Wawasan Terhadap SARS-CoV-2 Varian Omicron Kemungkinan Melarikan Diri Kekebalan Dan Varian Peluang Terapeutik Potensi Bebas Bahagian 1

ABSTRAK

Omicron, varian terbaharu sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS-CoV2), pertama kali dikesan pada November 2021 di Botswana, Afrika Selatan. Berbanding dengan varian SARS-CoV yang lain-2, Omicron adalah yang paling banyak bermutasi, dengan 50 mutasi di seluruh genom, kebanyakannya adalah dalam protein spike (S). Mutasi ini boleh membantu Omicron untuk mengelakkan imuniti perumah terhadap vaksin. Kajian epidemiologi mencadangkan bahawa Omicron sangat berjangkit dan merebak dengan cepat, tetapi menyebabkan penyakit yang kurang teruk berbanding strain jenis liar dan varian SARS-CoV yang lain-2. Dengan peningkatan kebolehjangkitan dan kadar jangkitan semula yang lebih tinggi, Omicron kini telah menjadi varian dominan di seluruh dunia dan diramalkan dapat mengelak imuniti yang disebabkan oleh vaksin. Beberapa kajian klinikal menggunakan sampel plasma daripada individu yang menerima dua dos vaksin COVID{12}} yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) AS telah menunjukkan pengurangan tindak balas imun humoral terhadap jangkitan Omicron, tetapi imuniti pengantaraan sel T telah dipelihara dengan baik.

Sindrom pernafasan akut teruk (SARS) adalah penyakit pernafasan akut yang disebabkan oleh coronavirus SARS. Virus SARS akan menyerang sistem imun manusia, membawa kepada penurunan imuniti badan, seterusnya meningkatkan risiko jangkitan virus, membawa kepada perkembangan penyakit dan akibat yang serius.

Kajian telah menunjukkan bahawa virus SARS secara langsung menyerang sel imun dan mencetuskan tindak balas keradangan, dengan itu mengurangkan imuniti badan. Selepas imuniti lemah, sukar bagi tubuh untuk melawan virus dengan berkesan, yang membawa kepada perkembangan penyakit dan akibat yang serius. Selain itu, pesakit yang dijangkiti virus SARS juga mungkin mengalami penurunan imuniti akibat rawatan ubat antiviral jangka panjang.

Oleh itu, mengekalkan imuniti yang kuat adalah kunci untuk mencegah jangkitan virus SARS. Ini boleh dicapai melalui gaya hidup sihat dengan pemakanan yang baik, tidur yang mencukupi, senaman sederhana, pemeriksaan berkala, dsb. Semasa wabak virus, lebih perhatian harus diberikan kepada kebersihan diri, kerap mencuci tangan, memakai topeng dan langkah pencegahan lain untuk mengelakkan jangkitan virus. Jadi kita harus faham bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan imuniti sel imun. Kesan bakteria.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Imuniti pengantaraan sel T melindungi daripada penyakit yang teruk, dan oleh itu penyakit yang disebabkan oleh Omicron kekal ringan. Dalam ulasan ini, saya meninjau status semasa mutasi varian Omicron dan mekanisme tindak balas imun dalam konteks pelarian imun daripada vaksin COVID-19. Saya juga membincangkan potensi implikasi peluang terapeutik yang bebas daripada varian SARS-CoV-2, termasuk Omicron. Pemahaman yang lebih baik tentang tindak balas imun yang disebabkan oleh vaksin dan campur tangan terapeutik bebas varian yang merangkumi aktiviti antivirus, antioksidan dan anti-sitokin yang kuat boleh membuka jalan untuk mengurangkan komplikasi, keterukan dan kematian COVID-19 berkaitan Omicron. Secara kolektif, cerapan ini menunjukkan jurang penyelidikan yang berpotensi dan akan membantu dalam pembangunan vaksin COVID{10}} generasi baharu dan ubat antivirus untuk memerangi Omicron, subgarisan atau varian baharu SARS-CoV yang akan datang-2.

