Memanfaatkan Metabolomik Untuk Menghuraikan Patofisiologi yang Mendasari Kemajuan dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik
Mar 21, 2022
Sho Hasegawa1,2& Reiko Inagi1
Abstrak
Tujuan Kajian Diabetesbuah pinggangpenyakit(DKD), punca utama peringkat akhirbuah pinggangpenyakit, adalah hasil daripada perubahan rangkaian metabolik dalambuah pinggang. Oleh itu, metabolomik ialah alat yang berkesan untuk memahami patofisiologinya, mencari biomarker utama, dan membangunkan strategi rawatan baharu. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan penggunaan metabolomik untuk penyelidikan DKD.
Penemuan Terkini Perubahan dalam metabolisme tenaga buah pinggang termasuk pengumpulan kitaran asid trikarboksilik dan metabolit glukosa diperhatikan pada peringkat awal DKD, dan akhirnya membawa kepada disfungsi mitokondria dalam DKD lanjutan. Ketidakseimbangan gabungan pembelahan mitokondria dan crosstalk organel yang tidak terkawal mungkin menyumbang kepada proses ini. Selain itu, metabolomik telah mengenal pasti beberapa toksin uremik termasuk fenil sulfat dan derivatif tryptophan sebagai biomarker yang menjanjikan yang mengantara perkembangan DKD.
Ringkasan Kemajuan terkini dalam metabolomik telah menjelaskan peranan metabolisme tenaga yang tidak terkawal dan toksin uremik dalam patofisiologi DKD. Penyepaduan data berbilang omik akan menyediakan maklumat tambahan untuk mengenal pasti pemacu kritikal DKD.
Kata kunciPenghidap kencing manisbuah pinggangpenyakit. Metabolomik. Mitokondria. Organel crosstalk. Uremiktoksin. Penanda bio
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com
herba cistanchedeserticola menghalangbuah pinggangpenyakit, klik di sini untuk mendapatkan sampel
pengenalan
Penghidap kencing manisbuah pinggangpenyakit(DKD) adalah komplikasi diabetes mellitus dan salah satu punca utama peringkat akhirbuah pinggangpenyakit(ESKD) [1]. Oleh kerana patofisiologi DKD adalah kompleks, multifaktorial, dan heterogen, adalah sukar untuk membangunkan strategi terapeutik yang berkesan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, perencat natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) menunjukkan perlindungan yang kuat terhadap perkembangan DKD dalam beberapa kajian klinikal [2-6]. Inhibitor SGLT2 mengurangkan penggunaan tenaga dalam tubul proksimal dengan menghalang penyerapan semula glukosa yang ditapis, mencadangkan metabolisme tenaga yang tidak terkawal dalambuah pinggangmungkin memainkan peranan langsung dalam perkembangan DKD.
Metabolom adalah set lengkap molekul kecil yang terdapat dalam spesimen biologi, dan ia mencerminkan fenotipe aktiviti biologi [7]. Analisis sistematik metabolit dipanggil metabolomik. DKD disebabkan oleh perubahan rangkaian metabolik dalambuah pinggang, menjadikan metabolomik sebagai alat yang berkesan untuk memahami patofisiologinya, mencari biomarker utama, dan membangunkan strategi rawatan baharu [8]. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan penggunaan metabolomik dengan tumpuan kepada peranan metabolisme tenaga yang tidak terkawal dan toksin uremik dalam perkembangan DKD.
Metabolisme Tenaga Terkawal dan Disfungsi Mitokondria dalam DKD
Mitokondria adalah pusat pengeluaran tenaga. Substrat tenaga termasuk glukosa, asid amino dan asid lemak memasuki kitaran asid trikarboksilik (TCA) (Rajah 1). Kitaran TCA membekalkan rantai pengangkutan elektron dengan bentuk terkurang nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) dan flavin adenine dinucleotide (FADH2). Rantai pengangkutan elektron, satu siri pengangkut elektron (kompleks I–IV) dalam membran mitokondria dalam, mengangkut elektron daripada NADH dan FADH2 kepada oksigen molekul. Kecerunan proton antara matriks mitokondria dan ruang antara membran yang dihasilkan semasa proses ini digunakan oleh sintetase adenosin trifosfat (ATP) untuk menghasilkan tenaga. Proses ini dipanggil respirasi mitokondria atau fosforilasi oksidatif (OXPHOS)
Mitokondria banyak terdapat dalam sel tubular proksimalbuah pinggangdisebabkan oleh jumlah tenaga yang tinggi yang diperlukan untuk penyerapan semula glukosa dan natrium. Memandangkan perubahan metabolik dalam tisu buah pinggang yang disebabkan oleh hiperglikemia dan dislipidemia memainkan peranan penting dalam perkembangan DKD, metabolomik ialah strategi yang cekap untuk pemahaman menyeluruh tentang mitokondria dan dinamik metabolisme tenaga dalambuah pinggang[7].
