Flavonoid dalam Pencegahan Dan Rawatan Penuaan Kulit
Aug 22, 2022
Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut
Abstrak:Penuaan kulit dikaitkan dengan pengumpulan sel senescent dan berkaitan dengan banyak perubahan patologi, termasuk penurunan perlindungan terhadap patogen, peningkatan kerentanan terhadap kerengsaan, penyembuhan luka yang tertangguh dan peningkatan kerentanan terhadap kanser. Sel senescent merembeskan set mediator pro-radang tertentu, yang dirujuk sebagai fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP), yang boleh menyebabkan perubahan mendalam dalam struktur dan fungsi tisu. Oleh itu, ubat-ubatan yang secara selektif menghapuskan sel senescent (senolitik) atau meneutralkan SASP (senostatics) mewakili strategi terapeutik yang menarik untuk kemerosotan kulit yang berkaitan dengan usia. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa sebatian terbitan tumbuhan (flavonoid) boleh melambatkan (menurun atau bahkan menghalang kemerosotan penampilan dan fungsi kulit yang berkaitan dengan penuaan dengan menyasarkan laluan selular yang penting untuk mengawal penuaan selular dan SASP. Kajian ini meringkaskan potensi nostatik dan senolitik flavonoid ini dalam mencegah penuaan kulit.
Kata kunci:sel tua; fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (SASP); flavonoid; senolytic-ics; senostatik A.;100
Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut
1. Pengenalan
Selain daripada masalah ekonomi dan sosial, penuaan adalah terutamanya masalah perubatan. Oleh itu, terdapat keperluan yang semakin meningkat untuk memahami mekanisme yang mendasari proses yang sangat kompleks ini [1], yang tidak dapat dielakkan membawa kepada homeostasis dan fungsi badan terjejas, peningkatan risiko penyakit kompleks, dan, akhirnya, kematian.
Penuaan selular menyumbang kepada disfungsi dan gangguan tisu dan organ yang berkaitan dengan usia melalui mekanisme yang mengganggu relung sel stem, mendorong pembezaan sel yang menyimpang, mengganggu matriks ekstraselular, merangsang keradangan tisu dan mendorong penuaan dalam sel jiran [2-4]. Sel sensen merembeskan set spesifik sitokin pro-radang, kemokin, faktor pertumbuhan, lipid, dan protease, fenomena yang dipanggil fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP)[5]. Itis percaya bahawa pengumpulan sel senescent dalam tisu menyumbang kepada kemerosotan homeostasis mereka dan meningkatkan risiko banyak penyakit berkaitan usia [6]. SASP, seterusnya, boleh membawa kepada keradangan kronik (contohnya, tempatan atau umum) dan perubahan dalam struktur dan fungsi tisu [7].cistanche beefíciosOleh itu, menghapuskan sel senescent atau meneutralkan komponen SASP mungkin memberikan kesan yang bermanfaat bukan sahaja untuk tisu yang terjejas tetapi juga keseluruhan organisme. Dadah yang secara selektif menghapuskan sel senescent (senolitik) atau meneutralkan SASP (senostatics) mewakili strategi terapeutik yang menarik untuk melambatkan penuaan dan penyakit berkaitan usia [8].
Penuaan kulit dikaitkan dengan peningkatan bilangan sel senescent dan berkaitan dengan banyak perubahan patologi, termasuk penurunan perlindungan terhadap patogen, peningkatan kerentanan terhadap kerengsaan, penyembuhan luka yang lambat, dan peningkatan kerentanan kanser [9]. Oleh itu, terapi yang mengurangkan bilangan sel senescent atau menyekat SASP mungkin merupakan rawatan yang berkesan untuk kemerosotan kulit yang berkaitan dengan penuaan [10]. Aktiviti senolitik dan hemostatik beberapa ubat (contohnya, metformin dan rapamycin) telah pun ditunjukkan dalam ujian klinikal awal [11,12]. Walau bagaimanapun, data in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa flavonoid yang berbeza mempunyai sifat yang sama; oleh itu, mereka boleh dianggap sebagai pilihan terapeutik untuk pencegahan dan rawatan penuaan kulit.
