Kekebalan Humoral Dan Selular Kepada SARS-CoV-2 Varian Ancestral dan Omicron BA.5 Selepas Pemvaksinan dalam Pesakit Myelofibrosis

Editor yang dihormati,

Myelofibrosis (MF) ialah neoplasma myeloproliferatif klonal yang dikaitkan dengan manifestasi keradangan termasuk fibrosis dan gejala perlembagaan. Rawatan standard untuk MF bergejala ialah ruxolitinib, perencat JAK1/2 (JAKi) yang menentang isyarat reseptor sitokin. Isyarat sitokin yang bergantung kepada JAK adalah penting untuk tindak balas keradangan yang berkesan dan rawatan ruxolitinib disertai dengan peningkatan risiko jangkitan, termasuk pengaktifan semula virus varicella-zoster dan tuberkulosis [1]. Individu yang mempunyai MF lanjutan mempunyai peningkatan risiko COVID yang teruk-19, dan tindak balas terjejas terhadap vaksinasi [2–6].

Sebagai tindak balas kepada wabak COVID-19, Australia melaksanakan langkah pengasingan yang ketat. Penularan SARS-CoV dalam komuniti yang boleh diabaikan-2 sehingga November 2021 di Australia Selatan memberi peluang untuk menilai tindak balas vaksin dengan gangguan minimum daripada jangkitan semula jadi.

Pesakit dewasa dengan MF primer atau sekunder yang menerima JAKi telah direkrut untuk kajian pemerhatian membujur terhadap tindak balas vaksin. Kajian itu telah diluluskan oleh jawatankuasa etika yang berkaitan dan data klinikal diekstrak daripada rekod kesihatan. Pesakit dengan MF diberi keutamaan untuk vaksinasi awal, dan kebanyakan peserta menerima dua dos awal AZD1222 berasaskan vektor virus (University of Oxford/ AstraZeneca), diikuti dengan dos ketiga vaksin platform mRNA, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) atau mRNA-1273 (Moderna/NAIAD) [7–9].

Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang yang dicirikan oleh percambahan tisu berserabut dan pemendapan fibrin dalam sumsum tulang, yang membawa kepada beberapa simptom seperti anemia dan penurunan fungsi imun. Sistem imun memainkan peranan penting dalam kejadian dan perkembangan myelofibrosis.

Di satu pihak, keradangan kronik adalah salah satu punca penting myelofibrosis. Pengaktifan sistem imun yang berlebihan akan membawa kepada tindak balas keradangan yang berterusan, menggalakkan percambahan sel myeloid, dan berlakunya fibrosis. Oleh itu, keseimbangan dan kestabilan sistem imun adalah sangat penting untuk mencegah berlakunya myelofibrosis.

Sebaliknya, sumsum tulang adalah salah satu organ utama sistem imun, dan pengeluaran dan pembezaan sel imun diselesaikan dalam sumsum tulang. Myelofibrosis membawa kepada gangguan fungsi sumsum tulang, yang menjejaskan pengeluaran dan pembezaan sel imun, dengan itu menjejaskan fungsi normal sistem imun. Penggunaan ubat imunosupresif boleh meningkatkan fungsi imun pesakit dengan myelofibrosis dalam beberapa kes, tetapi perlu mengimbangi kesan terapeutik dan kesan sampingan ubat.

Oleh itu, myelofibrosis berkait rapat dengan imuniti. Dengan mengawal tindak balas keradangan, mengekalkan keseimbangan sistem imun, dan meningkatkan fungsi sumsum tulang, permulaan, dan perkembangan gejala berkaitan myelofibrosis boleh dicegah dan dirawat. Oleh itu, kita mesti meningkatkan imuniti kita. Cistanche mempunyai kesan yang baik untuk meningkatkan imuniti. Polisakarida dalam Cistanche boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Peserta menyediakan sampel pada titik masa sebelum dan selepas dos vaksin (Rajah 1A). Tindak balas imun selular dan humoral terhadap jadual vaksin dua dos asal dibandingkan dengan 10 kawalan sihat (HC) umur dan jantina yang setanding (Jadual Tambahan 1). Atas cadangan dos vaksin ketiga, kohort MF telah diperluaskan untuk memasukkan individu yang menerima terapi alternatif selain JAKi, dan sampel tambahan diminta dalam tempoh 14 hari sebelumnya (T3), dan 28 hari selepas itu (T4), dos ketiga. Kekebalan serologi dinilai oleh SARS-CoV-2 IgG ELISA khusus dan peneutralan virus hidup bagi varian Ancestral dan Omicron BA.5, dan imuniti sel T oleh IFN -ELISpot.

