Imunisasi Influenza dalam Konteks Imuniti Sedia Ada

Walaupun kita membangunkan imuniti influenza dari usia awal, ia tidak mencukupi untuk mencegah jangkitan masa depan dengan strain novel antigen. Satu cara yang dicadangkan untuk menjana imuniti perlindungan jangka panjang terhadap pelbagai jenis virus influenza adalah untuk meningkatkan tindak balas kepada epitop yang dipelihara pada hemagglutinin, glikoprotein permukaan utama virus influenza. Imuniti humoral khusus influenza terdiri daripada sebahagian besar daripada keseluruhan ingatan imun pada manusia, dan telah lama diakui bahawa imuniti sedia ada kepada influenza membentuk tindak balas kepada jangkitan influenza dan vaksinasi berikutnya. Walau bagaimanapun, mekanisme di mana imuniti sedia ada memodulasi tindak balas terhadap vaksinasi influenza masih belum difahami sepenuhnya. Dengan menggunakan satu set model matematik, kami meneroka beberapa hipotesis yang mungkin menyumbang kepada pengurangan peningkatan antibodi kepada epitop terpelihara selepas vaksinasi berulang.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Kecuali bagi individu yang mengalami gangguan imun yang teruk dan populasi yang sangat terpencil di pulau terpencil, tiada siapa yang naif secara imunologi terhadap influenza. Malah bayi memperoleh imuniti yang dipindahkan kepada mereka daripada ibu mereka, yang boleh menjejaskan tindak balas imun terhadap vaksinasi atau jangkitan (Albrecht et al. 1977; Halasa et al. 2008; Voysey et al. 2017; Willis et al. 2020). Dalam populasi yang tidak divaksinasi, dianggarkan bahawa jangkitan influenza pertama berlaku dalam tempoh 5 tahun pertama kehidupan (Bodewes et al. 2011). Oleh itu, imuniti influenza ditubuhkan pada awal kehidupan dan menjana imuniti tahan lama terhadap ketegangan yang menjangkiti. Sebagai contoh, individu warga tua sebahagian besarnya dilindungi daripada jangkitan oleh strain H1N1 pandemik 2009 (Pusat Penyakit dan Pencegahan 2009), dan telah dicadangkan bahawa ini disebabkan oleh peningkatan titer antibodi reaktif silang yang ditimbulkan oleh strain H1N1 yang serupa secara antigen yang beredar lebih banyak. daripada 60 tahun sebelumnya (Hancock et al. 2009; Skountzou et al. 2010). Oleh itu, imuniti terhadap influenza boleh bertahan beberapa dekad. Walau bagaimanapun, kita boleh dijangkiti semula dengan influenza beberapa kali kerana virus itu sentiasa bermutasi dan berubah-ubah untuk melarikan diri daripada imuniti yang telah ditetapkan. Dianggarkan bahawa individu yang tidak divaksinasi dijangkiti dengan strain baru influenza setiap 3-7 tahun (Kucharski et al. 2015).

Terdapat dua cara di mana strain influenza yang beredar berubah dari semasa ke semasa. Hanyut antigenik timbul daripada pengumpulan beransur-ansur mutasi dalam hemagglutinin (HA) dan neuraminidase (NA) glikoprotein yang merupakan antigen utama pada permukaan virus. Strain virus yang hanyut secara antigen boleh mengelak antibodi yang ditimbulkan berikutan jangkitan dengan strain sebelumnya, sekali gus membolehkan virus hanyut merebak dalam populasi. Hanyutan antigenik bertanggungjawab terhadap wabak influenza bermusim dan memerlukan perumusan semula vaksin secara berkala. Peralihan antigenik sebahagian besarnya timbul daripada pelbagai jenis influenza zoonotik. Peralihan antigen boleh menyebabkan wabak yang lebih teruk seperti wabak subjenis H2N2 dan H3N2 tahun 1957 dan 1968. Walaupun terdapat kepelbagaian jujukan yang ketara antara strain, terdapat beberapa kekangan pada variasi protein HA. Khususnya, mutasi yang menyebabkan hanyutan antigenik tertumpu pada "kepala" HA (bahagian paling jauh dari membran), dan terdapat lebih banyak kawasan terpelihara pada "batang" molekul HA yang boleh menimbulkan antibodi pelindung silang ( Doud dan Bloom 2016; Neu et al. 2016). Kesan imuniti yang telah ditetapkan ke atas tindak balas imun terhadap jangkitan influenza atau vaksinasi telah menjadi teka-teki yang membingungkan bidang influenza sejak penubuhannya. Kajian yang dijalankan pada tahun 1950-an menunjukkan bahawa terdapat kesan imuniti sedia ada pada tindak balas imun seterusnya terhadap jangkitan atau vaksinasi (Francis 1955, 1960). Untuk merumitkan keadaan, imuniti influenza yang telah ditetapkan berbeza-beza berdasarkan sejarah peribadi pendedahan influenza, yang sangat berubah-ubah, terutamanya antara kumpulan umur yang berbeza (Linderman et al. 2014; Gostic et al. 2019). Walaupun pendedahan berurutan kepada strain yang berbeza secara antigen sentiasa membentuk repertoir antibodi dalam individu tertentu, kami mungkin menjangkakan peningkatan tindak balas kepada epitop yang dipelihara dengan setiap jangkitan influenza baharu. Dalam sistem model haiwan, peningkatan tahap antibodi ke kawasan terpelihara batang HA telah ditunjukkan untuk menyediakan perlindungan heterosubtip (Wei et al. 2010; Kanekiyo et al. 2013; Krammer et al. 2013, 2014; Margine et al. 2013; Impagliazzo et al. 2015; Yassine et al. 2015). Begitu juga, terdapat bukti pada manusia yang menunjukkan bahawa antibodi yang ditimbulkan oleh tindak balas kepada subjenis virus dalam klad tertentu boleh memberikan perlindungan terhad kepada virus lain dalam klad yang sama (tetapi tidak semestinya kepada virus dalam klad berbeza) (Gostic et al. 2016). Satu persoalan yang sudah lama timbul ialah mengapa vaksinasi influenza berulang dan jangkitan tidak meningkatkan titer antibodi reaktif silang ke tahap yang mencukupi untuk mencegah jangkitan. Di sini, kami menyemak pemahaman kami tentang tindak balas imun manusia terhadap vaksinasi influenza dan cara imuniti sedia ada mempengaruhi tindak balas terhadap vaksinasi. Kami membincangkan data tentang magnitud tindak balas antibodi terhadap epitop influenza yang berbeza dan bagaimana ia dirangsang oleh vaksinasi. Kami kemudian mengkaji bagaimana model matematik mudah boleh digunakan untuk memahami faktor yang menyumbang kepada kesan imuniti sedia ada terhadap peningkatan tindak balas imun humoral melalui vaksinasi.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