1. Pengenalan

Pandemik penyakit koronavirus 2019 (COVID{1}}) yang boleh membawa maut yang berterusan yang disebabkan oleh coronavirus sindrom pernafasan akut teruk-2 (SARS-CoV-2) menimbulkan krisis kesihatan global yang dahsyat [1,2]. Sehingga November 2022, COVID-19 telah menyebabkan lebih 640 juta jangkitan dan 6 juta kematian di seluruh dunia [3]. Walaupun dianggarkan 69 peratus daripada penduduk dunia menerima vaksin COVID{13}} (sekurang-kurangnya satu dos), penyakit itu masih berjangkit dan wabak masih belum berakhir [4]. Virus SARS-CoV-2 telah bermutasi dari semasa ke semasa, berkembang menjadi varian yang berbeza dan mengelak antibodi untuk menjangkiti lebih ramai orang. Varian kelima dan terkini bagi SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 atau BA.1) mula dikenal pasti pada 24 November 2021, oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) daripada sampel yang dikumpulkan di Botswana dan Afrika Selatan pada 11 dan 14 November 2021 [5]. Sebelum kemunculan varian ini, kami juga mengalami varian Alpha, Beta, Gamma dan Delta SARS-CoV-2, yang kadangkala dikaitkan dengan gelombang jangkitan baharu di seluruh dunia [6].

Pada masa ini, Omicron ialah varian terkemuka dan satu-satunya yang disebarkan. Ia sangat berbeza antara lima varian SARS-CoV-2, dengan sejumlah besar mutasi, kebanyakannya dalam protein spike (S). Penyiasatan pengiraan dan penjujukan pada mulanya membahagikan varian Omicron (B.1.1.529.1 atau BA.1) kepada tiga subgarisan, iaitu BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2), dan BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Dalam garis keturunan evolusi varian Omicron, subgaris BA.1.1 berkembang dahulu, diikuti oleh BA.2, dan BA.3 [8]. BA.1.1 ialah sublineage dominan pertama Omicron dan dipercayai bertanggungjawab untuk gelombang Omicron [9].

Satu kajian baru-baru ini di Afrika Selatan menemui dua lagi sublineages, yang ditetapkan BA.4 (B.1.1.529.4) dan BA.5 (B.1.1.529.5) yang dikaitkan dengan peningkatan risiko jangkitan semula pada individu yang divaksin [10]. Selain itu, BA.2.12.1 dan BA.2.13 adalah subgarisan tambahan yang sedang berkembang. Sublineages yang berkembang ini merebak lebih cepat daripada strain yang beredar lain, terutamanya BA.2, yang boleh membawa kepada gelombang kes COVID{18}} yang lain akibat pengelakan imun [5].

S-protein SARS-CoV-2, termasuk Omicron, ialah penentu kritikal kemasukan, kebolehjangkitan dan titik interaksi antara virus dan sistem imun manusia. Oleh itu, S-protein adalah calon antigen utama untuk reka bentuk vaksin. S-protein mengandungi subunit S1 dan S2 dan tapak belahan protease furin [11,12]. Protein-S Omicron termasuk trimer panjang penuh, dengan tiga kepala S1 pengikat reseptor bertenggek di atas tangkai gabungan membran trimerik S2 [13]. Subunit S1 mengandungi domain N-terminal (NTD) yang disambungkan dengan domain pengikat reseptor (RBD) yang secara khusus mengikat dengan enzim penukar angiotensin 2 (ACE2). Pada RBD, terdapat juga bahagian khusus yang bersambung dengan ACE2 yang dipanggil motif pengikat reseptor (RBM).

Pada subunit S2, terdapat bahagian tertentu iaitu fusion protein (FP) yang berfungsi untuk melebur dan menggerudi membran sel perumah bagi memudahkan zarah virus memasuki sel. S2 tidak boleh melaksanakan fungsinya sehingga S1 dipisahkan. Semasa jangkitan virus, protease sel sasaran hos, TMPRSS2 membelah S1 dan S2, dan juga dalam S2 [14]. Kemudian, S1 dipisahkan dan S2 dibuka dan mengalami perubahan struktur yang dramatik, sehingga ia memanjang, semacam berpusing dan berpusing dan kemudian ia bergabung dengan membran sel melalui protein gabungan yang diperlukan untuk virus masuk ke dalam. sel sasaran [14].