Cistanche boleh anti-penuaan
2. Penuaan dan Penuaan Kulit
Kulit terdiri daripada lapisan epidermis luar (epidermis), yang membentuk penghalang kepada persekitaran, dan lapisan dermis dalaman (dermis) yang disambungkan oleh membran bawah tanah. Epidermis terdiri daripada epitelium berbilang lapisan yang mengandungi terutamanya keratinosit yang membiak daripada sel stem dalam lapisan basal yang melekat pada membran bawah tanah Selepas itu, ia tertanggal, berhenti membiak, dan menjalani program pembezaan terminal yang berakhir dalam bentuk kematian sel terprogram yang khusus. , dikenali sebagai cornification. Epidermis juga mengandungi melanosit yang melindungi daripada sinaran ultraungu (UV) kerana kandungan pigmennya. Sel Langerhans ialah jenis sel ketiga dalam epidermis yang tergolong dalam sel dendritik pembentangan antigen. Homeostasis epidermis bergantung pada fungsi dan interaksi yang betul semua komponen Selular ini [13]. Dermis terdiri daripada lapisan papilari tepat di bawah membran bawah tanah epidermis dan lapisan retikular bawah. Lapisan papillary mengandungi fibroblas, sebilangan kecil sel lemak (adiposit), saluran darah, dan fagosit, manakala lapisan retikular mengandungi lebih sedikit fibroblas tetapi gentian kolagen yang lebih tebal dalam matriks kulit. Dermis juga terdiri daripada hujung saraf, saluran, pericytes, dan sel sistem imun, termasuk sel mast dan makrofaj[14].
Penuaan kulit boleh ditakrifkan sebagai intrinsik atau ekstrinsik. Penuaan kulit intrinsik adalah kronologi dan bergantung kepada faktor endogen, seperti genetik dan status metabolik dan hormon. Penuaan kulit ekstrinsik disebabkan oleh faktor persekitaran. Kedua-dua penuaan intrinsik dan ekstrinsik kulit disebabkan oleh gangguan ekspresi gen,Ekstrak Cistanche Anti Radiasipenurunan dalam kitar semula mitokondria yang rosak, dan pengumpulan produk sampingan selular yang membawa kepada penurunan biotenaga selular[15,16]. Semasa penuaan kronologi, sel senescent terkumpul dalam dermis dan epidermis. Pengumpulan ini boleh didorong dan dipercepatkan oleh pelbagai gangguan selular, termasuk kerosakan DNA dan disfungsi mitokondria [17]. Beberapa faktor luaran, seperti agen merosakkan DNA (cth, sinar-X, UV, dan asap rokok), boleh menyebabkan penuaan dalam epidermis dan dermis. Sinaran UV memainkan peranan penting dalam penuaan kulit dan perkembangan kanser kulit. Sinaran UV terdiri daripada tiga komponen utama berdasarkan panjang gelombang foton: UVA mempunyai panjang gelombang terpanjang (315-400 nm), UVB ialah jarak pertengahan (290-320 nm), dan UVC ialah panjang gelombang terpendek ({{ 8}} nm). Semua jenis UV boleh bertindak sebagai mutagen alam sekitar yang membawa kepada kerosakan DNA secara langsung dan tidak langsung (melalui peningkatan pengeluaran radikal bebas oksidatif), dan setiap satu boleh mengakibatkan mutagenesis dalam sel kulit Sinaran UVA ialah komponen sinaran UV suria yang paling lazim. Ia menembusi lebih dalam daripada UVB (yang mempunyai tindakan utama pada epidermis) ke dalam kulit dan mendorong perubahan mendalam pada tisu penghubung dermis [18,19]. Kajian in vitro juga menunjukkan bahawa UVC mempunyai kesan kemerosotan pada kestabilan genom, menyumbang kepada penuaan fibroblas dan keratinosit [20,21]. Walau bagaimanapun, memandangkan kebanyakan sinaran ini diserap oleh lapisan ozon, kaitan klinikalnya kurang ketara. Untuk memberikan gambaran yang lengkap, ia juga penting untuk menyebut kesan sinaran inframerah (IR) pada penuaan kulit. Kajian terbaru menunjukkan bahawa IR dan haba boleh menyebabkan penuaan kulit pramatang dengan rangsangan ekspresi metalloproteinase (MP) matriks dan modulasi sintesis elastin dan fibrilin. Lebih-lebih lagi, dalam kulit manusia, haba merangsang pembentukan saluran baru, pengambilan sel-sel radang, dan menyebabkan kerosakan DNA oksidatif [22].