KEIMUNIAN SEDIA ADA YANG TINGGI TERHADAP INFLUENZA PADA MANUSIA

Orang dewasa yang sihat mengumpul tahap imuniti yang tinggi kepada virus influenza melalui vaksinasi serangan. Sebagai contoh, antibodi IgG, IgA dan IgM yang reaktif vaksin inflreacha mudah diukur dengan ujian imunosorben berkaitan enzim (ELISA) dalam darah periferi orang dewasa yang sihat (Rajah 1Vaksin-spesifik-spesifik memori sel B (MBCs) akaun untuk ∼ 1% daripada IgG MBC dalam darah. Ini jauh lebih tinggi daripada yang ditemui untuk antigen vaksin biasa lain seperti beguk, campak, rubella atau virus varicella-zoster (VZV) (Rajah 1B, C; Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). Selain itu, sel plasma khusus vaksin influenza menyumbang ~1% daripada jumlah sel plasma IgG dalam sumsum tulang (Rajah 1D; Davis et al. 2020; Eberhardt et al. 2020). Ini mungkin memandang rendah untuk sekurang-kurangnya dua sebab: mungkin terdapat MBC reaktif influenza tambahan dan sel plasma tahan lama kepada antigen influenza lain yang tidak termasuk dalam analisis ini, dan kami tidak mengesan tindak balas kepada strain terdahulu merentas reaktif silang reaktif dengan vaksin semasa ketegangan.

Oleh kerana pelbagai jenis berterusan strain influenza yang beredar, epitop baru timbul dari semasa ke semasa, terutamanya di kepala HA, dan perubahan ini membolehkan virus melarikan diri walaupun imuniti sedia ada. Oleh itu, untuk meningkatkan keberkesanan vaksin, kita perlu memahami dengan lebih baik cara imuniti sedia ada memberi kesan kepada keupayaan untuk meningkatkan epitop reaktif silang dan menjana antibodi kepada epitop baharu virus yang sedang beredar.

MEMORY RECALL RESPONS SELEPAS VAKSINASI

Telah diterangkan sebelum ini bahawa terdapat peningkatan sementara dalam bilangan plasmablast dalam darah periferi pada sekitar hari ke-7 selepas vaksinasi atau selepas jangkitan (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2016). Populasi sel ini adalah largantigen-spesifikasi-spesifik dan bermutasi secara somatik, menunjukkan bahawa ia berasal daripada populasi ingatan yang diaktifkan dengan cepat apabila pendedahan semula kepada antigen reaktif silang. Selepas vaksinasi primer atau jangkitan dengan strain influenza yang sangat berbeza seperti strain H1N1 pandemik 2009 atau strain H5N1 2005, majoriti plasmablas ini khusus untuk kawasan batang HA yang lebih terpelihara (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2014). Ini berkemungkinan hasil daripada kekerapan tinggi MBC khusus stem khusus silang dan kekerapan rendah sel B ke kepala HA influenza baharu (kerana homologi jujukan rendah antara ketua HA pandemik novel dan ketegangan influenza bermusim- kursor prekursor kekerapan klon MBC diperluas berbanding sel B naif memberikan sel memori B kelebihan semasa tindak balas ingat. Selain itu, disebabkan hipermutasi somatik sebelumnya, reseptor sel B MBC juga dijangka mempunyai antigen yang lebih tinggi untuk antigen berbanding sel B naif ( Eisen et al. 1969). Pengingatan semula selektif MBC reaktif silang daripada pengaktifan eksklusif sel B naif berkemungkinan menyumbang kepada pemerhatian "dosa antigenik asal" (OAS) (Francis 1955, 1960) di mana tindak balas imun condong ke arah epitop reaktif silang yang mungkin mempunyai pertalian yang lebih rendah untuk terikan yang hanyut secara antigen.

Rajah 1. Orang dewasa mempunyai tahap imuniti sedia ada yang tinggi terhadap influenza. Titer antibodi IgG, IgA dan IgM vaksin influenza-reaktif diukur dalam orang dewasa manusia yang sihat oleh ELISA (n=38) (A). Kekerapan sel B memori khusus antigen khusus untuk beguk, campak, rubella, dan influenza (B), atau VZV dan influenza (C) diukur dengan rangsangan PBMC dan kuantifikasi oleh ELISpot seperti yang diterangkan sebelum ini (Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). VZV dan sel plasma sumsum tulang IgG khusus influenza telah dikira oleh ELISpot dan diplot sebagai peratusan jumlah sel plasma sumsum tulang (D) yang merembeskan IgG.

