Memperbaiki Vaksinasi Terapeutik Terhadap Hepatitis B—Pemahaman Daripada Model Praklinikal Terapi Imun Terhadap Jangkitan Virus Hepatitis B Berterusan Bahagian 2

Gabungan faktor mempengaruhi tindak balas imun terhadap jangkitan HBV, penjanaan sel T effector khusus virus, dan penyingkiran hepatosit yang dijangkiti HBV. Perlu diingat bahawa pembersihan HBV dalam perumah semulajadi, iaitu cimpanzi, memerlukan beberapa bulan [61,62], yang berbeza daripada tindak balas imun terhadap virus lain seperti influenza yang menyasarkan tisu paru-paru di mana tindak balas imun yang cepat diperhatikan [63] .

Keperluan untuk tempoh yang berpanjangan untuk membersihkan hepatosit yang dijangkiti daripada hati bukan sahaja selepas HBV tetapi juga selepas jangkitan HAV atau HCV menghala ke arah halangan tertentu yang perlu diatasi oleh tindak balas imun hos, untuk meningkatkan imuniti khusus virus dan menghapuskan virus. -hepatosit yang dijangkiti.

3. Strategi Vaksinasi Terapeutik terhadap Hepatitis B Kronik

Pendekatan yang berbeza telah digunakan untuk mewujudkan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronik. Ini paling kerap berdasarkan pandangan baru tentang imunopathogenesis jangkitan HBV dan teknologi baru untuk meningkatkan kekuatan imuniti khusus virus. Walau bagaimanapun, salah satu masalah utama dalam membangunkan terapi imun terhadap hepatitis B kronik adalah kekurangan model haiwan yang sesuai yang mencerminkan semua ciri jangkitan HBV pada manusia [64]. HBV manusia menunjukkan sekatan spesies yang ketat. Hanya cimpanzi yang terdedah kepada jangkitan HBV, dan penemuan penting telah dibuat mengenai kejangkitan HBV dan tindak balas imun anti-virus dalam model ini [4,62,65] sebelum penyelidikan dihentikan atas sebab-sebab etika.

Jangkitan virus Hepatitis B boleh membawa kepada rangsangan kronik jangka panjang sistem imun badan, yang boleh menyebabkan gangguan imun dan imunosupresi. Virus mereplikasi dalam hati dan melepaskan sejumlah besar zarah virus, yang mengaktifkan sel imun seperti sel T, makrofaj, dan sel dendritik, mencetuskan tindak balas keradangan. Pada masa yang sama, virus juga boleh menghalang aktiviti sel imun, menjadikan sel imun tidak dapat membersihkan virus dengan berkesan.

Apabila masa jangkitan berpanjangan, sistem imun badan secara beransur-ansur kehilangan keupayaannya untuk mengawal virus hepatitis B, yang membawa kepada sejumlah besar patogen membiak dalam badan. Pada masa ini, beberapa keabnormalan imun muncul di dalam badan, seperti penurunan tahap antibodi dan penurunan bilangan CD4 ditambah limfosit T. Semua ini akan membawa kepada penurunan imuniti badan, dan mudah dijangkiti patogen lain seperti bakteria dan virus, yang akan merumitkan penyakit.

Oleh itu, mengekalkan imuniti yang mencukupi dan baik adalah salah satu cara penting untuk mencegah dan mengawal jangkitan virus hepatitis B. Mengukuhkan senaman fizikal, mengekalkan keadaan mental yang baik, membangunkan tabiat hidup yang baik, dan memastikan tidur yang mencukupi semuanya boleh meningkatkan imuniti badan. Pada masa yang sama, vaksinasi vaksin hepatitis B yang tepat pada masanya, peningkatan kebersihan diri, dan mengelakkan hubungan seksual yang tidak perlu juga boleh mencegah jangkitan virus hepatitis B dengan berkesan. Oleh itu, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche mempunyai kesan meningkatkan imuniti dengan ketara. Polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Walaupun model jangkitan wujud untuk spesies haiwan individu dengan virus hepatitis B tertentu mereka, seperti, cth, virus hepatitis B itik dan itik (DHBV), dan virus hepatitis B woodchuck dan woodchuck (WHBV), model ini dihadkan oleh perbezaan penting. antara virus dan HBV manusia, dengan antigen tidak serasi serta perbezaan ketara dalam tindak balas imun dan kekurangan alat untuk mengkaji imuniti khusus virus. Tikus, sebagai model haiwan praklinikal pilihan untuk mengkaji patogenesis imun, juga digunakan untuk kajian patogenesis HBV.