Sharma et al. menganalisis metabolom air kencing pesakit DKD lanjutan dan mendapati bahawa 13 metabolit adalah jauh lebih rendah dalam pesakit DKD berbanding dalam kawalan sihat [9]. Majoriti daripada 13 metabolit telah disetempatkan atau diangkut ke dalam mitokondria, menunjukkan bahawa disfungsi mitokondria dikaitkan dengan perkembangan DKD. Malah, ekspresi peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor-gamma coactivator 1 (PGC1 ) dan cytochrome c telah dikurangkan dalam tisu buah pinggang pesakit DKD. Selain itu, terdapat lebih sedikit DNA mitokondria dalam eksosom air kencing yang diperoleh daripada pesakit DKD berbanding yang diperoleh daripada kawalan sihat [9].
Disfungsi mitokondria adalah ciri biasa dalam perkembangankronikbuah pinggangpenyakit(CKD) (Rajah 1). Analisis transkrip manusiabuah pinggangsampel daripada pesakit CKD mendedahkan bahawa pengoksidaan asid lemak yang rosak (FAO) memainkan peranan penting dalam pembangunan fibrosis buah pinggang [10]. Baru-baru ini, penjujukan RNA sel tunggal model fibrotik buah pinggang tikus menjelaskan bahawa metabolisme tenaga terjejas (FAO dan OXPHOS) ditambah dengan pembezaan sel yang lemah bagi tubul proksimal adalah pemacu kritikal fibrosis buah pinggang [11]. Sebaliknya, DKD permulaan adalah berbeza daripada DKD lanjutan dari segi metabolisme tenaga buah pinggang (Rajah 1). Li et al. menganalisis metabolit air kencing pada 6, 8, 10, 12, dan 16 minggu dalam db/db dan mengawal tikus [12]. Kepekatan air kencing bagi perantaraan kitaran TCA seperti sitrat dan suksinat adalah lebih rendah pada tikus db/db berbanding dengan kawalan pada akhir minggu ke-16.
Walau bagaimanapun, perantaraan kitaran TCA ini menunjukkan ketinggian beransur-ansur dari minggu 6 hingga minggu 12, menunjukkan bahawa kitaran TCA aktif pada peringkat awal DKD. Selain itu, analisis fluks metabolik dengan glukosa, piruvat, dan asid lemak berlabel isotop (palmitat) mendedahkan bahawa kitaran TCA, glikolisis, dan fluks FAO dalam tisu buah pinggang adalah lebih tinggi dalam tikus db / db berbanding tikus kawalan [13].