TITER ANTIBODI SEDIA ADA MEMPENGARUHI MAGNITUD RESPONS

Walaupun kelebihan ingatan ingatan selepas imunisasi, terdapat juga bukti untuk gangguan tindak balas imun oleh ingatan sedia ada. Lazimnya, individu yang mempunyai titer antibodi reaktif sedia ada yang tinggi mempunyai kemuncak yang berkurangan dengan ketara dalam mengedarkan nombor plasmablast khusus antigen selepas vaksinasi influenza (Ellebedy et al. 2020). Individu yang mempunyai titer antibodi sedia ada yang lebih tinggi juga mempunyai peningkatan dalam titer antibodi yang berkurangan selepas vaksinasi (Ellebedy et al. 2014, 2020). Oleh itu, tindak balas imun individu mungkin dimodulasi oleh titer antibodi sedia ada individu, dan apabila titer antibodi kepada influenza berkurangan dari semasa ke semasa, tahap modulasi mungkin berubah dari semasa ke semasa. Ini terbukti daripada tindak balas imun terhadap vaksinasi influenza pada individu yang diberi vaksin setiap tahun berbanding individu yang telah melangkau vaksinasi influenza selama sekurang-kurangnya 3 tahun. Rajah 2 menunjukkan tindak balas terhadap vaksinasi influenza bermusim dalam kedua-dua kumpulan orang ini. Rajah 2A menunjukkan hubungan antara titer antibodi sebelum dan selepas vaksinasi. Sebelum vaksinasi, titer antibodi adalah jauh lebih rendah pada individu yang melangkau mendapatkan vaksin influenza selama sekurang-kurangnya 3 tahun (petak terbuka) berbanding individu yang menerima vaksin influenza pada tahun sebelumnya (petak penuh). Jika titer antibodi kekal tidak berubah selepas vaksinasi, titik data akan jatuh pada garisan dengan cerun=1 (garis putus-putus). Peningkatan titer antibodi selepas vaksinasi akan meletakkan titik di atas garisan ini. Jika titer antibodi yang sedia ada tidak menjejaskan peningkatan, kami menjangkakan mata akan berbaris selari dengan garis putus-putus. Walau bagaimanapun, padanan terbaik (garisan padat) mempunyai kecerunan kurang daripada satu (petak terkecil; kecerunan=0.45; 95% CI=[0.37;0.68]), menunjukkan bahawa individu yang mempunyai antibodi sedia ada yang lebih rendah titer mempunyai rangsangan yang jauh lebih tinggi, seperti yang dapat dilihat daripada jarak yang meningkat di atas garis putus-putus. Rajah 2B menunjukkan hubungan yang sepadan antara titer antibodi prevaksinasi dan magnitud rangsangan, ditakrifkan sebagai peningkatan kali ganda dalam titer antibodi, untuk tindak balas dalam kumpulan "dilangkau" (petak terbuka) dan "tahunan" (petak terisi). Peningkatan lipatan (iaitu, rangsangan lipatan) tindak balas antibodi berkurangan dengan peningkatan dalam titer antibodi prevaksinasi yang sepadan. Rajah 2C menunjukkan bagaimana kekerapan MBC dan antibodi sedia ada boleh memodulasi tindak balas ini. Dengan tahap imuniti sedia ada yang rendah, pengaktifan semula sel B memori reaktif silang menjadi faktor dominan yang menentukan tindak balas, manakala, dengan tahap imuniti sedia ada yang tinggi, maklum balas negatif daripada antibodi reaktif silang boleh menyumbang kepada mengurangkan tindak balas keseluruhan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

MENINGKATKAN RESPONS KEPADA EPITOP YANG BERBEZA

Tindak balas imun terhadap epitop yang berbeza selepas vaksinasi mungkin dipengaruhi oleh keseimbangan sel B memori yang sedia ada dan titer antibodi yang sedia ada kepada epitop ini. Sebagai contoh, selepas imunisasi primer dengan strain H5N1 baru, kekhususan antibodi yang ditimbulkan oleh vaksinasi kebanyakannya condong kepada epitop khusus batang reaktif silang yang lebih luas. Ini adalah hasil daripada bilangan MBC khusus batang sedia ada yang lebih tinggi yang ditimbulkan oleh pendedahan terdahulu kepada H1N1 yang berkongsi epitop batang reaktif silang, dan kekurangan ingatan sedia ada kepada domain kepala H5 novel. Walau bagaimanapun, selepas pendedahan sekunder kepada strain H5N1 melalui vaksinasi penggalak, tindak balas imun sangat condong ke arah tindak balas antibodi khusus kepala, manakala titer antibodi khusus batang kekal sebahagian besarnya tidak berubah. Satu mekanisme yang berpotensi untuk penguasaan antibodi khusus kepala berbanding batang HA selepas vaksinasi H5N1 sekunder ialah titer antibodi khusus batang yang tinggi mengganggu tindak balas ingatan semula. Rajah 3 memplotkan tindak balas antibodi kepada kepala dan batang selepas imunisasi dengan vaksin influenza trivalen bermusim (TIV) (Rajah 3A, D), regangan H5N1 baru dos tinggi (Rajah 3B, E), dan ketegangan H5N1 dos rendah dengan tambahan adjuvant (Rajah 3C, F). Sama seperti data untuk vaksin yang dilangkau berbanding vaksin tahunan (Rajah 2), rangsangan lipatan tindak balas antibodi kepada kepala atau batang HA dikaitkan secara negatif dengan titer antibodi pravaksinasi kepada epitop ini. Dalam kes vaksinasi dengan TIV bermusim (Rajah 3A), titer prevaksinasi antibodi kepada kedua-dua batang HA dan kepala HA H1N1 bertindih. Dalam kes ini, di mana titer antibodi reaktif batang HA sedia ada dan kepala adalah serupa, rangsangan lipatan dalam titer antibodi adalah serupa tanpa mengira kekhususan epitope dan berkorelasi dengan titer pravaksinasi (Rajah 3D). Dalam kes vaksinasi sekunder dengan strain H5N1 novel (Rajah 3B, C), terdapat tahap antibodi yang lebih tinggi pada batang daripada kepala HA (dan tiada individu dengan titer yang sangat rendah pada batang). Dalam kes ini, rangsangan dalam titer antibodi telah condong ke arah domain kepala HA, yang menunjukkan titer prevaksinasi yang jauh lebih rendah.

