Keabnormalan Sel B Dan Sel T pada Pesakit Dengan Kekurangan IgA Terpilih

Abstrak

Latar belakang

Kekurangan IgA Selektif (SIgAD) adalah ralat imuniti bawaan yang paling lazim dengan etiologi yang hampir tidak diketahui. Kajian ini bertujuan untuk menyiasat nilai diagnostik dan prognostik klinikal subset limfosit dan fungsi dalam pesakit SIgAD yang bergejala.

Kaedah

Sejumlah 30 pesakit SIgAD yang tersedia dari pendaftaran Iran dan 30 kawalan sihat yang dipadankan dengan jantina umur dimasukkan dalam kajian ini. Kami menganalisis subset periferal sel B dan T dan ujian proliferasi sel T oleh sitometri aliran dalam pesakit SIgAD dengan fenotip klinikal ringan dan teruk.

Keputusan

Keputusan kami menunjukkan peningkatan ketara dalam sel B naif dan peralihan dan penurunan kuat dalam sel B memori seperti zon marginal dan bertukar dalam pesakit SIgAD. Kami mendapati bahawa subset sel T CD4+ memori naif dan pusat, serta sel T Th1, Th2 dan kawal selia, telah menurun dengan ketara. Sebaliknya, terdapat pengurangan ketara dalam CD memori pusat dan efektor8+ subset sel T, manakala perkadaran kedua-duanya (CD4+ dan CD8+) membezakan terminal sel T memori effector (TEMRA) telah meningkat dengan ketara pada pesakit kami. Walaupun beberapa subset sel T dalam SIgAD teruk adalah serupa, penurunan dalam zon marginal dan menukar sel memori B dan peningkatan dalam sel CD21rendah B pesakit SIgAD teruk adalah sedikit ketara. Selain itu, aktiviti percambahan CD{10}} sel T telah terjejas teruk dalam pesakit SIgAD dengan fenotip yang teruk.

Kesimpulan

Pesakit SIgAD mempunyai pelbagai kekurangan selular dan humoral. Oleh itu, penilaian sel T dan sel B mungkin membantu dalam memahami lebih baik patogenesis heterogen dan anggaran prognosis penyakit ini.

Kata kunci

Ralat imuniti bawaan, Kekurangan imunoprimer, Kekurangan IgA terpilih, subset sel B, subset sel T, Sitometri aliran, Percambahanujian

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

ekstrak cistanche

pengenalan

Kekurangan IgA selektif (SIgAD) ialah gangguan imunodefisiensi primer (PID) atau ralat imuniti bawaan (IEI) yang paling lazim, yang dikenal pasti melalui kepekatan serum IgA di bawah 7 mg/dL dan kepekatan normal IgG dan IgM pada pesakit berumur empat tahun ke atas. . Majoriti pesakit SIgAD adalah asimtomatik, walaupun sebahagian daripada mereka menunjukkan manifestasi klinikal yang berbeza, termasuk jangkitan saluran gastrousus dan saluran pernafasan, penyakit alahan, dan gangguan autoimun. Perkembangan penyakit kepada immunodeficiency pembolehubah biasa (CVID) dalam kumpulan pesakit SIgAD terpilih dengan kekurangan subkelas IgG atau gangguan autoimun telah dilaporkan [1]. Tiada sebab khusus untuk patogenesis SIgAD belum dilaporkan lagi. Walau bagaimanapun, kecacatan dalam proses penggabungan semula suis kelas IgA (CSR), pengeluaran dan rembesan IgA, serta kemandirian jangka panjang IgA, menukar sel memori B, dan sel plasma pesakit SIgAD telah dikenal pasti dalam kes yang tidak dapat diselesaikan [2 ]. Kecacatan dalam proses imunologi ini dikaitkan dengan keabnormalan dalam limfosit pesakit SIgAD. Oleh itu, penilaian limfosit, terutamanya sel B dan subset sel T, boleh menjadi berharga dan membantu. Beberapa kajian telah menunjukkan keabnormalan sel B dan sel T dalam beberapa kumpulan pesakit SIgAD [3, 4]. Berkenaan subset sel B, penurunan dalam bilangan sel B memori yang ditukar, sel plasma IgA dan sel B pengawalselia IL-10+ peralihan pesakit SIgAD telah dilaporkan [5-8]. Sebaliknya, kecacatan dalam beberapa subset sel T kes SIgAD telah dilaporkan yang dikaitkan dengan sel B penghasil IgA yang tidak mencukupi [5, 8, 9]. Imunofenotip sitometrik aliran boleh memainkan peranan penting dalam diagnosis, prognosis, klasifikasi, dan pengurusan pesakit dengan SIgAD. Oleh itu, buat pertama kalinya, kami berhasrat untuk menyiasat subpopulasi utama limfosit B dan T bersama-sama dengan penilaian fungsi sel T, untuk menjelaskan korelasi antara ciri imunologi dan manifestasi klinikal dalam pesakit simptomatik dengan SIgAD.