Persoalan yang tinggal ialah bila dan bagaimana peningkatan fluks metabolik buah pinggang pada peringkat awal diabetes akhirnya membawa kepada disfungsi mitokondria yang diperhatikan dalam DKD lanjutan. Beberapa kajian telah mencadangkan bahawa pengumpulan kitaran TCA dan perantaraan glikolisis adalah toksik dan secara langsung menyebabkan kecederaan buah pinggang. Contohnya, suksinat, perantaraan kitaran TCA, ialah ligan reseptor GPR 91 yang digabungkan dengan protein G dan menyumbang kepada peningkatan tekanan darah [14-16] dan kerosakan mitokondria yang disebabkan oleh NADPH oksidase 4 (Nox4) [17, 18] melalui pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron. Selain itu, fumarate, satu lagi metabolit kitaran TCA, telah ditunjukkan untuk terkumpul dalam tisu buah pinggang tikus F1 Akita sebahagiannya disebabkan oleh Nox{12}}menurun regulasi ekspresi hidroksilase fumarat, yang merangsang tekanan retikulum endoplasma (ER), gen matriks. ekspresi, dan isyarat profibrotik dalam buah pinggang [19]. Tambahan pula, pengumpulan metabolit glukosa sorbitol, methylglyoxal, dan diacylglycerol mungkin mendorong perkembangan penyakit buah pinggang. Menurut data proteomik pada glomeruli daripada pesakit diabetes, enzim yang berkaitan dengan glikolisis adalah lebih tinggi pada individu dengan diabetes yang berpanjangan tetapi tiada penyakit buah pinggang berbanding pesakit dengan DKD [20]. Khususnya, ekspresi dan aktiviti piruvat kinase M2 (PKM2), yang memangkinkan langkah terakhir glikolisis, telah dikawal selia dalam pesakit ini. Dalam kajian haiwan, tikus Pkm{19}}khusus podocyte dengan diabetes mengalami kecederaan glomerular yang teruk. Tambahan pula, pengaktifan farmakologi Pkm2 membalikkan ketinggian yang disebabkan oleh hiperglikemia dalam metabolit glukosa bersama-sama dengan pencegahan disfungsi mitokondria dan kecederaan glomerular.
Oleh itu, pengumpulan kitaran TCA dan metabolit glukosa dalam tisu buah pinggang boleh menjadi sasaran terapeutik pada peringkat awal DKD. Hipotesis ini selanjutnya disahkan oleh analisis metabolom tikus BTBR ob / ob oleh kumpulan kami di mana kami mendapati bahawa perencat SGLT2 membalikkan pengumpulan metabolit kitaran TCA dan mengurangkan tekanan oksidatif dalam tisu buah pinggang [21]. Kesan metabolik ini berlaku terutamanya kerana perencat SGLT2 mengurangkan permintaan tenaga dalam tubul proksimal dengan mengurangkan penyerapan semula glukosa dan natrium.
Faedah berpotensi mengurangkan fluks kitaran TCA semasa peringkat awal DKD yang diperhatikan dalam kajian haiwan menyokong hipotesis bahawa pengaturcaraan semula metabolik oleh perencat prolyl hydroxylase (HIF-PH) faktor teraruh hipoksia, agen terapeutik baru untuk anemia buah pinggang [22], boleh melemahkan. kesan berbahaya beban metabolik pada pesakit dengan DKD baru. Dalam persekitaran hipoksik, HIF diaktifkan dan mendorong pengaturcaraan semula metabolik daripada kitaran TCA kepada glikolisis untuk mengurangkan penggunaan oksigen setiap sel. Oleh kerana perencat HIFPH mendorong pengaktifan HIF dalam persekitaran normoksik, pengaturcaraan semula metabolik mungkin membalikkan pengumpulan metabolit kitaran TCA. Dalam kajian haiwan kami, analisis transkriptom dan metabolom tisu buah pinggang didedahkan
bahawa perencat HIF-PH mengatasi perubahan metabolisme buah pinggang yang berlaku pada peringkat awal DKD. Pengumpulan kitaran TCA dan metabolit glukosa telah dihalang oleh pentadbiran perencat HIF-PH. Di samping itu, perubahan metabolik ini dikaitkan dengan peningkatan dalam keabnormalan patologi buah pinggang seperti hipertrofi glomerular dan penebalan membran bawah tanah [23]. Keputusan kami tidak dapat disahkan dalam tetapan klinikal kerana perencat HIF-PH adalah agen terapeutik yang digunakan untuk anemia buah pinggang dan diberikan hanya pada pesakit anemia dengan DKD peringkat akhir. Walau bagaimanapun, kajian kami mencadangkan bahawa pengaturcaraan semula metabolik ke arah mengurangkan kitaran TCA dan pengumpulan metabolit glukosa boleh berfungsi sebagai campur tangan yang berpotensi yang menyasarkan metabolisme tenaga buah pinggang yang tidak terkawal pada peringkat awal DKD.