Rajah 2. Meningkatkan antibodi selepas vaksinasi influenza. Titer antibodi pengikat antigen vaksin influenza diukur oleh ELISA sebelum dan 14 hari selepas vaksinasi pada individu yang telah divaksinasi pada tahun sebelumnya (tahunan), dan mereka yang telah melangkau vaksinasi influenza selama sekurang-kurangnya 3 tahun (dilangkau). (A) Hubungan antara titer antibodi sebelum dan selepas vaksinasi. (B) Hubungan antara peningkatan lipatan dalam titer antibodi dan titer pravaksinasi. (C) Skema yang menggariskan bagaimana MBC dan titer antibodi yang sedia ada boleh menjejaskan tindak balas penarikan semula selepas vaksinasi influenza bermusim.

Rajah 3. Tindak balas antibodi terhadap kepala dan batang hemagglutinin (HA). Meningkatkan antibodi khusus kepala dan batang HA selepas vaksinasi dengan H1N1 yang tidak aktif (daripada vaksin influenza trivalen bermusim [TIV], [A, D], H5N1 dos tinggi [ B, E] dan H5N1 dos rendah dengan adjuvant [C , F]). Untuk H5N1 kami menggunakan data daripada vaksinasi rangsangan (lihat juga Rajah 6). (A–C) Plot titer antibodi selepas lawan prevaksinasi. Jika titer antibodi kekal tidak berubah selepas vaksinasi, titik data akan jatuh pada garisan dengan cerun=1 (garis putus-putus). Garisan paling sesuai (garisan pepejal, cerun < 1) menunjukkan bahawa terdapat lebih banyak rangsangan apabila titer awal adalah rendah. (D–F) Kekebalan pravaksinasi mengurangkan rangsangan dan hubungannya adalah lebih kurang linear pada plot log-log. (Panel dibuat dengan data daripada Ellebedy et al. 2014, 2020.)

PEMODELAN RESPONS KEPADA KEPALA DAN BATANG HA

Model matematik tindak balas imun humoral boleh digunakan untuk meneroka hipotesis yang berbeza tentang cara sel B memori sedia ada dan antibodi mempengaruhi rangsangan tindak balas kepada epitop berbeza selepas imunisasi. Rajah 4 menunjukkan model dua epitop ringkas yang diterangkan sebelum ini yang memfokuskan pada epitop kepala dan batang HA dan interaksinya dengan sel B dan antibodi khusus untuk epitop ini (Zarnitsyna et al. 2016). Rajah 4A menunjukkan skema untuk model asas tindak balas imun humoral (model "asas") dan tiga pengubahsuaiannya mencerminkan tiga mekanisme tambahan (berkod warna). Dalam model asas, sel B khusus antigen dirangsang oleh antigen, menjalani pengembangan klon, dan menghasilkan antibodi. Rangsangan sel B tertentu berterusan sehingga semua antigen telah mereput. Dalam model asas, peningkatan lipatan dalam titer antibodi adalah bebas daripada titer prevaksinasi. Terdapat beberapa cara antibodi sedia ada boleh mengurangkan tindak balas ingat (Zarnitsyna et al. 2016). Model pelepasan antigen (ACM) membuat hipotesis bahawa antibodi sedia ada menyebabkan pelepasan antigen yang lebih cepat mengurangkan masa untuk interaksi sel B dengannya dan, dengan itu, membawa kepada kurang pengembangan sel B dan kurang antibodi yang dihasilkan. Model perencatan pengantaraan reseptor Fc (FIM) membuat hipotesis bahawa antibodi sedia ada membentuk kompleks imun perencatan yang mengurangkan pengaktifan sel B khusus antigen dengan memaut silang reseptor sel B yang terikat pada epitope antigen dan sel B Fc RIIB terikat pada Bahagian Fc antibodi dalam kompleks imun (Nimmerjahn dan Ravetch 2010). Model pelekat epitop (EMM) membuat hipotesis bahawa antibodi sedia ada dan sel B khusus untuk epitop yang sama akan bersaing untuk mengikat epitop tersebut pada antigen, dan ia menghalang pembiakan sel B khusus epitop. Ini berlaku akibat kekangan fizikal yang dikaitkan dengan saiz antibodi dan tidak menjejaskan pengikatan dan percambahan sel B khusus untuk epitop lain yang jauh dari segi ruang. Berbeza dengan model ACM, di mana antigen dikeluarkan dengan lebih cepat dengan mengikat antibodi, dalam model EMM, pengeluaran antibodi dikawal ke bawah walaupun terdapat antigen yang berterusan. Apabila mempertimbangkan model dua epitope mudah dengan tindak balas kepada kepala dan batang HA (Rajah 4B), antigen boleh berada dalam empat keadaan, dan keadaan ditakrifkan oleh antibodi yang mengikat pada kepala dan/atau batang. Antigen bebas dinamakan HS, manakala OS, HO, dan OO mewakili antigen dengan antibodi terikat kepada H (epitop kepala), S (epitop batang), atau kedua-dua epitop, masing-masing.

Rajah 4. Skema untuk model matematik untuk menerangkan pengurangan rangsangan tindak balas antibodi. (A) Skema untuk model asas satu epitope dan tiga pengubahsuaiannya yang menggabungkan tiga mekanisme berbeza: pelepasan antigen terikat antibodi yang dipertingkatkan (ACM, dalam warna hijau), perencatan pengantara Fc R (FIM, dalam warna biru), dan pelekat epitope (EMM) , dalam oren). (B) Model satu epitop dilanjutkan kepada model dua epitop dengan memasukkan satu epitop pada kepala HA (H) dan satu epitop pada batang HA (S). Pengikatan antibodi khusus kepala (AH) dan antibodi khusus batang (AS) mentakrifkan empat kemungkinan keadaan antigen: antigen bebas tanpa terikat antibodi (HS), antigen terikat oleh antibodi kepada kepala (OS), antigen terikat oleh antibodi kepada batang (H O), dan antigen yang terikat oleh kedua-dua antibodi (OO).