Bahan dan kaedah

Pesakit

Sebanyak 30 pesakit SIgAD simptomatik yang tersedia (dari pendaftaran IEI Iran [10, 11]) dan 30 kawalan sihat (HCs) dipadankan dengan jantina umur telah dimasukkan dalam kajian ini. Te HCs telah disahkan selepas penilaian klinikal dan makmal tidak mempunyai kekurangan imun atau sebarang penyakit asas. Pesakit telah dirujuk ke Pusat Perubatan Kanak-Kanak (Pusat Kecemerlangan Pediatrik yang bergabung dengan Universiti sains perubatan Tehran, Tehran, Iran). Semua pesakit telah didiagnosis dengan SIgAD mengikut Persatuan Eropah untuk Kekurangan Imun [12]. Kajian itu telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Universiti Perubatan Tehran dan persetujuan termaklum bertulis diperoleh daripada semua individu (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Demografi, manifestasi klinikal, dan data imunologi pesakit telah didokumenkan dalam borang soal selidik.

Klasifikasi pesakit

Untuk membandingkan data demografi, klinikal, dan imunologi, pesakit dikategorikan kepada dua kumpulan yang teruk dan ringan (berdasarkan manifestasi klinikal) serta kumpulan consanguin dan bukan consanguinity (berdasarkan pertalian ibu bapa). Kriteria kemasukan minimum untuk pesakit yang dianggap bergejala adalah sepuluh tanda amaran Yayasan Jeffrey Modell. Pesakit dibahagikan kepada dua kumpulan ringan dan teruk, kerana pesakit dengan jangkitan teruk (cth, aliran darah, sistem saraf pusat, dan jangkitan mendalam seperti osteomielitis dan arthritis), autoimun, atau keganasan dikategorikan dalam kumpulan yang teruk, dan komplikasi lain. dianggap sebagai kumpulan ringan. Oleh kerana radang paru-paru dan jangkitan pernafasan lain adalah perkara biasa dalam pesakit SIgAD dan kami ingin menyemaknya sebagai parameter antara kumpulan teruk dan ringan, jadi kami tidak mengkategorikannya dalam kumpulan yang teruk.

faedah suplemen cistanche-bagaimana untuk menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ujian subset limfosit

Sel mononuklear darah periferal (PBMCs) diasingkan daripada 8 ml sampel darah yang dikumpul dalam tiub natrium heparin menggunakan sentrifugasi kecerunan ketumpatan Ficoll-Hypaque pada 600 g selama 25 minit pada 22 darjah . Untuk pewarnaan ekstraselular, PBMC dibahagikan kepada 5-pecahan panel dan diwarnakan selama 20 minit pada 2–8 darjah di tempat gelap dengan setiap koktel mengandungi antibodi monoklonal pada kepekatan optimum. Panel Te B1 digunakan untuk menentukan naif (CD19+CD27−IgM+IgD+), memori IgM sahaja (CD19+CD27+ IgM++IgD−), ditukar memori (CD19+CD27+IgM−IgD−) dan sel B seperti zon marginal (CD19+CD27+IgM++IgD+). Panel Te B2 digunakan untuk mengenal pasti sel CD21low B (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), plasmablast (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) dan sel B peralihan (CD19+CD21+CD38++IgM+). Panel T1 digunakan untuk mengklasifikasikan naif (CD4+ atau CD8+ dan CD45RA+CCR7+), memori effector (CD4+ atau CD8+ dan CD45RA−CCR7−), memori pusat (CD4+ atau CD8+dan CD45RA−CCR7+) dan TEMRA (ingatan effector terbeza secara terminal) sel T (CD4+ atau CD8+ dan CD45RA+CCR7−). Panel Te T2 digunakan untuk mengklasifikasikan sel T kawal selia (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/rendah). Untuk pewarnaan intraselular, berikutan pewarnaan molekul permukaan, ia telah ditetapkan dan telap sepanjang FOXP3/Penimbal Permeabilisasi (eBioscience, AS) mengikut arahan pengilang untuk yang berikut: Anti-Manusia FOXP3 (PE), Anti-Manusia IL{{67} } (PE), Anti-Manusia IL-4 (APC) dan Anti-Manusia IFN- (FITC). Semua antibodi dan kawalan isotype telah dibeli daripada eBioscience, sebuah syarikat AS. Untuk menilai sel pembantu T (termasuk T1, T2, dan T17), 1 × 106 (sel/mL) PBMC telah dikultur dalam medium kultur sel Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640), diikuti dengan rangsangan dengan phorbol myristate acetate (PMA). , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, US) / ionomycin (1 ug/mL, Sigma-Aldrich), dan dengan kehadiran brefeldin (5 ug/mL, eBiosains). Kemudian, sel-sel telah diinkubasi pada 37 darjah dalam inkubator 5% CO2 dan kelembapan 95% selama 5 jam. Sel-sel yang dirangsang telah dibasuh dengan garam penampan fosfat (PBS), dan pewarnaan permukaan dengan anti-manusia CD4 (PerCp) -Cy5.5 telah dilakukan. Antibodi pewarnaan sitokin intraselular (anti-IFN- FITC, anti-IL-17 PE dan anti-IL-4 APC untuk penilaian subset T dan anti-FoxP3 PE untuk penilaian Treg) telah ditambah dan diinkubasi pada suhu bilik selama 30 min. Sel-sel telah dibasuh dengan penimbal permeabilisasi, dan digantung semula dalam penimbal pewarnaan sejuk, dan kiraan ditentukan menggunakan BD FACSCalibur Flow Cytometer (BD Biosciences) (Fail tambahan 1: Jadual S1). Strategi gating adalah serupa dengan kajian terdahulu kami [13, 14].