Walaupun kajian lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang tepat tentang bagaimana metabolisme tenaga yang tidak terkawal dalam DKD baru membawa kepada disfungsi mitokondria dalam DKD lanjutan, satu mekanisme yang mungkin adalah ketidakseimbangan antara pembelahan mitokondria dan gabungan dalam keadaan diabetes (Rajah 1). Mitokondria secara berterusan mengubah morfologinya melalui pembelahan dan pelakuran berulang yang dikawal oleh pelbagai molekul seperti protein berkaitan dinamin 1 (Drp1), protein pembelahan 1 mitokondria (Fis1), mitofusin 1 (Mfn1), mitofusin 2 (Mfn2), dan mitokondria OPA1 GTPase seperti dinamin (OPA1). Peningkatan pembelahan mitokondria diperhatikan dalam tubul proksimal DKD, berkaitan dengan penurunan potensi membran, pengurangan pengeluaran ATP, dan apoptosis selular [24]. Wang et al. menunjukkan bahawa pembelahan mitokondria disebabkan oleh pengambilan Drp1 ke mitokondria dalam podosit DKD, yang sebahagiannya dimediasi oleh protein kinase 1 (ROCK1) yang mengandungi gegelung bergelung yang berkaitan dengan Rho. Penghapusan ROCK1 dalam podosit menindas pembelahan mitokondria dan perkembangan DKD [25]. Walau bagaimanapun, pembelahan mitokondria mungkin bukan sahaja menjadi faktor yang memburukkan tetapi juga tindak balas penyesuaian terhadap tekanan metabolik yang disebabkan oleh diabetes. Wang et al. mendedahkan bahawa penghapusan Drp1 dalam hati melindungi tikus daripada obesiti yang disebabkan oleh diet dan kemerosotan metabolik [26]. Oleh itu, pembelahan mitokondria dianggap sebagai tindak balas pampasan terhadap tekanan metabolik, dan disfungsi mitokondria akan berlaku apabila pampasan mencapai had. Terdapat kemungkinan bahawa pengaturcaraan semula metabolik ke arah mengurangkan kitaran TCA dan metabolisme glukosa dalam keadaan diabetes mungkin mengurangkan beban mitokondria dan melegakan keperluan untuk tindak balas penyesuaian termasuk pembelahan mitokondria.
Menariknya, protein gabungan mitokondria Mfn2 terlibat secara mendalam dalam pembentukan tapak sentuhan organel antara ER dan mitokondria [27] yang dipanggil membran berkaitan mitokondria (MAM) (Rajah 1). Kajian terbaru telah menjelaskan bahawa MAM mengekalkan homeostasis selular dengan mengawal pengangkutan lipid dan transduksi isyarat kalsium antara ER dan mitokondria [28]. Oleh itu, crosstalk organel antara ER dan mitokondria mungkin mempunyai peranan penting dalam homeostasis mitokondria termasuk keseimbangan gabungan pembelahan. Membongkar interaksi antara tekanan metabolik, homeostasis mitokondria dan crosstalk organel akan memberikan pandangan penting tentang bagaimana metabolisme tenaga yang tidak terkawal dalam DKD yang baru membawa kepada disfungsi mitokondria dalam DKD lanjutan.
manfaat batang cistanche untuk buah pinggang
Toksin Uremik sebagai Biomarker dan Patologi Faktor dalam DKD
Perkumuhan air kencing bahan buangan dikurangkan secara beransur-ansur semasa perkembangan CKD. Bahan buangan yang mempunyai kesan buruk pada tubuh manusia dipanggil toksin uremik. Oleh kerana kebanyakan toksin uremik adalah metabolit yang dihasilkan daripada kandungan diet oleh mikrobiota usus [29], metabolomik adalah strategi yang kukuh untuk memahami perubahan dalam tahap toksin uremik dalam perjalanan penyakit buah pinggangtermasukDKD.Niewczasetal menganalisis profil metabolomik plasma pesakit diabetes jenis 2 dan CKD. Beberapa metabolit plasma termasuk p-Cresol sulfate (derivatif asid amino), pseudouridine (derivatif nukleotida), dan Myo-inositol (derivatif karbohidrat) telah dikenal pasti sebagai zat terlarut uremik yang dikaitkan dengan perkembangan kepada ESKD selepas pelarasan untuk fungsi buah pinggang. dan kawalan glukosa darah [30]. Di samping itu, mereka menganalisis profil metabolomik serum pesakit dengan diabetes jenis 1 dan CKD. Tahap serum 7 metabolit termasuk derivatif tryptophan dan tyrosine dikaitkan dengan penurunan fungsi buah pinggang dan masa kepada ESKD, bebas daripada kovariat klinikal yang berkaitan [31]. Walaupun sukar untuk menilai sama ada peningkatan toksin uremik adalah punca atau akibat, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa fenil sulfat, salah satu derivatif tirosin, adalah penanda ramalan dan juga menjadi pengantara perkembangan DKD [32]. Tahap fenil sulfat menunjukkan korelasi yang ketara dengan 2-perkembangan tahun albuminuria dalam pesakit diabetes dengan mikroalbuminuria. Tambahan pula, perencatan tyrosine phenol-lyase, enzim bakteria yang bertanggungjawab untuk menghasilkan fenol daripada tirosin, mengurangkan tahap albumin kencing dalam kajian haiwan, menunjukkan bahawa mikrobiota usus boleh menjadi sasaran terapeutik.
