai ulasan ini.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Disfungsi Mitokondria dan Tekanan Oksidatif dalam Penuaan dan Penyakit Neurodegeneratif. Dalam Penyelidikan Demensia Advancesin; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vienna, Austria, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farhondeh, T.; Samarghandian, S. Laluan molekul dan selular yang menyumbang kepada penjanaan otak. perangai. Fungsi Otak. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Neokorteks yang semakin meningkat dan menua: Bagaimana genetik dan epigenetik mempengaruhi corak perkembangan awal dan perubahan berkaitan usia. Depan. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Pengambilan kalori, dan penuaan: Mekanisme dalam tikus dan kajian dalam primata bukan manusia. Toksik. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Metabolisme tenaga menurun dalam penuaan otak-patogenesis gangguan neurodegenerative. Metabolit 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolisme otak dalam kesihatan, penuaan, dan neurodegenerasi. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Peraturan pusat pengambilan makanan dalam penuaan. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Fungsi pusat sistem orexinergic. Neurosci. lembu jantan. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Peraturan neuron homeostasis tenaga: Di luar hipotalamus dan pemakanan. Metab Sel.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Kawalan hipotalamus tidur dalam penuaan. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Kajian sistematik literatur mengenai gangguan tidur dan terjaga dalam penyakit Parkinson dari 2005 hingga 2015. Sleep Med. Wahyu 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Avila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; et al. Gangguan tidur yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer: Satu perspektif. Depan. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com