Sel-sel senescent dalam kulit boleh dikenal pasti dengan ekspresi tinggi perencat kitaran sel p21 dan p16 dan protein yang terlibat dalam pembaikan DNA, peningkatan aktiviti enzim lisosom -galactosidase, kehilangan nuklear kumpulan mobiliti tinggi kotak 1(HMGB1), mengurangkan lamin B1 ekspresi, dan pembentukan semula kromatin [16,18].
Senescence juga dimanifestasikan oleh perubahan dalam profil rembesan sel, seperti peningkatan rembesan interleukin (IL)-10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP -1,dan-3 yang merendahkan matriks kulit, dan pelbagai faktor pertumbuhan dan transkripsi [23]. Penyinaran kulit juga memainkan peranan penting dalam modulasi SASP. Walaupun kebanyakan UVC disekat oleh lapisan ozon, UVA dan UVB menyumbang kepada penuaan dan keradangan kulit dengan mengaktifkan gen SASP seperti IL-1, IL-6 dan MMP[24]. Sebaliknya, kedua-dua UVA dan UVB boleh menurunkan faktor pertumbuhan tumor (TGF)-, mengakibatkan sintesis kolagen jenis I berkurangan, yang membawa kepada penipisan kulit dan pembentukan kedutan [25].
Ciri-ciri penuaan ini berlaku pada pelbagai jenis sel dalam kulit; walau bagaimanapun, sel yang tinggal lebih lama dalam tisu terjejas dengan lebih teruk oleh kehilangan mekanisme penyelenggaraan dan pembaikan selular berbanding sel yang sangat proliferatif dan kerap diganti[26]Fenomena penuaan memberi kesan kepada semua elemen kulit.
2.1.Keratinosit
Setelah dibezakan, keratinosit meninggalkan lapisan basal epidermis. Pada ketika itu, mereka tidak boleh membiak dan memaparkan beberapa perubahan dalam metabolisme selular dan penyusunan semula kromatin yang tipikal bagi sel senescent. Walau bagaimanapun, konsensus semasa International Cell Senescence Association (ICSA) menyatakan bahawa pembezaan terminal sel tidak melayakkannya sebagai sel senescent kerana proses pembezaan bukan hasil daripada tekanan atau kerosakan [27]. Sel-sel ini kekurangan beberapa ciri tipikal sel senescent, seperti kerosakan makromolekul, pengoksidaan protein, pemendekan telomer dan SASP.
Proses penuaan keratinosit adalah kompleks dan masih dalam penyiasatan. Kajian in vitro mencadangkan bahawa keratinosit membangunkan fenotip senescent sementara kekurangan penanda pembezaan terminal [28]. Ketersediaan selular nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) nampaknya merupakan faktor kritikal dalam mengawal proses ini.cistanche herbaTahap NAM (nikotinamide) yang tinggi, prekursor utama NAD, menghalang pembezaan lapisan epidermis atas dan mengekalkan percambahan dalam lapisan basal. Mencegah penukaran NAM kepada NAD membawa kepada pembezaan pramatang keratinosit primer manusia dan penuaan [29].
Satu lagi ciri keratinosit senescent ialah pengumpulan pecahan DNA helai tunggal yang disebabkan oleh tekanan redoks yang kekal tidak dibaiki disebabkan oleh penurunan aktiviti pemadaman poli-ADP-ribosyltran (PARP1) dan menggalakkan penangkapan kitaran sel [30]. Keratinosit tua juga dicirikan oleh tahap reseptor faktor pertumbuhan insulin (IGF-1R) yang lebih rendah, mengakibatkan tindak balas kerosakan DNA terjejas[31]. Kolagen 17A1 (Col17al) nampaknya memainkan peranan penting dalam penuaan sel stem epidermis dalam vivo. Penipisannya merangsang pembezaan terminal keratinosit tua, mengakibatkan pembentukan korneosit [32]. Selain itu, kehilangan Col17al dalam keratinosit basal epidermis mengganggu persimpangan epidermis-dermal [29].
Perubahan keratinosit ini boleh dipercepatkan oleh sinaran UVA dan UVB; oleh itu, pendedahan UV nampaknya menjadi rangsangan utama penuaan keratinosit [33]Oleh kerana percambahan keratinosit adalah mekanisme utama yang menyumbang kepada pembaharuan epidermis, pengumpulan sel epidermis tua yang tidak membiak dan pendedahan berpanjangan kepada SASP berkaitan sel tua menyebabkan gangguan dalam penjanaan semula epidermis individu yang lebih tua dan menyumbang kepada perkembangan neoplasia dan penyembuhan luka yang terjejas [34].