Walau bagaimanapun, untuk menghantar HBV ke dalam hepatosit dalam spesies di mana jangkitan tidak mungkin, strategi yang berbeza telah dibangunkan: pertama, manipulasi genetik (tikus transgenik yang menyatakan genom HBV); kedua, suntikan hidrodinamik genom HBV atau ketiga, pembawa virus untuk penghantaran genom HBV ke dalam hepatosit [66,67]. Oleh itu, kebanyakan pengetahuan kami tentang imunopathogenesis dalam jangkitan HBV berterusan dan pendekatan eksperimen yang menyasarkan mekanisme imun tertentu untuk mengawal jangkitan berterusan telah dihasilkan dalam model jangkitan HBV yang tidak optimum.

Banyak ujian klinikal telah dilakukan pada pesakit dengan hepatitis B kronik untuk meneroka kepentingan konsep tertentu tentang cara memasang semula imuniti pelindung sebaik sahaja jangkitan HBV yang berterusan telah ditubuhkan [68-70]. Dalam vaksin profilaksis, penekanan adalah pada induksi imuniti terhadap antigen permukaan HBV untuk menimbulkan peneutralan antibodi anti-HB dan mencegah jangkitan. Induksi sel CD8 T khusus HBs yang menyasarkan dan menghapuskan hepatosit yang dijangkiti HBsAg adalah kurang penting.

Sebaliknya, dalam vaksinasi terapeutik juga antigen virus lain, khususnya, antigen teras HB dan polimerase virus disasarkan untuk meningkatkan keluasan tindak balas sel T effector khusus virus dan tumpuan adalah pada induksi sel T CD4 dan CD8 yang kuat. maklum balas. Secara umum, semua strategi untuk membangunkan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronik termasuk mengurangkan replikasi virus.

Dalam perkara berikut, kami akan mengkaji semula strategi berbeza yang digunakan untuk pembangunan vaksinasi terapeutik untuk hepatitis B kronik dan hasilnya.

4. Memperkukuh Imunogenisiti Pemvaksinan terhadap Hepatitis B Kronik

Idea konsep di sebalik strategi untuk vaksinasi terapeutik terletak pada andaian bahawa induksi yang rosak terhadap imuniti sel B dan T khusus HBV bertanggungjawab terhadap kekurangan pembersihan virus [69,71-73].

Pelbagai pendekatan telah diambil untuk meningkatkan imunogenisiti vaksin terhadap hepatitis B kronik, dan dengan itu meningkatkan imuniti khusus virus yang kuat terhadap permukaan, nukleokapsid, atau antigen polimerase HBV yang kemudiannya mengawal jangkitan HBV melalui induksi antibodi peneutral khusus virus dan penghapusan hepatosit yang dijangkiti virus melalui sel T effector. Percubaan pertama untuk mewujudkan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronik pada pesakit telah dijalankan dengan meningkatkan bilangan pemberian vaksin, yang pada asalnya dibangunkan untuk digunakan sebagai vaksin profilaksis dan, oleh itu, menyasarkan HBsAg.

Kebanyakan vaksin mengandungi tawas sebagai adjuvant, yang telah ditunjukkan melibatkan induksi imuniti semula jadi melalui laluan yang masih agak tidak jelas [74] dan mendorong kecenderungan Th2 yang kuat. Dalam usaha untuk meningkatkan imunogenisiti, vaksin profilaksis disuntik di tapak yang berbeza dan khususnya secara intradermal, kerana pengaktifan intradermal tempatan tindak balas imun dianggap lebih unggul [75]. Di samping itu, vaksin sasaran sel T atau gabungan HBsAg dan HBcAg sebagai imunogen telah disiasat untuk keberkesanannya dalam vaksinasi terapeutik [76-78]. Walau bagaimanapun, semua pendekatan ini gagal mencapai penawar pada pesakit dengan hepatitis B kronik [59,70,71].