Rajah 5. Diskriminasi model. (A) Ramalan model untuk model asas dan pengubahsuaiannya yang menggabungkan tiga mekanisme berbeza: pelepasan antigen (ACM), perencatan pengantaraan Fc-reseptor pengaktifan sel B (FIM), dan pelekat epitope (EMM). Menggunakan model dua epitope, kami meramalkan bagaimana tahap antibodi khusus kepala dan batang prevaksinasi yang berbeza mempengaruhi peningkatan titer antibodi pada kepala dan batang HA. Sepuluh set berbeza pelbagai titer kepala dan antibodi batang prevaksinasi (meniru 10 individu berbeza) telah digunakan untuk ramalan peningkatan lipatan selepas vaksinasi dalam titer antibodi. Tindak balas kepada kepala (bulatan merah) dan batang (segitiga biru) dalam setiap individu disambungkan dengan garisan. (B) Plot yang sepadan daripada tiga kajian eksperimen. (C) Skema yang menggambarkan bagaimana sel B memori prevaksinasi dan antibodi mempengaruhi tindak balas terhadap vaksin utama dan meningkatkan vaksin dengan pandemik baru H5N1. Kekerapan prevaksinasi tinggi sel B memori khusus batang mentakrifkan tindak balas utama dengan penarikan semula antibodi khusus batang yang kuat. Walau bagaimanapun, peningkatan titer antibodi khusus batang selepas vaksinasi H5N1 yang pertama menyekat peningkatan antibodi khusus batang berikutan vaksinasi sekunder. Sebaliknya, antibodi yang baru dijana selepas vaksinasi kedua kebanyakannya khusus kepala.

Tiga mekanisme yang digabungkan dalam model ACM, FIM dan EMM masing-masing boleh menerangkan pengurangan rangsangan lipatan antibodi disebabkan oleh antibodi yang sedia ada, tetapi kami mendapati bahawa model dua epitope membuat ramalan yang berbeza jika kami membandingkan cara tindak balas kepada kepala dan batang. HA bagi setiap individu bergantung pada titer prevaksinasi ke kepala dan batang (Rajah 5A; Zarnitsyna et al. 2016). Bagi setiap individu, kami mengandaikan tahap awal antibodi yang berbeza pada kepala (bulatan merah) dan batang (segi tiga biru), dan kami menyambungkan tindak balas yang diramalkan ke kepala dan batang dalam individu tertentu selepas vaksinasi dengan garis. Keputusan penggalak untuk 10 keadaan awal yang berbeza mencampurkan titer antibodi awal yang tinggi dan rendah untuk kepala dan batang ditunjukkan. Model asas meramalkan bahawa rangsangan akan bebas daripada tahap imuniti sedia ada dan, oleh itu, semua garisan adalah mendatar dan pada ketinggian yang sama. Model ACM meramalkan bahawa pelepasan antigen sama-sama mempengaruhi tindak balas kepada kepala dan batang kerana pengikatan antibodi kepada mana-mana epitope akan mengeluarkan keseluruhan antigen. Oleh itu, garisan adalah selari, dan ketinggiannya ditentukan oleh jumlah titer antibodi yang sedia ada dalam setiap individu. Dalam model FIM, pengikatan kompleks antibodi-antigen (melalui bahagian Fc antibodi) kepada Fc RIIB pada sel B membawa kepada perencatan pengaktifan sel B tanpa mengira kekhususan epitopenya. Model FIM meramalkan bahawa antibodi sedia ada kepada epitop sama ada mempengaruhi penjanaan tindak balas kepada kedua-dua kepala dan batang HA dan, oleh itu, garisan bagi setiap individu adalah mendatar. Model EMM mencadangkan bahawa imuniti sedia ada hanya mempengaruhi tindak balas kepada epitop terikat antibodi, dan tindak balas khusus kepala dan batang boleh dirangsang dengan jumlah yang berbeza bergantung pada titer antibodi pravaksinasi mereka. Lebih banyak antibodi sedia ada kepada epitop tertentu akan menghasilkan lebih banyak penyamaran dan kurang rangsangan tindak balas kepada epitop itu, dan model EMM meramalkan bahawa garisan yang menghubungkan tindak balas ke kepala dan batang untuk semua individu jatuh di sepanjang pepenjuru dengan cerun negatif. Kami kini membandingkan ramalan model dengan data daripada tiga kajian vaksin di mana individu telah divaksinasi dengan HA daripada H1N1 dan H5N1 (data dalam Rajah 3). Data eksperimen telah dianalisis semula untuk menghasilkan plot yang serupa dengan Rajah 5A dengan menyambungkan tindak balas antibodi kepada kepala dan batang HA dengan garisan untuk setiap individu. Untuk ketiga-tiga kajian vaksinasi, garisan yang menghubungkan tindak balas kepada kepala dan batang dalam setiap individu (garisan nipis) dan garisan purata menggunakan semua data (garisan tebal) ditunjukkan dalam Rajah 5B. Kami mendapati bahawa purata cerun daripada garisan individu nipis (tidak ditunjukkan) adalah berbeza dengan ketara daripada sifar. Ini menunjukkan bahawa tindak balas kepada kepala dan batang dirangsang kepada darjah yang berbeza dalam setiap individu dan, oleh itu, ia tidak konsisten dengan model ACM dan FIM di mana perencatan tindak balas khusus kepala dan batang diramalkan serupa. Sebaliknya, cerun purata tidak jauh berbeza daripada cerun kesesuaian kepada semua data (garisan tebal) yang menyokong model EMM.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Model EMM menganggap bahawa tindak balas kepada kepala dan batang HA dijana secara bebas, dan titer sedia ada pada kepala tidak akan menjejaskan peningkatan antibodi kepada batang (dan sebaliknya). Kami ingin ambil perhatian bahawa dalam ketiga-tiga kajian vaksinasi yang dipertimbangkan tahap awal antibodi kepada kepala novel adalah agak rendah. Dalam kes ini, kami tidak menjangkakan banyak gangguan antara antibodi dan sel B yang mengikat epitop di kepala dengan meningkatkan tindak balas kepada epitop pada batang HA, dan kami mendapati tiada korelasi yang ketara antara titer awal kepala- antibodi spesifik dan rangsangan lipat dalam antibodi khusus batang dalam kajian ini. Walau bagaimanapun, andaian ini mungkin tidak benar dalam kes antibodi khusus kepala sedia ada yang tinggi, dan sumbangan mekanisme berbeza yang diterangkan oleh model ACM, FIM dan EMM mengenai tindak balas ingat dalam senario berbeza, contohnya, selepas vaksinasi bermusim berulang atau jangkitan, masih belum dapat ditentukan.