Empat puluh pesakit menyumbang sampel dengan susulan median 356 hari selepas vaksin pertama. Ciri-ciri pesakit ditunjukkan dalam Jadual Tambahan 2. Pesakit pada JAKi mempunyai ciri-ciri penyakit lanjut berbanding dengan terapi alternatif, dengan skor klinikal yang lebih tinggi (oleh Sistem Pemarkahan Prognostik Antarabangsa Dinamik-Plus; DIPSS tambah ), bilangan hemoglobin dan platelet yang lebih rendah, dan LDH yang lebih tinggi. Dua puluh empat pesakit menggunakan JAKi: ruxolitinib (n=21, median dos 10 mg bd); momelotinib 200 mg/ hari (n=2); atau fedratinib 400 mg/d (n=1). Enam belas pesakit menggunakan hydroxyurea (n=8) atau tiada terapi cytoreductive (n=8). Tiga pesakit berada dalam pengampunan berikutan pemindahan sel stem alogenik (3, 4, dan 8 tahun sebelum ini), salah seorang daripadanya menggunakan ruxolitinib dan ciclosporin untuk penyakit graft-vs-host kronik (termasuk dalam kohort JAKi). Empat pesakit memulakan JAKi selepas memulakan vaksinasi, satu selepas dos pertama, dan tiga selepas dos kedua, dan dimasukkan ke dalam kohort bukan JAKi.

Pesakit MF yang menerima JAKi menunjukkan tindak balas imun humoral dan selular yang teruk terhadap jadual vaksinasi dua dos awal berbanding individu yang sihat. Seroconversion (nisbah EUROIMMUN Lebih besar daripada atau sama dengan 1.1) berlaku selepas dos vaksin pertama (T1) dalam 1/16 pesakit (6.3 peratus ) pada JAKi, meningkat kepada 4/17 (23.5 peratus ) selepas dos kedua (Rajah 1B; Jadual Tambahan 3). Sebagai perbandingan, semua sero HC ditukar berikutan dua dos AZD1222 (nisbah median 4.56 lwn 0.40 dalam pesakit MF pada JAKi, p < 0.0{{36 }}01) (Gamb. 1B). Kekerapan sel T merembes IFN-reaktif Spike juga berkurangan dengan ketara berbanding dengan HC berikutan dua dos (median 18.75 [IQR 0–103.2] vs 458 [IQR 134.5–702] SFU setiap 106 sel; p < 0.0001) , seperti juga perubahan daripada garis dasar, ukuran yang lebih tepat bagi magnitud tindak balas vaksin (median 0 vs 248.0, masing-masing; p <0.0001) (Rajah 1C, D).

Memandangkan imunogenisiti terjejas teruk jadual vaksinasi dua dos dalam pesakit MF yang menerima JAKi, kami menilai tindak balas kumpulan ini kepada dos ketiga (platform mRNA) berbanding kohort pesakit MF yang menerima terapi alternatif. Purata selang dari dos pertama kepada T3 dan T4 adalah serupa antara JAKi dan bukan JAKi (190 lwn 187 hari, p=0.30 dan 225 lwn 229 hari, p {{11} }.81, masing-masing). Sebelum dos ketiga, lebih sedikit pesakit pada terapi JAKi seroconverted daripada pesakit MF pada terapi alternatif (24 peratus vs 67 peratus ; p=0.031) (Tambahan Rajah 1A–F). Dos ketiga dengan ketara meningkatkan titer IgG anti-Spike median dalam kedua-dua kumpulan (Rajah 1E), tetapi titer kekal lebih rendah pada mereka yang menerima JAKi (3.96 vs 8.61; p <0.0001) (Rajah 1F). Tindak balas sel T tidak bertambah baik dengan dos ketiga dalam kedua-dua kumpulan (Rajah 1G).