Kunci kejayaan vaksin rekombinan profilaksis ialah penggunaan adjuvant [74] yang merupakan asas untuk menyediakan isyarat 3 kepada sel pembentang antigen dan induksi keradangan tempatan dan, oleh itu, imuniti sel T prima dengan betul. Dengan ini alum, dengan mendorong kecenderungan Th2 yang kuat, menghalang induksi tindak balas sel T effector. Menggunakan adjuvant lain, dalam kombinasi dengan antigen HBV zarah, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan sekurang-kurangnya dalam model praklinikal [79]. Penemuan ligan untuk molekul deria imun, seperti ligan untuk TLR7, TLR8, TLR9, dan cyclic-di-AMP sebagai ligan untuk laluan cGAS/STING, serta ligan untuk reseptor pengecaman RNA sitosolik RIG-I atau MDA-5, mencetuskan minat yang besar dalam penggunaan terapeutiknya untuk hepatitis B kronik.

Adjuvan berfungsi untuk mencetuskan keradangan dan, lebih khusus, kematangan fungsi sel dendritik, dengan itu meningkatkan kekuatan tindak balas imun terhadap antigen rekombinan. Sebagai contoh, TLR9 dinyatakan pada sel B dan dendritik yang membentangkan antigen profesional, dan ligan TLR9 yang digunakan sebagai adjuvant mungkin mempunyai kesan positif ke atas imunogenisitas terhadap antigen yang termasuk dalam vaksin [74,80]. Baru-baru ini, vaksin profilaksis baharu terhadap hepatitis B telah dibawa ke pasaran yang termasuk ligan TLR9-sebagai adjuvant yang menunjukkan keunggulan berbanding vaksin berasaskan tawas [81]. Ia akan menjadi menarik untuk melihat sama ada ia akan menunjukkan keberkesanan dalam tetapan terapeutik terhadap hepatitis B kronik.

Memandangkan pendedahan berterusan perumah yang dijangkiti secara berterusan kepada antigen HBV, khususnya tahap HBsAg yang beredar yang tinggi, adalah beralasan bahawa penggunaan adjuvant mungkin mencukupi untuk mencetuskan imuniti khusus HBV [74]. Sepanjang garis ini, penghantaran TLRligands oral, yang dianggap membawa melalui saliran vena portal usus kepada penghantaran TLR-ligan ke hati, telah dinilai sebagai pilihan rawatan untuk hepatitis B kronik [82,83]. Selain itu, ligan untuk reseptor deria imun sitosolik, seperti untuk helikase RIG-I, terbukti berkesan dalam mengawal jangkitan HBV percubaan [84–86]. Dalam ujian klinikal, tiada kawalan HBV mahupun penawar daripada hepatitis B kronik telah dicapai menggunakan agonis TLR setakat ini, menunjukkan bahawa penggunaan agonis TLR mungkin tidak menyebabkan induksi imuniti khusus HBV, dan mencetuskan imuniti semula jadi dan keradangan sahaja mungkin tidak mencukupi untuk mengatasi toleransi imun dan mencapai kawalan hepatitis B kronik. Walau bagaimanapun, agonis reseptor pengecaman corak alternatif yang mencetuskan TLR8, Rig-I atau STING kini dinilai dalam ujian klinikal; ia akan menjadi menarik untuk melihat hasilnya.

Pemilihan imunogen dalam vaksin juga penting. Walaupun vaksin profilaksis hanya perlu mendapatkan antibodi peneutral yang ditujukan terhadap protein sampul HBV, vaksin terapeutik kemungkinan besar perlu mendorong tindak balas sel T yang luas dan, oleh itu, harus termasuk antigen HBV lain, seperti teras HBV dan polimerase [70]. Pendekatan yang menarik mengenal pasti protein HBV X sebagai sasaran berharga untuk vaksinasi menggunakan model praklinikal jangkitan HBV berterusan [87]. Protein HBV X dinyatakan pada tahap yang jauh lebih rendah daripada protein virus lain dan kelimpahannya yang rendah dalam hati yang dijangkiti mungkin memberikan sasaran yang lebih baik untuk vaksinasi, kerana tahap ekspresi antigen yang tinggi bagi virus model sering dikaitkan dengan perkembangan keletihan sel T [88 ]. Walau bagaimanapun, hepatosit dengan ekspresi MHC-I tahap rendah mereka juga mungkin gagal membentangkan sebarang peptida daripada protein X kecil ini.