Ujian percambahan sel T

Untuk menilai percambahan sel T, PBMC telah dikultur dengan pendarfluor 5,6-carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE, Biolegend, US). Penyelesaian stok CFSE telah disediakan dengan melarutkan CFSE dalam dimetil sulfoksida (DMSO) pada kepekatan 5 mM/L, berdasarkan arahan pengilang. Stok ini dibekukan dalam aliquot kecil untuk mengelakkan kitaran pembekuan dan pencairan yang berlebihan. CFSE telah ditambahkan pada tiub falcon melintang yang mengandungi 500μL suspensi PBMC (5× 106 sel/mL) dalam medium kultur sel RPMI 1640 yang mengandungi 10% FBS (serum lembu janin, Biosera, Perancis) dengan kepekatan akhir 5 μM dan 2 mM L-glutamin, 100 U/mL penisilin dan 100 ug/mL streptomycin (Lymphosep; Biosera, Perancis). Tiub berpusing dengan pantas dan dipusingkan untuk memastikan penyebaran homogen. Selepas pelabelan, penggantungan sel diinkubasi selama 5 minit pada 37 darjah. Kemudian, 9 mL RPMI1640 yang mengandungi 10% FBS telah ditambah kepada penggantungan sel dan ia disentrifugasi pada 500 g selama 5 minit. Sel telah dibasuh tiga kali dan 1 mL RPMI1640 dengan 10% FBS telah ditambah. Mengenai rangsangan dan percambahan sel T tertentu, antibodi anti-CD3 (1 µg/ ml) telah ditambah kepada 500 μL PBS steril, dan plat diinkubasi pada 37˚C selama 2 jam. Plat bersalut telah dibasuh dua kali dengan PBS steril dan sel berlabel ditambah terus, dan akhirnya, antibodi anti-CD28 (2 µg/ml) telah ditambah sebagai perangsang untuk sel T. Plat telah diinkubasi pada 37 ºC dalam inkubator 5% CO2 dan 95% kelembapan selama 96 jam [15-17]. Telaga yang tidak dirangsang dianggap sebagai kawalan untuk sel tidak proliferatif. Selepas 96 jam, sel-sel dituai dan dibasuh. Selepas pewarnaan dengan Anti Human CD4 (PerCPCy5.5), sel akhirnya dianalisis oleh BD FACSCalibur™ Flow cytometer dan perisian CellQuest Pro (BD, Biosciences, San Jose, CA, AS). Analisis percambahan dilakukan dengan membandingkan tiga kriteria, termasuk peratusan sel dibahagikan (%dibahagikan), purata bilangan pembahagian sel yang dialami oleh sel (Indeks Pembahagian), dan purata bilangan pembahagian sel yang berlaku dalam keseluruhan populasi sel primer (Proliferation Index) oleh perisian FlowJo 7.6.

Analisis statistik

Perisian SPSS (Windows versi 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, US) telah digunakan untuk analisis statistik. Kami menggunakan ujian Kolmogorov-Smirnov untuk menganggarkan sama ada data diedarkan secara normal. Penemuan telah dibentangkan sebagai median (julat antara kuartil [IQR], dipersembahkan sebagai julat dengan nilai persentil ke-25-75). Ujian khi kuasa dua atau ujian tepat Fisher digunakan untuk perbandingan. Untuk perbandingan lebih daripada dua kumpulan, jika taburan data adalah normal, ANOVA digunakan, dan jika taburan data tidak normal, ujian Kruskal Wallis digunakan. Perbezaan te dianggap signifikan secara statistik untuk nilai-P yang<0.05.

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Keputusan

Penemuan demografi, imunologi dan klinikal

Di antara semua pesakit SIgAD Iran yang berdaftar, 30 pesakit yang ada (23 lelaki dan tujuh perempuan) telah diambil dalam kajian ini. Umur median (IQR) pesakit adalah 11 (7.3-16) tahun pada masa kajian. Persaudaraan ibu bapa terdapat dalam 16 (53.3% daripada) pesakit. Pneumonia (42.3%) adalah manifestasi klinikal yang paling kerap dalam pesakit yang dikaji dan keganasan tidak didiagnosis dalam kohort ini. Ciri demografi, klinikal dan imunologi pesakit diringkaskan dalam Jadual 1. Selepas mengkategorikan pesakit berdasarkan fenotip teruk dan ringan, data demografi, klinikal dan imunologi telah dibandingkan (Jadual 1, Rajah 1). Pesakit dengan fenotip teruk menunjukkan lebih banyak komplikasi pernafasan daripada kumpulan ringan. Parameter lain tidak menunjukkan perbezaan yang ketara. Perbandingan yang sama dilakukan pada pesakit dengan dan tanpa pertalian, dan tiada seorang pun daripada mereka mempunyai perbezaan yang ketara. Sebaliknya, pesakit dengan fenotip ringan menunjukkan kadar alahan dan manifestasi gastrousus yang sedikit lebih tinggi dengan tahap IgE serum yang meningkat, mencadangkan peningkatan penukaran ke arah pengeluaran IgE.