Had ketara penyelidikan vaksin COVID-19 telah mentafsir perlindungan dunia sebenar daripada data imunogenik. Pada awal pandemik, Khoury dan rakan sekerja [10] menerangkan perkaitan rapat antara peneutralan serologi virus SARSCoV-2 hidup dan perlindungan dunia sebenar daripada jangkitan. Dalam set data ini, 50 peratus perlindungan daripada jangkitan telah dicapai pada titer peneutralan (IC50) bersamaan dengan 20.2 peratus daripada titer min bagi kohort individu sembuh yang sihat (dijangkiti strain Wuhan). Untuk menganggarkan tahap perlindungan yang diberikan kepada pesakit dalam kajian ini, kami mengukur peneutralan serologi untuk 20 penderma pemulihan yang sihat daripada gelombang SARS-CoV- pertama di Australia dan menentukan titer titik akhir Lebih daripada atau sama dengan 20 sebagai ambang peneutralan yang berkesan untuk imuniti perlindungan (lihat 'Kaedah').

Berikutan dos vaksin ketiga, peneutralan berkesan Ancestral SARS-CoV-2 (A.2.2) meningkat daripada 0/18 kepada 12/20 (60 peratus ) untuk pesakit JAKi ( p < 0.0001) (Rajah 1H). Sebagai perbandingan, kadar untuk pesakit yang menggunakan terapi alternatif meningkat daripada 6/15 (40 peratus ) kepada 15/16 (94 peratus ; p=0.0021) (Rajah 1H). Selaras dengan pelarian antibodi oleh varian Omicron BA.5, peneutralan BA.5 dikurangkan untuk semua kumpulan berbanding A.2.2 (Rajah 1H–K; Rajah Tambahan 2). Sebelum dos ketiga, tiada pesakit MF pada kedua-dua rawatan menunjukkan peneutralan berkesan BA.5 (Rajah 1J). Selepas dos ketiga, 69 peratus pesakit pada terapi alternatif menunjukkan peneutralan berkesan, berbanding 15 peratus pada JAKi. Pesakit yang menerima sekurang-kurangnya satu dos vaksin sebelum memulakan terapi JAKi cenderung mempunyai tindak balas serologi yang lebih baik (Tambahan Rajah 3).

Kemunculan varian SARS-CoV-2 yang terlepas daripada imuniti humoral yang disebabkan oleh vaksin telah menyerlahkan kepentingan sel T [11–14]. Pada pesakit dengan keganasan hematologi, kiraan CD8 tambah T yang tinggi dikaitkan dengan hasil COVID yang lebih baik-19 walaupun tahap antibodi peneutral virus berkurangan [15]. Tindak balas sel T tidak bertambah baik dengan ketara selepas vaksinasi ketiga pada pesakit MF. Kiraan ELISpot dikaitkan dengan titer IgG anti-S (r=0.37, p=0.047) dan dengan peneutralan A.2.2 (r=0.41, p {{19} }.029), mencadangkan bahawa pesakit dengan tindak balas serologi yang lebih teguh mungkin mempunyai tindak balas sel T yang kurang terjejas.

Dalam model regresi linear multivariate, hanya terapi JAKi ( {{0}} −2.735, 95 peratus CI −4.233 hingga −1.237; p=0.0013) dan jumlah bilangan limfosit (=0.9709, 95 peratus CI 0.1609–1.781; p=0.022) didapati meramalkan tindak balas serologi T3. Hanya jantina lelaki yang meramalkan tindak balas serologi yang lebih lemah pada T4. Rawatan JAKi meramalkan peneutralan yang lebih lemah terhadap A.2.2 pada T3 dan ketegangan Omicron BA.5 pada T4 (Jadual Tambahan 4–10). Dengan regresi logistik dan analisis bivariat, hanya JAKi dikaitkan dengan bukan responden, dengan risiko relatif 2.9 (95 peratus CI 1.17–5.20, p=0.031), 1.67 (1.67–1.92, p=0 .0045), 6.40 (1.25–37.0, p=0.026) dan 2.72 (1.44–6.10, p=0.0017) untuk peneutralan IgG anti-Spike T3, T3 dan T4, dan T4 Omicron BA.5 peneutralan, masing-masing (Jadual Tambahan 11–19).