Pendekatan selanjutnya untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin dalam keadaan hepatitis B kronik ialah pembangunan strategi vaksinasi prime-boost heterologous [70]. Gabungan vaksin berasaskan protein tambahan, vaksinasi DNA, dan imunisasi berasaskan vektor telah diuji dalam pelbagai model praklinikal jangkitan HBV yang berterusan, dan telah membuahkan hasil yang menjanjikan [89-91]. Dari segi konsep, pembangunan vaksin menggunakan vektor virus untuk menyampaikan antigen HBV dan untuk mendapatkan imuniti anti-virus yang kuat menyediakan pendekatan yang menarik untuk pembangunan vaksin terapeutik. Vektor virus yang digunakan untuk tujuan ini termasuk vektor adenoviral (kebanyakannya vektor adenoviral bukan manusia cth, daripada cimpanzi), vektor virus demam kuning dan vektor berasaskan virus vaccinia Ankara (MVA) yang diubah suai [89,91,92].

Gabungan protein utama diikuti dengan rangsangan MVA yang dirujuk sebagai TherVacB telah terbukti sangat berjaya dalam model praklinikal yang berbeza bagi jangkitan HBV berterusan [59,91,93], menjadikannya calon yang sangat baik untuk strategi vaksinasi terapeutik untuk menyembuhkan HBV . Kelebihan utama vaksinasi rangsangan perdana heterolog ialah induksi kedua-duanya, tindak balas sel T CD8 dan CD4. Memandangkan sel T CD4 memainkan peranan penting dalam mengatasi jangkitan kronik eksperimen dan dikaitkan dengan pembersihan hepatitis B kronik pada pesakit [18,94], induksi serentak imuniti sel CD8 dan CD4 T anti-virus mungkin kritikal untuk keberkesanan vaksin. Kombinasi vaksin utama dan rangsangan yang berbeza kini diuji dalam ujian klinikal untuk keberkesanan dalam mengatasi toleransi imun khusus HBV dan kawalan hepatitis B kronik (Jadual 1).

Keperluan untuk induksi imuniti khusus HBV yang kuat untuk mengatasi toleransi khusus HBV dalam keadaan hepatitis B kronik [2,95] mungkin ditangani dengan terbaik melalui strategi vaksinasi heterolog. Strategi vaksinasi rangsangan utama heterolog seperti ini telah terbukti bermanfaat untuk meningkatkan imuniti dalam jangkitan virus lain, seperti SARS-CoV-2 [96,97]. Percubaan klinikal yang berterusan akan memberikan kami maklumat penting tentang potensi vaksinasi terapeutik heterologous prime-boost pada pesakit dengan hepatitis B kronik.

5. Sokongan Tempatan untuk Imuniti Sel T dalam Hati untuk Meningkatkan Keberkesanan Vaksinasi Terapeutik

Hati mempunyai fungsi unik sebagai organ tolerogenik [2,29,71,98] dan boleh menyekat fungsi efektor sel T yang dihasilkan oleh vaksinasi terapeutik, sebaik sahaja mereka mengenali antigen mereka dalam hati. Ancaman untuk mengurangkan kecekapan vaksinasi terapeutik mungkin tidak dapat ditangani dengan meningkatkan imunogenisiti vaksinasi terapeutik tetapi mungkin memerlukan langkah tambahan untuk membolehkan sel T effector secara tempatan dalam hati mengawal replikasi virus dan untuk menghapuskan sel yang dijangkiti virus. Tiga pendekatan berbeza telah muncul sejak beberapa tahun kebelakangan ini yang berpotensi untuk meningkatkan keberkesanan vaksinasi terapeutik.

Gabungan vaksinasi terapeutik dengan perencatan isyarat reseptor perencatan bersama dalam sel T mungkin menjadi pilihan untuk meningkatkan keberkesanan vaksinasi. Ekspresi PD1 ditunjukkan meningkat dalam sel T khusus virus semasa jangkitan berterusan dengan virus yang berbeza dan sekatan PD-1 ditunjukkan untuk meningkatkan fungsi efektor sel T khusus HBV daripada pesakit hepatitis B kronik atau dalam model praklinikal [99–103]. Walau bagaimanapun, rawatan anti-PD-1 pesakit dengan hepatitis B kronik dan karsinoma hepatoselular tidak mendedahkan kesan perencatan pusat pemeriksaan ke atas pemulihan imuniti khusus HBV dan akibatnya pengurangan replikasi virus [104]. Walaupun kekurangan kesan pemulihan imuniti terapi anti-PD-1 ini, gabungan vaksinasi terapeutik dengan perencatan pusat pemeriksaan mungkin bermanfaat untuk mengatasi persekitaran mikro tolerogenik tempatan hati, di mana tahap ekspresi PD-L1 yang tinggi adalah diperhatikan [33,105]. Pada masa ini, satu percubaan klinikal meneroka potensi antibodi anti-PD-1 dalam konteks vaksinasi terapeutik dalam pesakit hepatitis B kronik (Jadual 1).