Jadual 1 Perbandingan data demografi, klinikal dan imunologi pesakit SIgAD dengan fenotip teruk dan ringan

Rajah 1 Perbandingan manifestasi klinikal antara SIgAD yang teruk dan ringan

Subset sel B

Pesakit SIgAD menunjukkan peningkatan kekerapan CD{{0}} sel B dengan ketara [11.2% (9.4–13.07%) berbanding 7.2% (6–8.6%), p < 0.001], dengan peningkatan sel B naif [71% (63.7–80%) berbanding 66.5% (56.2–71.1%), p=0.036] dan sel B peralihan [ 8% (3.6–13.5%) lwn. 4.8% (2.6–9.5%), p=0.032] berbanding dengan HC. Sebaliknya, peratusan seperti zon marginal [2.3% (2–3.5%) berbanding 3.4% (2.3–4.8%), p=0.022) dan sel B memori bertukar [3.5% (1.9 –5.5%) lwn. 6% (3.5–8.4%), p=0.006] adalah jauh lebih rendah daripada HC. Walau bagaimanapun, penurunan memori IgM sahaja dan plasmablas dan peningkatan sel B rendah CD21 pada pesakit berbanding dengan HC adalah tidak ketara (Rajah 2). Menariknya, beberapa perbandingan adalah signifikan antara kumpulan klinikal pesakit. Peratusan sel CD19+ B dalam kedua-dua fenotip ringan dan teruk adalah jauh lebih tinggi daripada HCs [11.6% (8.7–13) berbanding 7.2% (6–8.6), p < 0.0001, 10.8% (9.6–13.2 ) berbanding 7.2% (6–8.6), p <0.0001], masing-masing. Pesakit SIgAD yang teruk menunjukkan peningkatan ketara dalam peratusan sel B rendah CD21 [1.5% (1–2.2) berbanding 2.7% (1.6–5.6), p=0.025] dan penurunan ketara dalam peratusan bagi kedua-dua zon marginal dan subset sel B memori bertukar [3.4% (2.3–4.8) lwn. 2.2% [2, 3], p=0.040, 6% (3.5–8.4) lwn. 2.7% ( 1.7–4.7), hlm{139}}.003], masing-masing. Peratusan sel B peralihan dalam pesakit SIgAD ringan adalah lebih tinggi daripada HC [10.7% (3.9–13.8) berbanding 4.8% (2.6–9.5), p=0.047] (Rajah 3). Peratusan ingatan IgM sahaja adalah lebih tinggi pada pesakit yang mempunyai hubungan saudara berbanding mereka yang tidak mempunyai saudara saudara. Kami juga mengkategorikan kekerapan subset sel B pesakit SIgAD kepada tiga kategori: normal, menurun, dan meningkat berdasarkan julat normal HCs (Jadual 2). Berdasarkan analisis ini, penurunan paling banyak dalam subset sel B adalah berkaitan dengan sel B memori yang ditukar (23%), manakala peningkatan paling banyak adalah berkaitan dengan sel B naif (27%) dalam pesakit SIgAD. Kecuali peningkatan sel B CD21rendah dalam pesakit SIgAD yang teruk berbanding pesakit SIgAD ringan.

Rajah 2 Analisis kuantitatif peratusan subset sel B dan sel T dalam pesakit SIgAD dan kawalan Sihat. Median diwakili oleh garis mendatar. Data dianalisis menggunakan ujian Mann-Whitney U. *hlm<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

Subset sel T

Pemisahan subset bagi CD4+ sel T menunjukkan pengurangan ketara dalam jumlah CD4+ sel T [36.5% (30.8–41.2%) berbanding 40.1% (37.3–47.2%), p{{14 }}.038)], sel memori pusat [11% (7.3–13.1%) lwn. 24.5% (16–29%), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Rajah 3 Analisis kuantitatif sel B dan peratusan subset sel T dalam pesakit SIgAD yang teruk dan ringan. Median diwakili oleh garis mendatar. Data dianalisis menggunakan ujian Mann-Whitney U. *hlm<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Jadual 2 Taburan perkadaran normal, peningkatan dan penurunan sel T dan subset sel B dalam semua pesakit SIgAD. N=30

Pembiakan sel T

Data yang dijana oleh kultur berlabel CFSE telah dianalisis untuk mengukur pembiakan sel4+ CD. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam indeks bahagian (DI), indeks percambahan (PI), dan peratus dibahagikan (PD) antara pesakit SIgAD dan HCs (Rajah 4). Menariknya, apabila kami membandingkan indeks ini antara pesakit SIgAD dengan fenotip teruk dan ringan, kami mendapati bahawa median DI dan PD dalam pesakit SIgAD teruk berbanding dengan kes ringan telah dimansuhkan dengan ketara [0.1 (0 .08–0.4) lwn. 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 dan 12.2 (8.4– 26.4) lwn. 42.5 (26.8–52.6), p=0.009, masing-masing]. Walau bagaimanapun, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam PI antara kumpulan teruk dan ringan (Rajah 4). Sebaliknya, perbandingan DI, PI, dan PD antara pesakit SIgAD dengan dan tanpa pertalian adalah tidak penting.

Rajah 4 Perbandingan indeks percambahan limfosit T dalam pesakit SIgAD yang teruk dan ringan. Median diwakili oleh garis mendatar. *hlm<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Perbincangan