Dalam varian semasa, Omicron (BA.1) mempunyai lebih daripada 32 mutasi dalam protein S mereka, jumlah tertinggi berbanding varian SARS-CoV yang lain-2 [15,16]. Beberapa mutasi dalam Omicron S-protein mungkin dikaitkan dengan kemungkinan melarikan diri daripada tindak balas imun. Kebimbangan tentang melepaskan imuniti daripada vaksin telah mengubah pemahaman kami tentang penamatan pandemik-19 COVID yang berterusan. Dunia telah dikelirukan oleh idea bahawa vaksinasi global sahaja sudah memadai untuk mengawal wabak yang sedang berlaku. Malah, varian SARS-CoV-2 menyerlahkan kepentingan terapeutik berpotensi bebas varian dengan vaksinasi serta langkah pencegahan kesihatan awam dalam mengawal wabak yang sedang berlaku. Dalam ulasan ini, saya membincangkan status semasa mutasi varian Omicron dan mekanisme tindak balas imun dalam konteks pelarian imun daripada vaksin. Saya juga membincangkan kemungkinan campur tangan yang bebas daripada varian SARS-CoV-2.

2. Mutasi varian Omicron dan kesannya

Urutan genetik SARS-CoV-2 mengandungi kira-kira 29,881 pasangan bes (bps) pengekodan 9860 asid amino [17]. Walaupun virus itu mempunyai alat pembaca pruf yang mengawalnya, virus SARS-CoV-2 telah bermutasi dari semasa ke semasa sejak wabak itu muncul. Terdapat kira-kira 22,000 mutasi asid amino dan lebih daripada 13,000 sisipan/pemadaman merentas genom-2 SARS-CoV sejak bermulanya pandemik-19 COVID, yang meningkatkan kejangkitan virus, memburukkan lagi penyakit, dan mengurangkan keberkesanan terapi atau vaksin [18–20]. Kebanyakan mutasi adalah dalam bingkai bacaan terbuka 1 ab (ORF1ab) (73 peratus), diikuti oleh S-protein (13 peratus) dan nukleokapsid (4 peratus) [19,21].

Varian Omicron mempunyai sehingga 50 mutasi dalam genomnya daripada progenitornya, jenis Wuhan, dan lebih daripada 32 dalam protein S, termasuk tiga pemadaman dan satu sisipan [15,16,22]. Menariknya, saintis telah menemui pelbagai kesan mutasi dalam varian Omicron atau varian SARS-CoV yang lain-2. Khususnya, mutasi dalam varian Omicron dan sublineagesnya boleh menyebabkan pelbagai perubahan ketara dalam sifat virus, seperti pengelakan imuniti yang disebabkan oleh vaksin [23-26], meningkatkan kapasiti pengikatan S-protein kepada reseptor ACE [ 24,27-30], penyebuan proteolitik berkesan S1 dan S2 dengan TMPRSS2, yang meningkatkan kemasukan permukaan sel dengan ketara [27], dan meningkatkan pencerobohan selular melalui laluan endositik [31]. Walau bagaimanapun, walaupun semua akibat yang berkaitan dengan mutasi, perlu diperhatikan bahawa keterukan penyakit yang disebabkan oleh varian Omicron tidak meningkat dengan ketara dan penyakit kekal ringan atau sederhana [32].

Jadual 1 menggambarkan mutasi S-protein, taburannya dan kesannya pada varian Omicron (BA.1) dan varian lain. Terdapat 32 mutasi berbeza dalam varian Omicron (B.1.1.529.1) S-protein. Daripada jumlah ini, dua puluh tiga mutasi, termasuk G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, 245, E Δ143, Δ143, E, 143-143 N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K dan L981F, adalah unik kepada varian yang tidak didokumenkan dalam mana-mana varian sebelumnya. Sembilan mutasi lain, iaitu K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y dan P681H didapati bertindih dengan varian SARS-CoV sebelumnya-2, termasuk Alpha, Beta, Gamma, dan Delta [33].

Dalam pengagihan mutasi dalam S-protein, separuh daripadanya berada dalam RBD, seperti G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4988, Y4988, Y518 , Y518 yang dikaitkan dengan peningkatan kebolehtransmisian varian Omicron [34]. Khususnya, mutasi S477 N, Q498R, dan N501Y didapati dikaitkan dengan peningkatan pengikatan protein Omicron S kepada reseptor ACE2, yang boleh meningkatkan kebolehtransmisian dan kejangkitan. Dalam varian terdahulu seperti Alpha, Beta, dan Gamma, kehadiran mutasi kritikal, N501Y, dikaitkan dengan peningkatan kapasiti pengikatan protein S kepada reseptor ACE2 [35-37]. Di samping itu, kehadiran mutasi T478K dan E484A dalam varian Omicron telah didapati meningkatkan rintangan antibodi meneutralkan dan dikaitkan dengan pelarian imun [7,37]. Begitu juga, kehadiran mutasi sedemikian bersama-sama dengan pemadaman H69/V70 dalam varian awal SARS-CoV-2 telah dikaitkan dengan pengelakan imun yang dipertingkatkan [35].