2.2.Fibroblas
Fibroblas adalah sel dermis yang paling banyak, dan disfungsinya secara signifikan menyumbang kepada penuaan kulit. Ciri-ciri utama penuaan fibroblast termasuk pengumpulan pecahan DNA rantai ganda, kerosakan DNA oksidatif, penyimpangan kromosom dan epigenetik, pemendekan atau pengoksidaan telomer, dan kerosakan mekanisme pembaikan DNA. Satu lagi ciri penuaan fibroblast ialah kehilangan homeostasis proteom selular yang menjelma sebagai sintesis yang menyimpang; pengubahsuaian selepas terjemahan; degradasi protein; dan perubahan dalam sintesis dan rembesan lipid, asid nukleik, dan metabolit lain. Dalam penuaan kulit manusia, fibroblas senescent terutamanya terkumpul di dalam dermis. Berbanding dengan sel bukan senescent, fibroblas senescent dicirikan oleh matriks ekstraselular yang berkurangan dan peningkatan pengeluaran MMP. Menariknya, fibroblas kulit senescent boleh memindahkan vesikel ekstraselular (EV) yang mengandungi mikroRNA bioaktif dan komponen SASP ke sel dalam jarak spatial (cth, keratinosit) untuk menyebarkan ciri senescent mereka [35]. Berbeza dengan keratinosit, sinaran UVA disebabkan oleh penembusannya yang lebih dalam adalah rangsangan utama yang mendorong penuaan fibroblast dalam vivo [18,19], manakala semua jenis sinaran UV dan sinar-X telah ditunjukkan untuk merangsang penuaan fibroblas secara in vitro [36,37]. ]
2.3.Melanosit
Walaupun melanosit membentuk 5-10 peratus daripada sel dalam lapisan basal epidermis, ia memberi kesan ketara kepada penuaan kulit.
Melanosit mengandungi organel keturunan lisosom khusus yang dipanggil melanosom khusus untuk sintesis dan penyimpanan melanin, pigmen fotoprotektif yang melindungi kulit daripada UVB, UVA, dan cahaya biru yang boleh dilihat. Melanosom yang mengandungi melanin boleh dipindahkan daripada melanosit ke keratinosit sekeliling yang bersama-sama membentuk unit melano-epidermis. Melanin bertindak sebagai agen penyerap UV redoks dan, dengan cara ini secara langsung menghalang DNA sel epidermis daripada kerosakan foto. Walau bagaimanapun, melanin menyumbang kepada perlindungan DNA juga secara tidak langsung dengan membuang spesies oksigen reaktif (ROS) yang terbentuk semasa tekanan oksidatif yang menyebabkan UV dalam kulit [38]. Penuaan dikaitkan dengan beberapa perubahan dalam sistem pigmen kulit yang boleh dipercepatkan dengan pendedahan kepada sinaran UV, yang membawa kepada perubahan struktur dalam melanosit dan hiperaktifnya.pertumbuhan zakar cistanchePengawalseliaan ektopik melanosit menyumbang kepada pembentukan lentigin/lentigo nyanyuk dan gangguan hiperpigmentasi berkaitan usia yang lain dan boleh mengakibatkan perkembangan melanoma—yang paling maut daripada semua jenis kanser kulit—yang kejadiannya meningkat seiring dengan usia [39] .
Selain itu, telah ditunjukkan bahawa medium daripada melanosit senescent menyebabkan penurunan dalam percambahan fibroblas apabila ditambah kepada kultur sel fibroblast, menunjukkan bahawa komponen SASP yang dirembeskan oleh melanosit ini menjadi pengantara kesan buruk paracrine [40] Di samping itu, keratinosit dengan kehadiran melanosit senescent mempunyai meningkatkan ekspresi penanda penuaan dan mengurangkan percambahan. Menariknya, mengeluarkan melanosit tua dengan ubat senolitik ABT737 menyebabkan perencatan penuaan dan penebalan epidermis. Keputusan yang sama diperoleh dengan antioksidan MitoQ, menyasarkan mitokondria, menunjukkan peranan kritikal tekanan oksidatif dalam penuaan kulit. Melanosit sensen juga menyumbang kepada atrofi epidermis yang berkaitan dengan usia, mendorong kerosakan telomer dan penuaan di sekitar keratinosit dan fibroblas [4].