Sepuluh pesakit (7 lelaki, 3 perempuan) telah didokumenkan mempunyai jangkitan SARS-CoV-2 semasa tempoh susulan, berlaku sama ada selepas dos vaksin ketiga (n=4) atau dos keempat (n=6). Daripada 10 pesakit, 5 menggunakan ruxolitinib (mewakili 21 peratus daripada kohort JAKi) dan 5 menggunakan terapi alternatif (mewakili 31 peratus daripada kohort bukan JAKi). Seorang pesakit yang menggunakan ruxolitinib dimasukkan ke hospital dengan penyakit COVID{13}} yang sederhana teruk. Selebihnya tidak menerima rawatan atau terapi antiviral oral berasaskan pesakit luar dan tiada pesakit meninggal dunia akibat COVID-19.

Pesakit yang mempunyai jangkitan klinikal mempunyai median antibodi anti-S T3 dan T4 yang lebih rendah dan peneutralan virus Ancestral dan Omicron BA.5 berbanding dengan kohort kajian kami yang lain, dan hanya dua yang memenuhi ambang untuk peneutralan berkesan Omicron BA.5 selepas dos ketiga. Walau bagaimanapun, kajian ini tidak dikuasakan untuk menilai perkaitan antara imuniti humoral dan hasil klinikal, dan pemerhatian ini tidak signifikan secara statistik (Tambahan Rajah 4, Jadual Tambahan 20).

This study describes severe impairment of humoral and cellular vaccine responses in MF and identifies JAKi use as a modifiable predictor of inadequate protection against SARS-CoV-2 strains. Following a third vaccine dose, 85% of patients on a JAKi (and >30 peratus pada terapi alternatif) tidak menunjukkan imuniti yang berkesan terhadap Omicron BA.5 dan tindak balas sel T, yang memberikan imuniti pelindung silang jika tiada peneutralan berkesan, kekal terjejas [15]. Pesakit dan doktor harus sedar bahawa vaksinasi standard kurang berkesan dalam MF supaya langkah kebersihan mudah untuk mengurangkan risiko pendedahan kepada SARS-CoV-2 boleh digunakan. Jika boleh, vaksinasi perlu dilakukan sebelum terapi JAKi dimulakan. Kami mencadangkan pesakit di JAKi dimasukkan dalam kalangan kumpulan berisiko yang dipertimbangkan untuk akses kepada langkah-langkah profilaksis yang sedang dibangunkan untuk melindungi daripada strain virus semasa dan masa depan.

Yang menggalakkan, peningkatan yang konsisten dalam titer antibodi diperhatikan untuk kohort JAKi dengan vaksinasi berulang, mencadangkan dos penggalak lanjut boleh membantu mengatasi tindak balas terjejas ini. Keputusan ini harus membantu dalam penambahbaikan berterusan bagi vaksinasi-19 dan garis panduan pengurusan serta mendorong penyiasatan terhadap imunogenik vaksin utama lain dalam pesakit yang menerima ruxolitinib.

PENGHARGAAN

Penulis berterima kasih kepada semua pesakit yang menderma sampel, dan kepada SA Pathology dan kakitangan Biobank Penyelidikan Kanser Australia Selatan untuk pengumpulan dan pemprosesan sampel. Kerja ini disokong oleh geran daripada Lembaga Hadiah Amal Perkhidmatan Kesihatan (Adelaide, Australia). Reagen berikut ialah pemberian BEI Resources, NIAID, NIH (Manassas, VA): Peptide Array, SARSRelated Coronavirus 2 Spike (S) Glycoprotein, NR-52402. Rajah 1A dijana menggunakan BioRender.com.

SUMBANGAN PENULIS

AAl mengumpul data, melakukan analisis statistik, dan menulis kertas. DMR menyusun projek itu, merekrut peserta MF, dan menulis kertas itu. GBP melakukan ujian ELISpot dan menulis kertas kerja. PAP, AC dan TB melakukan ujian EUROMMUN. CSC dan PTC melakukan ujian ELISpot. AAk, AAg, VM dan ST melakukan peneutralan virus secara langsung. MT, PH dan SA membantu dalam pengumpulan data.

MINAT BERSAING

Tiada pembiayaan luar diterima untuk kajian ini. DMR mengisytiharkan pembiayaan penyelidikan dan honoraria daripada Novartis dan Bristol-Myers Squibb dan perundingan untuk Keros. SA melaporkan perjalanan sebelumnya Sokongan daripada Amgen, Roche, dan Novartis. Penulis selebihnya mengisytiharkan tiada COI.