SIgAD adalah IEI yang paling lazim dengan pelbagai manifestasi klinikal. Pesakit ini mempunyai spektrum manifestasi klinikal yang berbeza. Sehubungan itu, penyiasatan imunologi pada pesakit dengan spektrum manifestasi klinikal yang berbeza adalah membantu. Manifestasi klinikal yang paling lazim dalam IEI, terutamanya dalam SIgAD, adalah jangkitan pernafasan berulang [18-20]. Kami mendapati radang paru-paru sebagai komplikasi yang paling kerap dalam pesakit bergejala kami yang berdaftar. Jangkitan pernafasan berulang biasanya nyata dalam bentuk jangkitan saluran pernafasan atas dan mungkin kekal tidak didiagnosis selama beberapa tahun; Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit SIgAD menunjukkan fenotip yang lebih teruk seperti bronchiectasis atau obliterate bronchiolitis yang memaksa penyiasatan imunologi pada pesakit ini [21]. Memandangkan jangkitan pernafasan berulang telah dilaporkan sebagai penyebab utama morbiditi dan kematian pada kanak-kanak dengan IEI, terutamanya kekurangan antibodi primer [22, 23], diagnosis awal dan pengurusan gangguan pernafasan yang berkaitan dengan SIgAD adalah sangat penting [24, 25] . Telah ditunjukkan bahawa keabnormalan dalam subset sel B diperhatikan dalam beberapa pesakit SIgAD [3, 4]. Keputusan kami menunjukkan peningkatan ketara dalam sel B naif dan peralihan dan penurunan kuat dalam sel B memori seperti zon marginal dan bertukar. Corak sel B yang tidak normal ini menunjukkan kecacatan pada peringkat terminal pembezaan sel B, serupa dengan pesakit CVID [26]. Memandangkan CVID dan SIgAD berkongsi latar belakang genetik yang hampir serupa dan mungkin terkumpul sebagai berbilang kes dalam keluarga, persamaan ini boleh diramalkan. Secara amnya, lebih separuh daripada pesakit IEI yang didaftarkan dalam pendaftaran Iran mempunyai pertalian ibu bapa, tetapi kadar ini masih kurang biasa dalam pesakit SIgAD. Dalam pesakit Iran SIgAD berbanding pesakit Barat, pertalian saudara lebih lazim. Walaupun punca monogenetik mungkin wujud, ia masih belum dikenal pasti walaupun penjujukan generasi akan datang dalam beberapa pesakit [27]. Kami mengesan pengurangan dalam sel B memori seperti zon marginal dan bertukar, terutamanya dalam pesakit SIgAD yang teruk, seperti yang telah dilaporkan sebelum ini [28]. Baru-baru ini kami melaporkan pengurangan yang sama dalam sel B memori seperti zon marginal dan bertukar dalam pesakit CVID [14].