TINDAK BALAS ANTIBODI TERHADAP BATANG HA SEMASA PRIME DAN TINGKATKAN VAKSINASI H5N1

Salah satu soalan yang tinggal ialah mengapa tindak balas terhadap batang HA telah dirangsang semasa vaksinasi primer tetapi bukan vaksinasi sekunder dengan H5N1 (Ellebedy et al. 2014, 2020). Kami menggunakan kajian vaksin H5N1 adjuvan sebagai contoh kerana ia menghasilkan tindak balas keseluruhan yang lebih kukuh. Rajah 6 menunjukkan rangsangan lipatan antibodi kepada batang HA berbanding titer prevaksinasi untuk kedua-dua vaksinasi perdana dan rangsangan dengan adjuvan H5N1. Titer antibodi awal pada batang sebelum vaksinasi primer adalah lebih rendah berbanding titer awal sebelum vaksinasi sekunder, dan ini berpotensi menjelaskan rangsangan lipatan yang agak besar semasa vaksinasi primer dan rangsangan terhad semasa vaksinasi sekunder. Ini serupa dengan tindak balas vaksin tahunan dan dilangkau yang ditunjukkan dalam Rajah 2 di mana individu yang telah diberi vaksin baru-baru ini dan mempunyai titer antibodi sedia ada yang lebih tinggi telah mengurangkan rangsangan kali ganda dalam titer antibodi.

PERBINCANGAN

Influenza ialah patogen yang mempamerkan variasi ketegangan yang meluas. Ini membolehkannya menjangkiti individu beberapa kali, setiap kali membentuk dan memodulasi memori imun khusus influenza. Akibatnya, tahap imuniti terhadap influenza pada manusia adalah sangat tinggi, dengan MBC khusus influenza biasanya terdiri daripada sekurang-kurangnya 1% daripada jumlah MBC yang beredar. Ini jauh lebih tinggi daripada kekerapan MBC khusus untuk antigen vaksin kanak-kanak lain yang biasa digunakan (Rajah 1). Walaupun tahap imuniti yang diperoleh tinggi, tindak balas imun terhadap epitop yang dipelihara pada virus tidak mencukupi untuk mencegah jangkitan baru. Di sini kami menganalisis tiga kajian vaksin di mana imuniti terhadap influenza telah ditingkatkan dengan strain pandemik baru dengan matlamat untuk memahami bagaimana imuniti sedia ada memodulasi tindak balas antibodi terhadap epitop yang dipelihara pada batang HA. Kekebalan sedia ada termasuk kedua-dua sel memori B dan antibodi, dan walaupun peningkatan kekerapan sel B memori mungkin memberi manfaat kepada tindak balas sekunder, maklum balas negatif daripada antibodi boleh mengehadkannya. Kami mendapati bahawa individu yang mempunyai titer antibodi reaktif reaktif sedia ada yang tinggi mempunyai tindak balas magnitud yang lebih rendah terhadap vaksinasi dengan tindak balas penarikan semula yang berkurangan walaupun tahap kekerapan MBC yang telah ditetapkan tinggi (Rajah 1 dan 2). Menggunakan model matematik, kami menganalisis sumbangan faktor yang berbeza seperti kekerapan MBC, titer antibodi prevaksinasi, peningkatan pelepasan antigen yang terikat kepada antibodi berbanding antigen bebas, perencatan pengaktifan sel B melalui pengikatan kompleks imun antibodi-antigen kepada reseptor perencatan. pada sel B, dan penutupan epitope pada antigen oleh antibodi untuk mengingat kembali tindak balas selepas vaksinasi (lihat skema model dalam Rajah 4).

Rajah 6. Meningkatkan tindak balas antibodi kepada batang HA semasa vaksinasi utama dengan vaksin H5N1 adjuvan dan kekurangan rangsangan selepas vaksinasi rangsangan. Segitiga terisi dan segitiga terbuka masing-masing adalah tindak balas kepada batang HA selepas vaksinasi prima dan boost. Kekebalan pravaksinasi mengurangkan rangsangan, dan hubungannya adalah lebih kurang linear pada plot log-log. (Rajah dicipta daripada data dalam Ellebedy et al. 2020.)

Dalam kes tindak balas utama kepada strain influenza novel seperti strain H1N1 pandemik 2009, atau strain H5N1 yang sangat berbeza, terdapat titer antibodi sedia ada yang rendah dan frekuensi MBC spesifik batang HA reaktif silang reaktif yang lebih tinggi berbanding dengan kepala khusus HA. MBC. Oleh itu, sebagai tindak balas kepada jangkitan primer atau vaksinasi dengan strain novel ini, terdapat tindak balas ingatan yang kuat terhadap antibodi spesifik batang HA silang reaktif. Menariknya, apabila pendedahan sekunder kepada strain H5N1, tindak balas antibodi kebanyakannya condong ke arah epitop kepala HA dan bukannya epitop batang HA (Rajah 3 dan 5). Kami membuat hipotesis bahawa ini disebabkan oleh titer antibodi stem-reaktif HA sedia ada yang tinggi pada masa vaksinasi sekunder (Rajah 5C) dan meneroka tiga mekanisme berbeza yang mungkin membawa kepada pengurangan tindak balas menggunakan model matematik mudah (Rajah 4 dan 5). Kami mendapati bahawa model penutup epitope paling rapat menyusun semula data dalam senario tindak balas kepada ketegangan pandemik novel. Kami ambil perhatian bahawa mekanisme lain yang dipertimbangkan, seperti pembersihan antigen yang dipertingkatkan antibodi dan perencatan pengaktifan sel B dengan mencetuskan reseptor perencatan pada sel B oleh kompleks antigen-antibodi, sebahagian besarnya boleh menentukan tindak balas penarikan semula dalam senario vaksinasi dan jangkitan yang berbeza. Hakikat bahawa tindak balas antibodi condong ke arah kekhususan yang tidak begitu lazim dalam himpunan antibodi pada masa vaksinasi H5N1 sekunder mungkin merupakan hasil yang berfaedah daripada penutupan epitop kerana ia mengembangkan himpunan imun.