2.4.Sel Langerhans
Penuaan memperkenalkan beberapa perubahan dalam sistem imun kulit, termasuk pengurangan bilangan sel Langerhans, penurunan imuniti khusus antigen, dan peningkatan populasi pengawalseliaan (cth, sel T pengawalseliaan). Perubahan ini mengakibatkan penurunan imuniti pada orang tua, yang membawa kepada peningkatan kerentanan terhadap kanser dan jangkitan. Selain itu, sel Langerhans daripada penderma yang lebih tua mempunyai kapasiti yang berkurangan untuk berhijrah ke nodus limfa [42] dan mengekspresikan kurang b-defensin manusia-3, peptida antimikrobial [43].
3. Pengaruh Sel Senescent dan SASP terhadap Fungsi Kulit
Kehadiran sel senescent yang berpanjangan dalam tisu dan rembesannya menyumbang kepada penurunan tisu berkaitan penuaan dan kanserogenesis. Walau bagaimanapun, penuaan dan SASP membentuk mekanisme perlindungan yang menghalang transformasi sel yang rosak kepada sel tumor dan memainkan peranan fisiologi yang penting dalam penyembuhan luka. 3.1.Penuaan Selular dan Penyembuhan Luka
Sel sensen memainkan peranan yang kompleks semasa penyembuhan luka biasa dan dalam luka kronik. Penyelidikan yang dijalankan oleh Demaria et al. menunjukkan bahawa sel senescent terkumpul semasa penyembuhan luka dan merembeskan faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet AA (PDGF-AA) untuk mendorong pembezaan dan kematangan myofibroblast yang diperlukan untuk penutupan luka [44]. Penghapusan sel senescent mengurangkan bilangan myofibroblas, melambatkan penyembuhan luka dan meningkatkan fibrosis[45].Sebaliknya, sel senescent dalam kulit warga tua menghalang penutupan luka, mengakibatkan luka kronik. Lebih-lebih lagi, dalam kulit yang terdedah kepada sinaran, pengumpulan sel senescent menggalakkan pembentukan ulser radiasi, dan penyingkirannya (contohnya, dengan rawatan dasatinib dan quercetin) mempercepatkan proses penyembuhan [46].
Fenomena ini sebahagiannya boleh dijelaskan oleh kewujudan dua jenis sel senescent." Sel berumur pendek bertindak sebagai pengawal selia positif penyembuhan luka kerana ia menggalakkan pembentukan tisu granulasi, dan pembentukan semula tisu, dan menghalang hiperproliferasi berpotensi premalignant atau sel malignan. Sebaliknya, sel senescent tisu "berumur panjang" atau kronik dengan ketara melambatkan proses penyembuhan dengan mewujudkan persekitaran tisu dengan keradangan kronik yang menggalakkan degradasi kolagen [26,48].
3.2.Penuaan Kulit dan Kanserogenesis
Penuaan sel menghalang pembiakan sel yang tidak terkawal, menghalang pembentukan tumor. Pengeluaran SASP adalah penting untuk merekrut sel imun dengan aktiviti anti-tumor. Walau bagaimanapun, sel senescent dan SASP juga boleh menyumbang kepada perkembangan kanser [49]. Pendedahan kronik kepada SASP boleh mewujudkan persekitaran mikro tisu yang memihak kepada tumor yang menggalakkan fenotip malignan in vitro dan in vivo [34]. Sebagai contoh, walaupun beberapa komponen SASP yang dihasilkan oleh fibroblas adalah penting untuk pembentukan semula dan pembaikan kulit, beberapa (cth, IL-6, IL-8 dan mikroRNA tertentu) boleh menyumbang kepada penghijrahan sel kanser, dan pertumbuhan, pencerobohan,faedah cistanche salsaangiogenesis, dan akhirnya metastasis[50-52]. Menariknya, fibroblas yang tidak berkaitan dengan kanser tidak tua mempunyai corak rembesan yang menyerupai SASP, menunjukkan bahawa menyasarkan SASP boleh meningkatkan keberkesanan terapi kanser [53].