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Sebaliknya, walaupun kami melihat penurunan yang ketara dalam memori tersuis dalam pesakit Ataxia Telangiectasia (AT) tetapi peningkatan mendadak dalam sel B seperti zon marginal diperhatikan [29]. Pesakit SIgAD, terutamanya sekumpulan pesakit dengan manifestasi klinikal yang teruk (jangkitan berulang dan intensif, dan autoimun), mempunyai sel B memori yang beralih lebih rendah [28, 30, 31]. Telah dicadangkan bahawa penurunan subpopulasi sel B memori tersuis adalah disebabkan oleh kecacatan dalam tahap proses penggabungan semula penukaran kelas antibodi (CSR), yang disebabkan oleh kekurangan enzim, atau keabnormalan dalam rangkaian sitokin dan reseptornya [28]. Sesetengah pesakit SIgAD dengan kemajuan fenotip teruk kepada CVID, yang mencerminkan subkumpulan SIgAD ini mungkin berkongsi dengan patogenesis imun biasa CVID, terutamanya dalam pembangunan langkah CSR. Sehubungan itu, sel B memori yang ditukar dianggap sebagai biomarker diagnostik pada pesakit [28]. Walau bagaimanapun, kekerapan menukar memori sel B adalah normal di kalangan kanak-kanak dalam populasi kajian kami, dan pengurangan diperhatikan lebih banyak pada pesakit dewasa; menunjukkan bahawa penuaan mungkin membawa kepada perkembangan SIgAD kepada CVID, terutamanya pada pesakit dengan manifestasi klinikal yang teruk (data tidak ditunjukkan). Sebaliknya, sel B zon marginal ialah populasi khusus sel B yang menghasilkan IgM untuk perlindungan daripada jangkitan, terutamanya bakteria terkapsul [32]. Walaupun kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa bilangan sel B seperti zon marginal dalam pesakit SIgAD tidak berbeza berbanding dengan kawalan biasa [33], namun, kami memperoleh pengurangan ketara dalam sel B seperti zon marginal dalam kes kami, sama dengan a laporan sebelumnya dalam pesakit CVID [34]. Mengurangkan subset sel B marginal pada pesakit lain dengan kecacatan pengeluaran antibodi boleh dikaitkan dengan peningkatan risiko jangkitan seperti radang paru-paru dan penurunan tahap IgM serum, sama dengan pesakit CVID [35]. Kami mendapati peningkatan sel B CD21rendah berbanding kawalan, terutamanya pada pesakit SIgAD yang teruk. Kajian terdahulu telah melaporkan peningkatan dalam sel CD21low B dalam kedua-dua SIgAD [3] dan pesakit CVID [36], dan penyakit autoimun yang lain [37]. Baru-baru ini juga telah dilaporkan peningkatan dalam CD21rendah dalam pesakit AT [29]. Peningkatan bilangan sel CD21rendah secara langsung bukan sahaja berkaitan dengan autoimun tetapi juga jangkitan [36]. Sebaliknya, pendedahan kronik kepada jangkitan virus boleh membawa kepada penukaran sel B antigen-reaktif kepada sel B CD21rendah yang tidak bertindak balas [38]. Untuk menjelaskan punca sel B CD21rendah berkembang; adalah perlu untuk membuat penyiasatan lanjut untuk subpopulasi sel B ini. Memandangkan subpopulasi tinggi sel B CD21rendah dalam pesakit CVID dan perkembangan sesetengah pesakit dengan SIgAD kepada CVID, kumpulan pesakit SIgAD yang teruk dengan peningkatan sel B CD21rendah akan lebih berkemungkinan membina CVID. Oleh itu, mereka memerlukan susulan yang lebih kerap untuk menilai perjalanan penyakit. Sel B peralihan berada pada peringkat pertengahan dalam perkembangan antara sel tidak matang sumsum tulang dan sel B matang dalam limpa [39]. Dalam kajian ini, kami memerhatikan peningkatan sel B peralihan dengan ketara dalam pesakit SIgAD kami, terutamanya dalam pesakit SIgAD yang teruk, walaupun bilangan sel B peralihan pada kanak-kanak dengan SIgAD adalah normal (data tidak ditunjukkan). Kami baru-baru ini melihat penurunan ketara dalam sel B peralihan AT [29]. Berbeza dengan kajian terdahulu yang menunjukkan penurunan sel B peralihan [8, 28, 40], pesakit dewasa menunjukkan sedikit peningkatan sel B peralihan. Selain itu, Lemarquis et al. menunjukkan penurunan dalam aktiviti berfungsi sel B peralihan berdasarkan pengeluaran IL-10 dan rangsangan CpG [40]. Memandangkan kecacatan pada peringkat terminal sel B dalam SIgAD, nampaknya peningkatan dalam sel B peralihan dan sel B naif pesakit kami adalah disebabkan oleh mekanisme pampasan yang menambah perkembangan sel B awal. Mengenai keputusan yang berbeza antara kajian kami dan yang lain, nampaknya perbezaan ini disebabkan oleh proses pemilihan yang berbeza, kerana semua pesakit kami bergejala, sementara yang lain mengkaji pesakit SIgAD yang tidak bergejala dan bergejala. Berkenaan subset sel T, kami memerhatikan penurunan jumlah CD4+ sel T, T1, T2 dan sel Treg serta peningkatan TEMRA dalam kedua-dua CD4+ dan CD8+ sel. Selaras dengan