Derivatif tryptophan dianggap satu lagi sasaran terapeutik yang menjanjikan terhadap perkembangan DKD. Tahap serum kynurenine yang dihasilkan daripada tryptophan dikaitkan dengan proteinuria yang terang-terangan dalam DKD [33]. Apabila fungsi buah pinggang merosot pada pesakit diabetes jenis 2, peningkatan paras kynurenine serum dan penurunan paras tryptophan serum diperhatikan [34]. Korstanje et al. menunjukkan bahawa ekspresi glomerular kynurenine 3-mono-oxygenase (KMO) telah dikurangkan pada pesakit diabetes [35]. KMO ialah enzim yang memangkinkan hidroksilasi kynurenine. Oleh itu, kehilangan KMO membawa kepada peningkatan dalam kynurenine dan asid kinurenik. Memandangkan tikus kalah mati KMO menunjukkan penyingkiran proses kaki dan proteinuria, laluan kynurenine mungkin mempunyai peranan penting dalam perkembangan penyakit buah pinggang pesakit diabetes.
Pada masa hadapan, analisis rangkaian menggunakan data multi-omics daripada pesakit akan menjadi penting. Saito et al. mengenal pasti homolog dua minit tetikus 2 (MDM2) sebagai faktor utama dalam patofisiologi DKD dengan mengintegrasikan data metabolom kencing mereka dengan pangkalan data interaksi protein-protein manusia yang tersedia secara terbuka [36]. Malah, ekspresi gen MDM2 telah dikurangkan dengan ketara dalam tisu buah pinggang pesakit DKD berbanding dengan kawalan. Selain itu, tikus mati Mdm2-khusus podosit dan khusus tubul menunjukkan disfungsi glomerular dan tiub yang teruk, masing-masing. Oleh itu, menyepadukan maklumat omics mungkin merupakan strategi yang baik untuk mengenal pasti pemacu kritikal penyakit buah pinggang. Sebaik-baiknya, data berbilang omik daripada kohort pesakit yang sama harus dikumpulkan untuk pemahaman komprehensif tentang patofisiologi DKD.
Untuk meningkatkanbuah pinggangfungsidan melegakan penyakit buah pinggang kencing manis dengancistanche herba
Kesimpulan
Kemajuan terkini dalam metabolomik telah menjelaskan peranan metabolisme tenaga yang tidak terkawal dan toksin uremik dalam patofisiologi DKD. Maklumlah, keadaan metabolik tenaga buah pinggang adalah berbeza antara DKD peringkat awal dan akhir.
Membongkar interaksi antara tekanan metabolik, homeostasis mitokondria, dan crosstalk organel dalam buah pinggang adalah perlu untuk memahami lebih lanjut tentang dinamik metabolik tenaga semasa perkembangan DKD. Walaupun metabolomik telah mengenal pasti beberapa toksin uremik termasuk fenil sulfat dan derivatif triptofan sebagai biomarker yang menjanjikan yang menjadi pengantara perkembangan DKD, analisis rangkaian menggunakan data multi-omik akan memberikan maklumat tambahan untuk mencari pemacu kritikal penyakit buah pinggang.