Ekspresi antigen tahap tinggi telah dikenal pasti sebagai faktor utama dalam mengurangkan keberkesanan tindak balas sel T effector [88,106] dan telah disyaki memainkan peranan dalam melemahkan imuniti khusus HBV semasa jangkitan kronik [95,106,107]. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan bahawa pengurangan replikasi HBV dan ekspresi gen melalui pendekatan siRNA atau shRNA sebelum vaksinasi terapeutik dalam dua model berbeza jangkitan HBV berterusan pada tikus meningkatkan keberkesanan vaksinasi terapeutik, untuk menghapuskan hepatosit yang mengekspresikan HBV dan mencapai kawalan ke atas. jangkitan berterusan [59]. Nota, induksi antibodi meneutralkan mengurangkan tahap HBsAg yang beredar mahupun siRNA/shRNA-mediated knockdown ekspresi gen HBV sahaja tidak dapat memulihkan imuniti khusus HBV [59]. Ini menguatkan tanggapan bahawa perencatan tempatan fungsi effector sel T dalam hati menambah halangan berasingan kepada sel T yang dihasilkan oleh vaksinasi terapeutik untuk mencapai kawalan ke atas jangkitan berterusan.

Walaupun hati terkenal dengan fungsi tolerogeniknya dan boleh menyekat fungsi efektor sel T, imuniti yang kuat boleh dibina dalam hati terhadap patogen, yang nampaknya sangat berkait dengan komposisi sel mieloid dalam hati [108]. Khususnya, penggantian makrofaj hati tolerogenik (sel Kupffer), melalui monosit proinflamasi, dikaitkan dengan induksi imuniti dalam hati [109]. Baru-baru ini, populasi sel Kupffer yang berbeza telah dikenal pasti yang mampu mempersembahkan silang antigen yang berasal dari hepatosit kepada sel T CD8 apabila dirangsang oleh IL-2 dan, dengan itu, meningkatkan imuniti khusus HBV terhadap hepatosit yang dijangkiti [110].

Yang penting, pengumpulan monosit radang dalam hati akibat keradangan yang disebabkan oleh TLR membawa kepada pengembangan besar-besaran sel T dalam hati dalam relung anatomi khusus yang dipanggil iMATEs (agregat sel myeloid intrahepatik yang dikaitkan dengan pengembangan sel T) [111]. Sel T yang berkembang dalam iMATE mempunyai potensi efektor yang kuat dan mampu menghapuskan hepatosit yang dijangkiti virus dengan cepat [111]. Peningkatan yang disebabkan oleh TLR dan sel-mediasi myeloid dalam nombor sel T effector dalam hati juga mencetuskan penghapusan hepatosit yang mengekspresikan transgen dan mewujudkan tindak balas ingatan [112]. Baru-baru ini, kami telah menggabungkan vaksinasi terapeutik dan iMATEinduksi dalam model jangkitan HBV yang berterusan pada tikus.

Gabungan pemvaksinan heterologous prime-boost (vaksinasi antigen prima HBV diikuti dengan vaksin rangsangan MVA-HBV) dengan induksi iMATE membawa kepada peningkatan bilangan sel T effector khusus HBV dalam hati [113]. Tambahan pula, ia juga meningkatkan keberkesanan vaksinasi terapeutik untuk menghapuskan hepatosit yang mengekspresikan HBV daripada hati dan membersihkan jangkitan berterusan [113]. Ini menunjukkan aktiviti sinergistik vaksinasi terapeutik diikuti dengan penguatan tempatan imuniti sel T dalam hati (lihat Rajah 2).