keputusan kami, kajian terdahulu telah menunjukkan peningkatan dan pengurangan dalam CD{47}} dan CD{48}} populasi limfosit T, masing-masing [4]. Selain itu, kami mendapati bahawa memori pusat dalam kedua-dua CD4+ dan CD8+ T sel dan memori effector dalam CD8+ limfosit T telah berkurangan dalam pesakit SIgAD berbanding HCs. Kami melihat peningkatan ketara dalam subset sel TEMRA dalam kedua-dua populasi limfosit CD4+ dan CD8+, terutamanya dalam pesakit SIgAD yang teruk. TEMRA ialah subset memori sel T ketiga dalam tisu radang periferi yang menyatakan CD45RA tetapi kekurangan ekspresi CCR7 atau CD27. Pada manusia, pengumpulan sel TEMRA dipengaruhi oleh jangkitan kronik, seperti CMV [41, 42]. Peningkatan dalam subset sel T yang ditamatkan ini mungkin disebabkan oleh tindak balas selular kronik terhadap jangkitan pada pesakit ini; namun kajian lanjut perlu dilakukan berkaitan fenomena ini. Selaras dengan keputusan kami, Nechvatalova et al. menunjukkan sel CD4+ dan CD8+ TEMRA yang dikembangkan dalam pesakit SIgAD yang berkaitan dengan jangkitan CMV [43]. Kami tidak memeriksa jangkitan CMV dalam pesakit SIgAD, tetapi peningkatan bilangan subset sel TEMRA dalam pesakit kami boleh dikaitkan dengan jangkitan kronik. Kami baru-baru ini menilai tindak balas antibodi khusus kepada PPSV-23 pada pesakit dengan SIgAD dan AT dan mendedahkan bahawa 18.6% daripada pesakit SIgAD dan 81.3% pesakit AT mempunyai tindak balas yang tidak mencukupi. Bilangan plasmablas, sel B zon marginal, sel B peralihan, sel T CD8+ naif dan peratusan sel T CD8+, sel B memori IgM dan sel B memori bertukar dalam pesakit SIgAD adalah jauh lebih rendah dalam kumpulan bukan responden berbanding kumpulan responden. Walaupun kekurangan antibodi spesifik lebih kerap berlaku pada pesakit AT berbanding pesakit SIgAD [44]. Sel T pengawalseliaan memainkan peranan penting dalam penghasilan antibodi IgA dengan mengubah rembesan faktor pertumbuhan-beta (TGF-) [45-47]. Kami mendapati Treg menurun dengan ketara dalam pesakit kami konsisten dengan kajian terdahulu yang diterbitkan [48], walaupun satu kajian melaporkan peningkatan Treg dalam pesakit SIgAD [43]. Ia juga telah melaporkan korelasi antara sel Treg yang berkurangan dan keterukan penyakit SIgAD, terutamanya pada individu yang mempunyai autoimun, dan kekurangan IgA CSR pada pesakit dengan manifestasi klinikal yang teruk [30, 48]. Kekerapan rendah sel Treg dan subset sel T lain, termasuk T1 dan T2 dalam pesakit kami, mungkin disebabkan oleh emigran thymic yang rendah yang disebabkan oleh thymopoiesis yang rosak dan atau peningkatan apoptosis sel-sel ini [49]. Ujian fungsi sel T oleh rangsangan mitogenik atau antigenik adalah ciri penting dalam diagnosis pelbagai gangguan imun dan kekurangan imun [50]. Secara tradisinya, terdapat satu protokol untuk menilai fungsi sel T berdasarkan pengambilan [3H] timidin berikutan rangsangan PHA menggunakan komponen radioaktif yang memerlukan keadaan makmal tertentu dan juga ia bukan sel T khusus kerana ia boleh merangsang beberapa sel imun yang lain sebagai baiklah. Sebaliknya, kelemahan yang paling penting ialah tiada maklumat tentang subset sel tertentu boleh diperolehi. Ujian proliferasi CFSE adalah pilihan praktikal untuk menilai tindak balas sel T kepada antigen atau mitogen dalam pesakit IEI, terutamanya SIgAD untuk menyasarkan analisis kecacatan sel T yang berpotensi dalam pesakit ini [51]. Setakat ini, terdapat beberapa laporan tentang kecacatan tindak balas sel T dalam pesakit SIgAD. Seperti yang dijangkakan, kajian kami tidak mendedahkan sebarang perbezaan yang signifikan dalam tindak balas sel T antara pesakit dan kawalan. Walau bagaimanapun, apabila kami mengkategorikan pesakit kepada dua kumpulan berdasarkan fenotip yang teruk dan ringan, pesakit yang teruk menunjukkan penurunan percambahan sel T berbanding dengan pesakit yang ringan. Keputusan ini boleh menjadi penemuan penting untuk mengkategorikan pesakit SIgAD untuk mengetahui prognosis pesakit. Kami baru-baru ini melaporkan bahawa percambahan sel T telah terjejas dengan ketara berbanding dengan kawalan sihat dalam pesakit CVID dan pesakit AT [29, 52]. Selain itu, ini menunjukkan bahawa pesakit SIgAD dengan percambahan sel T yang rosak harus diikuti dengan lebih lanjut untuk pengurusan perubatan yang tepat. Kami mengesyorkan kajian lanjut untuk menilai tindakan fungsi sel T untuk pesakit SIgAD berdasarkan fenotip yang teruk dan ringan dalam kajian lain. Had eksperimen termasuk bilangan kecil pesakit bergejala, ketiadaan banyak daripada mereka dan e, dan juga peningkatan beberapa pesakit.