Varian Omicron mempunyai lima mutasi di tapak belahan S1/S2, iaitu T547K, D614G, H655Y, N679K, dan P681H (Jadual 1). Daripada jumlah ini, tiga mutasi terakhir berlaku di tapak pembelahan furin (S1/S2), yang boleh meningkatkan gabungan virus dan membran sel perumah, dengan itu meningkatkan kebolehtransmisian dan kejangkitan. Pancang Delta mempunyai mutasi P681R di tapak belahan furin yang telah ditunjukkan untuk meningkatkan belahan S penuh ke S1 dan S2 oleh protease manusia, TMPRSS2, dengan itu meningkatkan kebolehtransmisian (Rajah 2A) [18,38, 39]. Walau bagaimanapun, Omicron nampaknya lebih mudah ditularkan daripada Delta dan mempunyai mutasi P681H di tapak belahan furinnya. Ambil perhatian bahawa dalam Delta, prolin digantikan dengan arginin, manakala prolin digantikan oleh histidin dalam Omicron (Rajah 2).

Perlu diingat bahawa caj pada arginine dan histidine adalah sama. Jadi, dari sudut cas, tapak belahan furin Delta dan Omicron, kedua-duanya bercas positif, bermakna daya dan bentuk elektromagnet mungkin tidak banyak berubah. Ini menunjukkan bahawa tapak belahan Delta dan Omicron furin mungkin mempunyai fungsi yang sama, bermakna bahawa tingkah laku TMPRSS2 mungkin tidak terjejas. Walau bagaimanapun, dua mutasi tambahan dalam Omicron S-protein berhampiran tapak pembelahan furin, iaitu H655Y ditambah N679K, telah ditunjukkan untuk mempercepatkan pembelahan S1/S2 oleh protease dan meningkatkan gabungan virus dan membran sel perumah, dengan itu meningkatkan keupayaan Omicron untuk menjangkiti dan mereplikasi [40,41]. Tapak Omicron S2 mengandungi enam mutasi yang berbeza, termasuk N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, dan L981F, yang mungkin dikaitkan dengan kemasukan virus dan kebolehtransmisian ke dalam sel hos (Jadual 1).

Jadual 2 menggambarkan mutasi S-protein dan kesannya dalam sublineages Omicron. Sejak beberapa bulan kebelakangan ini, varian Omicron telah muncul dalam beberapa sublineages yang berbeza antara satu sama lain dalam bilangan mutasi dan tahap infektiviti mereka [42,43]. BA.1.1 ialah sublineage pertama dengan mutasi tertentu, seperti R346K dalam protein S yang menyebabkan pengelakan imun [29]. BA.2 mempunyai mutasi baru, termasuk T376A, L452, F486, dan R408S yang juga memberikan pengelakan imun [32]. BA.2.12.1, dan BA.2.13 masing-masing mempunyai mutasi khusus L452Q, dan L452 M, dan semuanya mempunyai kelebihan penghantaran yang lebih besar berbanding BA.2 [33]. Kedua-dua BA.4 dan BA.5 mempunyai mutasi L452R plus F486V [44].

Mutasi S-protein pada kedudukan L452R dianggap bertanggungjawab untuk peningkatan kebolehtransmisian. Varian Delta juga mempunyai mutasi ini. Mutasi F486V berlaku di S2 rantau S-protein berhampiran tapak lampiran dalam sel manusia. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa mutasi ini membantu virus mengelak sistem imun kita terhadap vaksin. Oleh itu, sublineages baru Omicron ini mungkin lebih menular dan dapat mengelak imuniti manusia. Para saintis membuat hipotesis bahawa sublineages baru Omicron ini mempunyai lebih banyak kapasiti untuk menjangkiti orang yang diimunisasi sepenuhnya daripada varian sebelumnya [33,44,45].

3. Epidemiologi dan keterukan jangkitan Omicron

Terdapat bukti epidemiologi yang kukuh bahawa Omicron sangat berjangkit dan merebak dengan cepat, tetapi menyebabkan penyakit yang lebih ringan daripada varian sebelumnya bagi SARS-CoV-2 [55]. Khususnya, kajian Afrika Selatan menganggarkan bahawa Omicron adalah 36.5 peratus lebih mudah ditularkan daripada Delta [56]. Tambahan pula, kajian dari Afrika Selatan, United Kingdom dan Denmark mencadangkan bahawa Omicron mempunyai risiko jangkitan tiga hingga empat kali ganda lebih tinggi daripada Delta dan nombor pembiakan (R0) sebanyak 7 atau lebih, berbanding dengan 5 untuk Delta dan 2.8 untuk SARS-CoV liar-2 [57,58,59].