4. Strategi Terapeutik Menyasarkan Kulit Senescence
Disebabkan oleh kesan berbahaya sel senescent dan komponen SASP terhadap banyak isu, strategi yang bertujuan untuk induksi terpilih kematian sel senescent atau menghalang SASP tanpa menjejaskan induksi selektif kematian sel sekeliling sedang disiasat [54]. Penyingkiran sel senescent daripada tisu penuaan dianggap sebagai terapi anti-penuaan yang menjanjikan. Walau bagaimanapun, dalam keadaan tertentu, sel kulit tersebut juga boleh memainkan peranan positif [55]. Oleh itu, pengubahsuaian SASP dan mengekalkan ciri-ciri berfaedah penuaan sel nampaknya merupakan pendekatan terapeutik yang lebih rasional daripada penyingkiran sel senescent.
Laluan isyarat kompleks mengawal pengeluaran SASP. Penambah rantai k-cahaya faktor nuklear bagi sel B diaktifkan (NF-kB) ialah faktor transkripsi penting untuk induksi SASP. Walau bagaimanapun, tindak balas kerosakan DNA (DDR), p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), CCAAT/enhancer-binding protein b (C/EBPb), sasaran mekanistik rapamycin (mTOR), phosphoinositide-3-kinase(PI3K ), Janus kinase/transduser isyarat dan pengaktif transkripsi (JAK/STAT), protein kinase LD1, dan beberapa faktor lain turut terlibat dalam mengawal pengeluaran SASP oleh sel senescent[56].
Ubat yang berbeza secara khusus menyekat isyarat yang berkaitan dengan rembesan sel senescent. Sebagai contoh, glukokortikosteroid boleh mengurangkan rembesan dan keradangan SASP yang disebabkan oleh sel senescent dan SASP kerana keupayaannya untuk mengurangkan aktiviti transkrip NF-kB[2]. Walau bagaimanapun, beberapa kesan sampingan rawatan glukokortikoid (cth, penipisan kulit dan penyembuhan luka terjejas) mengehadkan penggunaannya sebagai senolitik kulit[57]. Pengawal selia SASP lain yang diluluskan ialah metformin ubat antidiabetik (1,1-dimethyl biguanide) dan antibiotik serta imunosupresan, rapamycin, yang kedua-duanya mengganggu laluan NF-KB dan mTOR serta melambatkan proses penuaan[23]. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa flavonoid boleh menghalang kulit daripada penuaan dengan menyasarkan laluan selular yang penting untuk mengawal penuaan selular dan pengeluaran SASP.
5. Flavonoid sebagai Strategi Senostatik dan Senolitik
Flavonoid adalah bahan semula jadi dengan struktur fenolik berubah-ubah yang mengandungi 15 atom karbon. Ia terdiri daripada dua cincin benzena yang disambungkan oleh rantai tiga karbon pendek. Salah satu karbon dalam rantai ini disambungkan kepada karbon dalam salah satu cincin benzena, sama ada melalui jambatan oksigen atau terus menghasilkan cincin tengah ketiga [58], Rajah 1. Sehingga kini, lebih 8000 flavonoid berbeza telah dikenal pasti [59] .
Flavonoid dibahagikan kepada subjenis yang berbeza: flavon, flavonol, isoflavon, flavanones, anthoxanthins, anthocyanin, dan chalcones. Ia terdapat dalam buah-buahan, sayur-sayuran, bijirin, bunga, teh, dan wain, dan terkenal dengan kesannya yang bermanfaat terhadap kesihatan. Flavonoid adalah komponen yang amat diperlukan dalam pelbagai aplikasi farmaseutikal, perubatan dan kosmetik kerana sifat antioksidatif, anti-radang, anti-mutagenik dan anti-karsinogenik serta keupayaannya untuk memodulasi fungsi enzim kritikal. Semua ciri ini menjadikan flavonoid calon yang sangat baik untuk terapi anti-penuaan.
Pengikatan NF-kB yang dipertingkatkan kepada DNA nuklear adalah salah satu ciri penuaan dan diperhatikan dalam beberapa tisu. NF-kB ialah faktor transkripsi kritikal yang terlibat dalam pengeluaran SASP dan patogenesis banyak gangguan berkaitan usia, termasuk penyakit radang dan metabolik [60]. Beberapa flavonoid boleh mengganggu pengaktifan NF-KB dan laluan berkaitan, termasuk laluan isyarat kinase 1 yang dikaitkan dengan reseptor IL-1(IRAK1)/IkB dan IkBL, yang menyekat SASP secara in vitro [61]. Analisis struktur menggunakan flavon sintetik mendedahkan bahawa penggantian hidroksil pada C-2,3,4,5', dan 7 adalah penting dalam menghalang pengeluaran SASP [62]. Tambahan pula, flavonoid mempunyai kesan perlindungan dalam model haiwan gangguan berkaitan usia dengan menghalang peningkatan pengeluaran IL-1 dan tumor necrosis factor(TNF)- [63].