Kami menggunakan model dua epitop yang mudah dengan satu epitop di kepala dan satu epitop pada batang HA untuk membuat ramalan untuk diskriminasi model. Telah ditetapkan bahawa HA mempunyai berbilang epitop pada kepala dan lebih sedikit epitop pada batang (Caton et al. 1982; Das et al. 2013). Penggabungan pelbagai epitope pada kepala HA ke dalam model memerlukan pertimbangan gangguan sterik. Gangguan sterik timbul daripada saiz setanding HA dan molekul antibodi dan kedekatan epitop kepala. Gangguan sterik sebelum ini telah dicadangkan dalam konteks kecekapan peneutralan epitop (Ndifon et al. 2009), dan ia disokong oleh kajian stoikiometri tentang pengikatan antibodi kepada kepala HA pada virus utuh (Taylor et al. 1987; Taylor dan Dimmock 1994). Kita boleh memperkenalkan parameter yang mentakrifkan gangguan sterik supaya antibodi yang terikat pada epitop kepala bukan sahaja menyekat pengikatan antibodi lanjut atau reseptor Bcell kepada epitop yang sama tetapi juga menghalang pengikatan pada epitop berdekatan pada kepala HA. Kami telah menunjukkan bahawa model multiepitope dengan epitop tambahan pada kepala HA, dan yang menganggap gangguan sterik antara epitop pada kepala, menjana dinamik dan ramalan yang serupa dengan model dua epitop yang ditunjukkan dalam Rajah 5 (Zarnitsyna et al. 2016) . Dalam kajian yang diterangkan di sini, antibodi khusus kepala yang sedia ada adalah rendah pada masa vaksinasi kerana kedua-dua H1N1 dan H5N1 adalah strain pandemik baru. Oleh kerana tiada korelasi antara titer antibodi yang sedia ada pada batang dan rangsangan lipatan antibodi ke kepala, ini menunjukkan bahawa titer antibodi khusus batang tidak menjejaskan penjanaan tindak balas kepada kepala HA (Zarnitsyna et al. 2016) . Dalam kes strain hanyut bermusim, kami menjangkakan tahap imuniti sedia ada yang lebih tinggi kepada kepala HA, dan antibodi khusus kepala mungkin mengganggu pengikatan sel B pada batang kerana halangan sterik. Pendekatan pemodelan kami boleh diperluaskan dengan mudah untuk mempertimbangkan gangguan sterik asimetri di mana antibodi kepala boleh menyekat penjanaan antibodi batang tetapi bukan sebaliknya. Apabila data eksperimen yang berkaitan tersedia, ini sepatutnya membolehkan kita menilai potensi peranan gangguan sterik asimetrik dalam meningkatkan titer antibodi reaktif batang semasa senario imunisasi atau jangkitan yang berbeza dengan strain hanyut antigen.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Walaupun peningkatan dalam titer antibodi sebagai tindak balas kepada vaksinasi adalah sangat rendah dalam subjek yang menerima vaksin influenza bermusim yang telah divaksin berulang kali termasuk tahun sebelum kajian (Rajah 2), vaksinasi tahunan memberikan faedah yang ketara. Sebagai contoh, adalah penting untuk tidak mengabaikan fakta bahawa walaupun peningkatan magnitud tindak balas dalam vaksin yang dilangkau, titer selepas vaksinasi tidak mengatasi vaksin yang telah divaksin pada tahun sebelumnya. Selain itu, walaupun tindak balas ingatan ingatan nampaknya terhad dalam vaksin berulang dengan titer antibodi reaktif silang sedia ada yang tinggi, ini tidak menghalang kemungkinan bahawa kekhususan antibodi khusus strain baru ditimbulkan melalui vaksinasi. Memandangkan magnitud kekhususan antibodi baru yang diperoleh daripada sel B naif berkemungkinan mempunyai titer yang jauh lebih rendah berbanding dengan titer antibodi reaktif silang sedia ada yang tinggi, ini mungkin tidak meningkatkan titer keseluruhan secara mendadak tetapi mungkin masih relevan secara imunologi dalam kes virus. cabaran. Walaupun terdapat korelasi negatif yang kuat antara titer antibodi yang sedia ada dan magnitud rangsangan titer antibodi reaktif silang, mungkin terdapat pengembangan kekhususan antibodi baru di pusat germinal. Oleh itu, vaksinasi berulang mungkin menjejaskan dan mengemas kini keseluruhan repertoir imun. Peningkatan terhad antibodi stem-reaktif HA selepas vaksinasi H5 sekunder dan titer antibodi dalam vaksin berulang menimbulkan persoalan mengenai had meningkatkan antibodi reaktif silang. Model penyamaran epitope meramalkan bahawa peningkatan dos antigen boleh mengatasi peningkatan terhad antibodi kerana penyamaran epitop pada antigen oleh antibodi sedia ada (Zarnitsyna et al. 2016). Strategi tambahan seperti kemasukan adjuvant, platform vaksin baru atau imunogen baru mungkin diperlukan untuk meningkatkan lagi titer antibodi reaktif silang secara meluas.