Walaupun mempunyai kadar kes COVID-19 yang tinggi semasa gelombang Omicron, kadar kemasukan ke hospital didapati lebih rendah (5 peratus ) berbanding gelombang Delta (13.7 peratus ) [60]. Beberapa kajian praklinikal telah menunjukkan bahawa Omicron mempunyai kecekapan pembelahan S-protein yang lebih rendah daripada progenitor dan Delta [31,61], yang membawa kepada pembentukan syncytia terjejas, yang mungkin mengurangkan patogenik [22,62]. Pembelahan S-protein yang cekap adalah penting untuk kemasukan virus SARS-CoV-2 ke dalam sel manusia yang dimediasi oleh TMPRSS2, dan sel pengekspresi TMPRSS2-lebih banyak terdapat di dalam paru-paru berbanding di hidung, tekak , dan saluran pernafasan [22]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa SARS-CoV-2 mempunyai dua laluan kemasukan yang berbeza ke sel hos; Satu dimediasi oleh TMPRSS2 (mekanisme bergantung2-TMPRSS) dan yang kedua dimediasi oleh belahan cathepsin L di tapak S2 (mekanisme bebas2-TMPRSS). TMPRSS2 memudahkan kemasukan virus ke membran plasma kerana ia terdapat dalam membran sel, manakala cathepsin L berada dalam endosom, yang memudahkan laluan masuk endosom [63,64]. Varian sebelumnya memainkan peranan yang kuat dalam penghantaran melalui TMPRSS2 yang mendorong pembentukan syncytia yang kuat dalam paru-paru dan memburukkan lagi kerosakan daripada jangkitan [65].

Walau bagaimanapun, menariknya, varian Omicron lebih suka laluan kemasukan endosom (mekanisme bebas2-TMPRSS) untuk memasuki sel perumah dengan cekap berbanding laluan kemasukan membran plasma [31]. Pemerhatian ini telah disahkan secara in vitro bahawa Omicron mereplikasi 10-kali ganda kurang cekap dalam paru-paru manusia berbanding Delta, mengakibatkan kerosakan yang kurang dan gejala yang kurang teruk [31]. Omicron mereplikasi dengan pantas di saluran pernafasan atas, sekali gus meningkatkan jumlah virus yang dilepaskan dari saluran pernafasan semasa penyedutan [31,66], ini mungkin menyumbang kepada kebolehtransmisian Omicron yang lebih tinggi tetapi menghasilkan penyakit yang kurang teruk daripada varian terdahulu [61].

Selain itu, perubahan dalam potensi elektrostatik tapak belahan Omicron RBD dan S1/S2 didapati dikaitkan dengan keupayaan mengikat S-protein dengan reseptor ACE2. Trend yang berbeza untuk meningkatkan potensi elektrostatik positif telah diperhatikan daripada strain virus liar kepada Delta dan varian Omicron yang lebih terkini [67]. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa peningkatan ketara dalam potensi elektrostatik positif pada antara muka RBD dengan ACE2 adalah sebab utama peningkatan pertalian ACE2 kepada RBD dalam varian Omicron [67,68].

Memandangkan ACE2 mempunyai tampalan potensi permukaan elektrostatik negatif, adalah munasabah untuk membuat hipotesis bahawa meningkatkan cas positif pada RBD protein S akan meningkatkan pertalian sentuhan virus protein S dengan reseptor ACE2. Pawlowski et al. menyatakan bahawa virus menggunakan pengubahsuaian elektrogenik untuk menukar daya elektrostatik antara RBD dan ACE2, dan daya tarikan Coulomb didapati lebih besar dalam Omicron berbanding virus SARS-CoV-2 liar [68,69]. Oleh itu, secara kolektif boleh dinyatakan bahawa bilangan mutasi yang tinggi dalam varian Omicron mengakibatkan perubahan ketara dalam potensi elektrostatik Omicron S-protein, yang mungkin menjadi sebab yang munasabah untuk sifatnya yang sangat mudah dipindahkan.

For more information:1950477648nn@gmail.com