Dalam ulasan ini, kami memberi tumpuan kepada wakil terpilih flavon, flavonol, isoflavon, dan flavanon, yang potensi anti-radangnya dalam konteks penuaan sel kulit telah ditunjukkan secara in vitro atau in vivo (Rajah 1). Walau bagaimanapun, perlu dinyatakan bahawa beberapa sebatian lain daripada kumpulan flavonoid (contohnya, curcumin) sedang diuji untuk sifat senolitik dan hemostatik mereka dalam konteks gangguan kulit [64].
5.1.Flavon
Flavon terdapat dalam pelbagai jenis buah-buahan, sayur-sayuran, dan bijirin bijirin dalam bentuk glikosida. Seperti glikosida flavonoid lain dalam makanan, flavon mesti dihidrolisiskan kepada aglikon untuk diserap. Mereka kemudiannya dimetabolismekan kepada bentuk glukuronidasi atau sulfat sebelum mencapai peredaran sistemik. Flavon utama dalam diet adalah apigenin dan luteolin; bagaimanapun, beberapa sebatian lain (cth, baicalin dan wogonin) juga patut disebut[65].
5.1.1.Apigenin
Apigenin, flavon yang terdapat dalam buah-buahan, sayur-sayuran, dan herba terpilih, boleh mendorong apoptosis dan menghalang percambahan dan angiogenesis dalam beberapa garisan sel kanser [66]. Aktiviti anti-kanser apigenin terhasil daripada keupayaannya untuk berinteraksi dengan laluan PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK, dan Wnt/ -catenin[67]. Gangguan dengan isyarat mTOR adalah mekanisme dominan yang mana apigenin menghalang perkembangan dan perkembangan kanser kulit [68]. Selain itu, apigenin mempunyai sifat antioksidan dan anti-radang serta boleh memulihkan fungsi kulit yang betul (cth, pembaikan DNA dan daya maju keratinosit manusia dan fibroblas dermal) selepas kerosakan yang disebabkan oleh pendedahan kepada sinaran UVA dan UVB [69-71] . Mekanisme molekul yang mendasari fenomena ini melibatkan keupayaan apigenin untuk menghalang ekspresi siklooksigenase-2 (COX-2) dan laluan NF-KB, yang mengawal keradangan yang disebabkan oleh sinaran UVA dan UVB [66] . Interaksi antara apigenin dan laluan NF-kB juga nampaknya merupakan mekanisme utama untuk mengurangkan rembesan beberapa faktor SASP (cth, IL-6 dan IL-8) dalam fibroblas manusia yang disebabkan untuk mengalami penuaan oleh bleomycin [62]. Selain itu, pemberian topikal apigenin kepada tikus yang terdedah kepada sinaran UVB mengurangkan keradangan kulit dengan mendorong ekspresi trombospondin 1(TSP-1) dan menekan paras IL-6 dan IL-12 dan infiltrat keradangan [72] .
Penuaan dikaitkan dengan peningkatan tahap protein interferon-y-inducible 10 (IP10) yang boleh menimbulkan tindak balas imun yang tidak normal pada orang tua [73]. Menariknya, apigenin menghalang pengeluaran IP10, komponen SASP yang dirembeskan oleh fibroblas senescent. IP10 dan kemokin lain (CXCL9 dan CXCL11) menggalakkan tindak balas Th1 terhadap kerosakan selular. Apigenin melindungi kulit daripada pemusnahan akibat sinaran UVA dan UVB pada matriks kolagen, yang menyebabkan kehilangan keanjalan dan kekeringan kulit, dengan mengurangkan aktiviti MMP-1. Ia juga mendorong sintesis kolagen jenis I dan III de novo dalam fibroblas dermal secara in vitro dan meningkatkan ketebalan dermis dan pemendapan kolagen dalam dermis in vivo pada tikus [74,75]. Kesan anti-penuaan apigenin ini telah disahkan dalam ujian klinikal; penggunaan topikalnya meningkatkan penanda penuaan kulit, seperti ketegasan, keanjalan, dan kedutan halus, dan mengekalkan penghidratan [70,76].