RUJUKAN

Albrecht P, Ennis FA, Saltzman EJ, Krugman S. 1977. Kegigihan antibodi ibu pada bayi melebihi 12 bulan: mekanisme kegagalan vaksin campak. J Pediatr 91: 715–718. doi:10.1016/S0022-3476(77)81021-4

Bodewes R, de Mutsert G, van der Klis FR, Ventresca M, Wilks S, Smith DJ, Koopmans M, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. 2011. Kelaziman antibodi terhadap virus influenza A dan B bermusim pada kanak-kanak di Belanda. Clin Vaccine Immunol 18: 469–476. doi:10.1128/CVI.00396-10

Caton AJ, Brownlee GG, Yewdell JW, Gerhard W. 1982. Struktur antigenik virus influenza A/PR/8/34 hemagglutinin (subjenis H1). Sel 31: 417–427. doi:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC). 2009. Tindak balas antibodi reaktif silang serum terhadap virus influenza A (H1N1) novel selepas vaksinasi dengan vaksin in-fluenza bermusim. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58: 521– 524.

Das SR, Hensley SE, Ince WL, Brooke CB, Subba A, Delboy MG, Russ G, Gibbs JS, Bennink JR, Yewdell JW. 2013. Mentakrifkan hanyutan antigen hemagglutinin virus influenza A melalui pemilihan antibodi monoklonal berurutan. Mikrob Hos Sel 13: 314–323. doi:10.1016/j.chom.2013.02.008

Davis CW, Jackson KJL, McCausland MM, Darce J, Chang C, Linderman SL, Chennareddy C, Gerkin R, Brown SJ, Wrammert J, et al. 2020. Sel plasma sumsum tulang manusia yang disebabkan oleh vaksin influenza merosot dalam tempoh setahun selepas vaksinasi. Sains (dalam akhbar).

Doud MB, Bloom JD. 2016. Pengukuran tepat kesan semua mutasi asid amino pada hemagglutinin influenza. Virus 8: 155.

Eberhardt CS, Wieland A, Nasti TH, Grifoni A, Wilson E, Schmid DS, Pulendran B, Sette A, Waller EK, Rouphael N, et al. 2020. Kegigihan sel plasma khusus virus varicella-zoster dalam sumsum tulang manusia dewasa berikutan vaksinasi zaman kanak-kanak. J Virol 94. doi:10.1128/JVI .02127-19

Eisen HN, Little JR, Steiner LA, Simms ES, Gray W. 1969. Degenerasi dalam tindak balas imun sekunder: rangsangan pembentukan antibodi oleh antigen tindak balas silang. Isr J Med Sci 5: 338–351.

Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R, et al. 2014. Induksi tindak balas antibodi reaktif secara meluas kepada kawasan batang HA influenza berikutan vaksinasi H5N1 pada manusia. Proc Natl Acad Sci 111: 13133– 13138. doi:10.1073/pnas.1414070111

Ellebedy AH, Jackson KJL, Kissick HT, Nakaya HI, Davis CW, Roskin KM, McElroy AK, Oshansky CM, Elbein R, Thomas S, et al. 2016. Mentakrifkan plasmablast khusus antigen dan subset sel B memori dalam darah berikutan jangkitan virus dan vaksinasi manusia. Nat Immunol 17: 1226–1234.

Ellebedy AH, Nachbagauer R, Jackson KJL, Dai YN, Han J, Alsoussi WB, Davis CW, Stadlbauer D, Rouphael N, Chromikova V, et al. 2020. Vaksin influenza H5N1 adjuvan meningkatkan kedua-dua memori reaktif silang B sel dan tindak balas sel B naif khusus terikan pada manusia. Proc Natl Acad Sci 117: 17957–17964. doi:10.1073/pnas .1906613117

Francis T Jr. 1955. Status semasa kawalan influenza. Ann Intern Med 43: 534–538. doi:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

Francis T. 1960. Mengenai doktrin dosa antigen asal. Proc Am Philos Soc 104: 572–578.

KM Gnostik, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2016. Perlindungan kuat terhadap influenza H5N1 dan H7N9 melalui pencetakan hemagglutinin zaman kanak-kanak. Sains 354: 722– 726. doi:10.1126/sains.aag1322

KM Gnostik, Jambatan R, Brady S, Viboud C, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2019. Pencetakan imuniti kanak-kanak kepada influenza A membentuk risiko khusus tahun kelahiran semasa wabak H1N1 dan H3N2 bermusim. PLoS Pathog 15: e1008109. doi:10.1371/journal.ppat.1008109

Halasa NB, Gerber MA, Chen Q, Wright PF, Edwards KM. 2008. Keselamatan dan imunogenisiti vaksin influenza tidak aktif trivalen pada bayi. J Infect Dis 197: 1448–1454. doi:10.1086/587643

Hancock K, Veguilla V, Lu X, Zhong W, Butler EN, Sun H, Liu F, Dong L, DeVos JR, Gargiullo PM, et al. 2009. Tindak balas antibodi silang reaktif terhadap virus influenza H1N1 pandemik 2009. N Engl J Med 361: 1945–1952. doi:10 .1056/NEJMoa0906453

Impagliazzo A, Milder F, Kuipers H, Wagner MV, Zhu X, Hoffman RM, van Meersbergen R, Huizingh J, Wanningen P, Verspuij J, et al. 2015. Batang hemagglutinin influenza trimerik yang stabil sebagai imunogen perlindungan secara meluas. Sains 349: 1301–1306. doi:10.1126/science.aac7263

Kanekiyo M, Wei CJ, Yassine HM, McTamney PM, Boyington JC, Whittle JR, Rao SS, Kong WP, Wang L, Nabel GJ. 2013. Vaksin nanopartikel influenza pemasangan sendiri menghasilkan antibodi H1N1 yang meneutralkan secara meluas. Alam 499: 102–106. doi:10.1038/alam12202

Krammer F, Pica N, Hai R, Margine I, Palese P. 2013. Konstruk vaksin virus influenza chimeric hemagglutinin menimbulkan antibodi khusus tangkai yang melindungi secara meluas. J Virol 87: 6542–6550. doi:10.1128/JVI.00641-13