Buka Akses

Artikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Atribusi 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, asalkan anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal ) dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan yang anda maksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta.

RUJUKAN

1. Klein K, Stoiber D, Sexl V, Witalisz-Siepracka A. Melepaskan kesan anti-tumor dan imunosupresif perencat JAK—strategi untuk keganasan hematologi? Kanser 2021;13:2611.

2. Pimpinelli F, Marchesi F, Piaggio G, Giannarelli D, Papa E, Falcucci P, et al. Tindak balas yang lebih rendah terhadap vaksin BNT162b2 pada pesakit dengan myelofibrosis berbanding polycythemia vera dan trombocythemia penting. J Hematol Oncol. 2021;14:119.

3. Maneikis K, Šablauskas K, Ringelevičiūtė U, Vaitekėnaitė V, Čekauskienė R, Kryžauskaitė L, et al. Imunogenisiti vaksin mRNA BNT162b2 COVID-19 dan hasil klinikal awal pada pesakit dengan keganasan hematologi di Lithuania: kajian kohort prospektif kebangsaan. Lancet Haematol. 2021;8:e583–92.

4. Caocci G, Mulas O, Mantovani D, Costa A, Galizia A, Barabino L, et al. Ruxolitinib tidak menjejaskan tindak balas imun humoral terhadap vaksinasi COVID-19 dengan vaksin COVID-19 BNT162b2 mRNA pada pesakit myelofibrosis. Ann Hematol. 2022;101:929–31.

5. Barbui T, Vannucchi AM, Alvarez-Larran A, Iurlo A, Masciulli A, Carobbio A, et al. Kadar kematian yang tinggi dalam pesakit COVID-19 dengan neoplasma myeloproliferatif selepas pengeluaran ruxolitinib secara tiba-tiba. Leukemia 2021;35:485–93.

6. Fiorino F, Ciabattini A, Sicuranza A, Pastore G, Santoni A, Simoncelli M, et al. Dos ketiga vaksin mRNA SARS-CoV-2 meningkatkan antibodi spesifik spike dan tindak balas sel B memori dalam pesakit myelofibrosis. Imunol hadapan. 2022;13:1017863.

7. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Keberkesanan dan keselamatan vaksin -1273 SARS-CoV-2 mRNA. N. Engl J Med. 2021;384:403–16.

8. Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Mekanisme imunologi perlindungan akibat vaksin terhadap COVID-19 pada manusia. Nat Rev Immunol. 2021;21:475–84. 9. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Keselamatan dan keberkesanan vaksin BNT162b2 mRNA Covid{10}}. N Engl J Med. 2020;383:2603–15.

10. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Meneutralkan tahap antibodi sangat meramalkan perlindungan imun daripada jangkitan SARS-CoV-2 yang bergejala. Nat Med. 2021;27:1205–11.

11. Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Ketahanan antibodi yang disebabkan oleh vaksin mRNA-1273 terhadap varian SARS-CoV-2. Sains 2021;373:1372–7.

12. Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Banyak pelarian SARS-CoV-2 Omicron kepada peneutralan antibodi. alam semula jadi. 2022;602:671–75.

13. Edara VV, Pinsky BA, Suthar MS, Lai L, Davis-Gardner ME, Floyd K, et al. Jangkitan dan tindak balas peneutralan-antibodi yang disebabkan oleh vaksin kepada varian SARS-CoV-2 B.1.617. N Engl J Med. 2021;385:664–6.

14. Tunbridge M, Perkins GB, Penyanyi J, Salehi T, Ying T, Grubor-Bauk B, et al. Rapamycin dan inulin untuk rangsangan tindak balas vaksin penggalak (RIVASTIM)-rapamycin: protokol kajian untuk percubaan rawak terkawal pengubahsuaian imunosupresi dengan rapamycin untuk meningkatkan tindak balas vaksin SARS-CoV-2 dalam penerima pemindahan buah pinggang. Percubaan 2022;23:780.

15. Bange EM, Han NA, Wileyto P, Kim JY, Gouma S, Robinson J, et al. Sel T CD8 tambah menyumbang kepada kemandirian pesakit dengan COVID-19 dan kanser hematologi. Nat Med. 2021;27:1280–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com