Kesimpulan

Keputusan kami menunjukkan kemungkaran yang ketara dalam corak sel B yang serupa dengan pesakit CVID. Memandangkan CVID dan bentuk SIgAD yang teruk berkongsi fenotip klinikal dan imunologi yang hampir serupa dan kemungkinan besar latar belakang genetik, tanggapan ini boleh diramal. Berdasarkan analisis fenotip, kami memerhatikan beberapa lagi keabnormalan dalam pesakit SIgAD dengan fenotip yang teruk seperti subpopulasi tinggi sel B CD21rendah dan kecacatan proliferasi sel T. Sehubungan itu, pesakit yang teruk menunjukkan bilangan jangkitan pernafasan yang lebih tinggi berbanding SIgAD ringan, dengan banyak bilangan mereka yang menghidap sinusitis, otitis, radang paru-paru, dan b, bronchiectasis, mencadangkan susulan lanjut dan pengurusan yang lebih tepat dalam pesakit ini. Bapa-bapa kajian ini mencadangkan bahawa penyiasatan subset sel B dan T boleh membantu untuk pemahaman yang lebih baik tentang patogenesis dan prognosis penyakit ini.

Rujukan

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, et al. Kemajuan kekurangan IgA terpilih kepada imunodefisiensi pembolehubah biasa. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, et al. Patogenesis heterogen kekurangan imunoglobulin terpilih. Int Arch Allergy Immunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. Subpopulasi B-limfosit pada pesakit dengan kekurangan IgA terpilih. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T dan subpopulasi limfosit B dan penanda pengaktifan/pembezaan pada pesakit dengan kekurangan IgA terpilih. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Sel B peralihan dan tindak balas TLR9 rosak dalam kekurangan IgA terpilih. Imunol hadapan. 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. Perbandingan subset sel B dalam kekurangan imun primer berkembang dengan kanak-kanak sihat yang dipadankan dengan kekurangan antibodi. Allergol Immunopathol. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, et al. Pengaktifan sel B dengan CD40L atau CpG mengukur fungsi subset sel B dan mengenal pasti kecacatan khusus pada pesakit kekurangan imun. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. Pemetaan laluan isyarat yang dipautkan kepada sIgAD mendedahkan pengaktifan sel B STAT3 dipacu IL-21-yang terjejas. Imunol hadapan. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U, et al. Interleukin-21 memulihkan pengeluaran imunoglobulin ex vivo pada pesakit yang mengalami kekurangan imunobolehubah biasa dan kekurangan IgA terpilih. Darah. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T, et al. Kemas kini keempat mengenai Pendaftaran Kebangsaan Iran bagi kekurangan imunodefisiensi primer: penyepaduan diagnosis molekul. J Clin Immunol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E, et al. Konsensus pendaftaran Timur Tengah dan Afrika Utara mengenai kesilapan imuniti bawaan. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, et al. Definisi registri Persatuan Eropah untuk Kekurangan Imun (ESID) berfungsi untuk diagnosis klinikal ralat imuniti bawaan. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Keabnormalan berubah dalam subset sel T dan B dalam ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y, et al. Subset limfosit dalam korelasi dengan profil klinikal dalam pesakit CVID tanpa kecacatan monogenik. Pakar Rev Clin Immunol. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Keabnormalan berubah dalam subset sel T dan B dalam ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F, et al. Ketidakseimbangan subset pembantu T yang beredar dan sel T pengawalseliaan pada pesakit dengan kekurangan LRBA: Korelasi dengan keterukan penyakit. J Sel Fisiol. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, et al. Subset sel T penolong beredar dan sel T kawal selia pada pesakit yang mengalami kekurangan imunobolehubah biasa tanpa penyakit monogenik yang diketahui. J Menyiasat Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T, et al. Penilaian komplikasi pulmonari pada pesakit dengan gangguan imunodefisiensi primer. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Tindak balas imunoglobulin pada antara muka mukosa. Annu Rev Immunol. 2011;29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M, et al. IL-10 mendorong rembesan TGF, rembesan TGF-reseptor II dan rembesan IgA dalam sel B. Eur Cytokine Netw. 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA dan/atau kekurangan subkelas IgG pada kanak-kanak dengan jangkitan pernafasan berulang dan hubungannya dengan kerosakan pulmonari kronik. J Menyiasat Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, et al. Pendekatan diagnostik kepada pesakit yang disyaki kekurangan imuniti primer. Sasaran Ubat Gangguan Imun Metab Endokr. 2020;20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbiditi dan kematian dalam kekurangan imun berubah-ubah biasa selama 4 dekad. Darah. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, et al. Komplikasi pulmonari berjangkit dan tidak berjangkit pada pesakit dengan gangguan imunodefisiensi primer. J Menyiasat Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, et al. Rawatan imunoglobulin intravena (IVIG) memodulasi darah periferi Th17 dan sel T pengawalseliaan dalam pesakit keguguran berulang: percubaan klinikal label terbuka yang tidak rawak. Immunol Lett. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. Perbandingan pelbagai klasifikasi untuk pesakit dengan immunodeficiency boleh ubah biasa (CVID) menggunakan pengukuran subset sel B. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Penyakit imunodefisiensi primer di Iran: masa lalu, sekarang dan masa depan. Arch Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, et al. Analisis sel B memori bertukar pada pesakit dengan kekurangan IgA. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, et al. Keabnormalan berubah dalam subset sel T dan B dalam ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, et al. Autoimun pada pesakit dengan kekurangan IgA terpilih. J Menyiasat Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimun dalam penyakit immunodeficiency utama manusia. Darah. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Sel B zon marginal: kebaikan limfosit penghasil antibodi seperti semula jadi. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. Petak sel B dalam darah periferi kanak-kanak dengan pelbagai jenis kekurangan imuno humoral primer. Pediatr Res. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. Kepentingan subset sel B pada pesakit dengan hipogammaglobulinemia yang tidak dikelaskan dan persatuan dengan keperluan penggantian imunoglobulin intravena. Iran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E, et al. Analisis imunofenotip limfosit B pada pesakit dengan immunodeficiency pembolehubah biasa: pengenalpastian CD23 sebagai penanda berguna dalam definisi penyakit. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F, et al. Autoimun dan jangkitan dalam immunodeficiency boleh ubah biasa (CVID). Autoimun Rev. 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, et al. Sel B rendah CD21 yang beredar dalam kekurangan imunobolehubah biasa menyerupai sel-sel B seperti tisu-homing, semula jadi. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I, et al. Reseptor pelengkap 2/CD21−sel B naif manusia kebanyakannya mengandungi klon tidak responsif autoreaktif. Darah. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Pengenalpastian dan pencirian sel B peralihan manusia yang beredar. Darah. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Sel B Peralihan dan tindak balas TLR9 rosak dalam kekurangan IgA terpilih. Imunol hadapan. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Tandatangan molekul membezakan memori pusat manusia daripada memori effector subset sel CD8 T. J Immunol. 2005;175(9):5895–903.

42. Martin MD, Naib Presiden Badovinac. Mentakrifkan sel T CD8 memori. Imunol hadapan. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Sel T memori yang dibezakan secara terminal meningkat pada pesakit yang mengalami kekurangan imunobolehubah biasa dan kekurangan IgA terpilih. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, et al. Penilaian tindak balas antibodi khusus pada pesakit dengan kekurangan IgA selektif dan ataxia telangiectasia. Sasaran Ubat Gangguan Imun Metab Endokr. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF- reseptor mengawal tindak balas sel B dan induksi IgA dalam vivo. Kekebalan. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Mengubah faktor pertumbuhan-beta mengarahkan penukaran IgA dalam sel B manusia. J Immunol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Biologi tindak balas imunoglobulin A usus. Kekebalan. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, et al. Penilaian sel T pengawalseliaan semula jadi dalam subjek dengan kekurangan IgA terpilih: dari idea senior kepada peluang baru. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM, et al. Peranan apoptosis dalam immunodeficiency pembolehubah biasa dan kekurangan immunoglobulin A terpilih. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Kekurangan imunoutama. Semua Asth Clin Immun. 2011;7(Bekalan 1):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Penilaian fungsi limfosit T dan B dalam amalan klinikal menggunakan ujian proliferasi berasaskan sitometri aliran. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA, et al. Analisis imunofenotip dan fungsi subset limfosit dalam pesakit immunodeficiency berubah-ubah biasa tanpa kecacatan monogenik. Imbasan J Immunol. 2022;96(1):e13164.