PembiayaanBahagian patofisiologi CKD, Universiti Tokyo, disokong secara kewangan oleh Kyowa Kirin. Kerja ini disokong oleh Geran-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (geran JSPS KAKENHI 19J11928 kepada SH), Geran-in-Aid untuk Saintis Kerjaya Awal (geran JSPS KAKENHI 21K16159 kepada SH) , Geran-in-Aid untuk Penyelidikan Saintifik (B) (geran JSPS KAKENHI 18H02727 dan 21H02824 kepada RI), Yayasan Sains Hayat MSD (kepada SH), Yayasan Penyelidikan Sains Sel (kepada SH), Yayasan Astellas untuk Penyelidikan Gangguan Metabolik ( ke RI), dan Kyowa Kirin (ke RI).
Buka AksesArtikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Atribusi 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal ) dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam artikel
Lesen Creative Commons dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta.
di mana saya boleh membeli kulit kayu cistanche:ke kedai Wecistanche
Rujukan
Kertas kerja yang diminati, diterbitkan baru-baru ini, telah diketengahkan sebagai:
1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Perkaitan antara anggaran kadar penapisan glomerular, albuminuria, dan risiko kemasukan ke hospital kardiovaskular dan kematian semua punca di kalangan pesakit diabetes jenis 2. J Diabetes Rumit. 2018;32(3):291–
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin dan perkembangan penyakit buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin dan kejadian kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.
4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.
5. Wiviott SD, Raz I, MP Bonaca, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin dan hasil kardiovaskular dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.
6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.
7. Kalim S, Rhee EP. Gambaran keseluruhan metabolomik buah pinggang. Buah Pinggang Int. 2017;91(1):61–9.
8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomik dalam penyakit buah pinggang diabetik: membongkar biokimia pembunuh senyap. Am J Nephrol. 2016;44(2):92–103.
9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. Metabolomik mendedahkan tandatangan disfungsi mitokondria dalam penyakit buah pinggang diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901– 12.
10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F, et al. Pengoksidaan asid lemak yang rosak dalam sel epitelium tiub buah pinggang mempunyai peranan penting dalam pembangunan fibrosis buah pinggang. Nat Med. 2015;21(1):37–46.
11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S, et al. Reseptor nuklear ESRRA melindungi daripada penyakit buah pinggang dengan menggabungkan metabolisme dan pembezaan. Metab Sel. 2021;33(2): 379–94 e8. Dalam analisis penjujukan RNA sel tunggal model CKD tetikus, FAO dan OXPHOS dalam tubul proksimal menunjukkan persatuan terkuat dengan pembezaan dan penyakit sel tubular proksimal, mengesahkan peranan kritikal metabolisme tenaga dalam perkembangan CKD.
12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y, et al. Analisis GC / TOFMS metabolit dalam serum dan air kencing mendedahkan gangguan metabolik kitaran TCA dalam tikus db / db yang terlibat dalam nefropati diabetik. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.
13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Pengaturcaraan semula metabolik khusus tisu memacu fluks nutrien dalam komplikasi diabetes. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.
14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Kitaran asid sitrik perantaraan sebagai ligan untuk reseptor gandingan protein G yatim. alam semula jadi. 2004;429(6988):188–93.
15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Reseptor succinate GPR91 menyediakan hubungan langsung antara tahap glukosa tinggi dan pelepasan renin dalam murine dan buah pinggang arnab. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.
16. Peti-Peterdi J. Glukosa tinggi dan pelepasan renin: peranan suksinat dan GPR91. Buah Pinggang Int. 2010;78(12):1214–7.
17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Dari mitokondria kepada penyakit: peranan sistem renin-angiotensin. Am J Nephrol. 2007;27(6):545–53.
18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH oksidase mengantara penyingkiran bergantung kepada peroxynitrite bagi endothelial nitric-oxide synthase dan ekspresi fibronektin sebagai tindak balas kepada angiotensin II: peranan spesies oksigen reaktif mitokondria. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.
19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomik mendedahkan peranan penting untuk fumarat dalam pengantara kesan NADPH oksidase 4 dalam penyakit buah pinggang diabetes. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.
20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, et al. Pengaktifan piruvat kinase M2 boleh melindungi daripada perkembangan patologi glomerular diabetes dan disfungsi mitokondria. Nat Med. 2017;23(6):753–62.