Bilangan tinggi hepatosit yang mengekspresikan HBV mengehadkan keberkesanan vaksinasi terapeutik pendorong utama heterolog [91]. Keupayaan gabungan vaksinasi terapeutik dengan pengembangan sel T yang disebabkan oleh iMATE dalam hati untuk mengawal jangkitan, tahap jangkitan HBV yang lebih tinggi daripada yang dikawal oleh vaksinasi terapeutik sahaja, mengukuhkan lagi tanggapan bahawa vaksinasi terapeutik menjana bilangan T effector khusus virus yang tinggi. sel, mungkin dalam tisu limfoid sekunder dan pengembangan tempatan sel T dalam hati, adalah dua mekanisme berasingan yang bersinergi untuk meningkatkan keberkesanan vaksinasi terapeutik terhadap hepatosit yang dijangkiti virus dalam hati.

Secara ringkasnya, strategi vaksinasi rangsangan perdana heterolog menggunakan prinsip sinergistik untuk meningkatkan keberkesanan vaksinasi terhadap jangkitan virus kronik. Peluang untuk meningkatkan lagi keberkesanan vaksin mungkin terletak pada gabungan penguatan tempatan tindak balas imun yang disebabkan oleh vaksin, seperti peningkatan imuniti sel T yang disebabkan oleh vaksin yang disebutkan di atas dengan meningkatkan kekuatan imuniti sel T secara tempatan dalam hati. Tambahan pula, penambahbaikan strategi penyasaran dan penyampaian hepatik untuk molekul yang meningkatkan imuniti sel T dalam hati boleh memberikan faedah selanjutnya untuk mengatasi toleransi imun semasa keradangan kronik.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, PAK, dan UP; penulisan—penyediaan draf asal, PAK; penulisan—semakan dan penyuntingan, L.-RH, AK, DW, dan UP Semua pengarang telah membaca dan bersetuju menerima versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini dibiayai oleh Yayasan Penyelidikan Jerman (DFG), nombor geran 272983813-TRR179.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:

Tidak berkaitan.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Epidemiologi virus Hepatitis B. Pelabuhan Mata Air Sejuk. Perspek. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Hidup di dalam hati: Jangkitan hepatik. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Regulasi imun hepatik dan penglibatannya dalam jangkitan hepatitis virus. Gastroenterologi 2014, 146, 1193-1207. [CrossRef]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8( tambah ) sel T menjadi pengantara pembersihan virus dan patogenesis penyakit semasa jangkitan virus hepatitis B akut. J. Virol. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Awak, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Kumpulan, R.-HS Insiden dan penentu seroclearance antigen permukaan hepatitis B spontan: Kajian susulan berasaskan komuniti. Gastroenterologi 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Takungan kegigihan virus dan halangan utama untuk penawar hepatitis B. Gut kronik 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mekanisme Pembentukan cccDNA Virus Hepatitis B. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Cadangan EASL mengenai rawatan hepatitis C: Kemas kini akhir siri. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Membongkar replikasi virus hepatitis C daripada genom kepada berfungsi. Alam 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Degradasi spesifik dan bukan hepatotoksik virus hepatitis B nuklear cccDNA. Sains 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Peranan cccDNA dalam Penyelenggaraan HBV. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Attacking hepatitis B virus cccDNA–The holy grail to hepatitis B cure. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Ke arah era baru terapeutik virus hepatitis B: Mengejar penawar berfungsi. Dunia J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Bolehkah kita menyembuhkan virus hepatitis B dengan antiviral tindakan langsung novel? Hati Int. 2020, 40 (Bekalan 1), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS Terapeutik Baru untuk Hepatitis B: Jalan untuk Mengubati. Annu. Rev. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Virus Hepatitis D pada 2021: Virologi, imunologi dan pendekatan rawatan baharu untuk penyakit yang sukar dirawat. Gut 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Imunologi virus hepatitis B dan jangkitan virus hepatitis C. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Dia w.; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. Profil TNF-alpha/IFN-gamma sel CD4 T khusus HBV dikaitkan dengan kerosakan hati dan pembersihan virus dalam jangkitan HBV kronik. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, AS; McCarthy, sel T CD4 NE dalam virus hepatitis B: "Anda tidak perlu menjadi sitotoksik untuk bekerja di sini dan membantu". J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Patogenesis hepatitis virus kronik: Peranan pembezaan sel T dan sel NK. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com