5.1.2.Baicalin
Baicalin ialah flavon yang diasingkan daripada akar Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin Di China) yang memainkan peranan dalam perlindungan kulit terhadap kerosakan foto akibat UVB [7]. Fungsi ini berkaitan dengan sifat anti-radang dan antioksida melalui pemodulatan aktiviti NF-KB, COX-1, dan inducible nitric oxide synthase (iNOS) [78]. Dengan menghalang penjanaan fibroblas ROSin yang disebabkan oleh UV, baicalin menghalang pengaktifan faktor transkripsi (cth, protein pengaktif 1, AP-1) yang bertanggungjawab untuk transkripsi gen pengekodan MMP dan degradasi kolagen seterusnya. Sifat analitik baicalin tidak terhad kepada kesannya pada SASP. Flavon ini juga boleh mengurangkan peratusan sel-sel positif -galactosidase dan p16,p21, dan p53 dalam kultur fibroblas yang dirawat UVB[79]. Selain itu, merawat fibroblas kulit dengan baicalin mengurangkan bilangan pecahan dua helai DNA yang disebabkan oleh UVB[79]. Sifat anti-mutagenik baicalin juga ditunjukkan dalam keratinosit, di mana flavon ini menghalang pembentukan tambahan oksidatif yang disebabkan oleh UVC [21]. Walau bagaimanapun, perlu ditekankan bahawa baicalin tidak menjejaskan sel yang belum terdedah kepada penyinaran UV.
5.1.3.Luteolin
Flavon luteolin adalah glikosida yang terdapat dalam bunga, herba, sayur-sayuran, dan rempah ratus. Selepas penggunaan, ia dimetabolismekan kepada aglikon aktif, yang mempunyai sifat antioksida kerana struktur kimia luteolin yang unik. Ikatan berganda C2-C3 menderma hidrogen/elektron dan menstabilkan spesies radikal dan kumpulan oxo pada C4 yang mengikat ion logam peralihan (cth, besi dan kuprum) untuk mengelakkan kerosakan oksidatif. Dengan mengurangkan pengeluaran ROS, luteolin memodulasi beberapa laluan selular, termasuk MAPK dan NF-KB, dan beberapa gen hiliran (cth, COX-2, IL-6, IL-1 , TNF-a) , menghasilkan kesan anti-radang [80]. Ciri-ciri ini amat penting dalam konteks foto penuaan kulit. Luteolin mengurangkan pengeluaran ROS akibat UV dan pembebasan sitokin pro-radang (cth, IL-6 dan IL-20) daripada keratinosit dan MMP-1 daripada fibroblas [81,82]. Dengan mengurangkan pengeluaran ROS, luteolin menghalang peningkatan degradasi asid hyaluronik, yang, bersama-sama dengan kolagen, adalah komponen bukan gentian utama dermis dan matriks ekstraselular epidermis [83]. Selain itu, luteolin sahaja atau digabungkan dengan apigenin secara langsung boleh menghalang pengeluaran MMP-1 akibat UVB dalam fibroblas dengan menghalang kemasukan Ca2t yang menghalang fosforilasi MAPK yang bergantung kepada Ca2t/calmodulin dan pengikatan AP-1 faktor transkripsi kepada penganjur gen MMP-1 [84,85].
5.1.4.Wogonin
Wogonin ialah flavon yang diekstrak daripada Scutellaria baicalensis dengan keberkesanan yang terbukti sebagai pengawal selia SASP dalam kanser [86]. Dengan menyahaktifkan laluan isyarat MAPK/AP-1 dan NF-kB/IKBa, wogonin menurunkan kawalan COX-2 dan ekspresi iNOS dalam fibroblas kulit dan MMP-1 dan IL-6 dalam UVB -keratinosit teraruh [87,8]. Selain itu, rawatan dengan wogonin secara berkesan memulihkan tahap prokolagen jenis I dan meningkatkan ekspresi antioksidan sitoprotektif (cth, heme oxygenase-1 [HO-1] dan NAD(P)H dehydrogenase[quinone] 1 [NQ- O1]) dalam keratinosit dengan mengaktifkan faktor pertumbuhan tumor (TGF-) / laluan Smad [88]. Wogonin juga mengurangkan tahap dermis prostaglandin E2 (PGE2), TNF-x, molekul lekatan antara sel-1 (ICAM1) dan IL-1 dalam model haiwan keradangan kulit apabila digunakan secara topikal [87,89,90 ].
5.2.Flavonol
Flavonol adalah flavonoid yang paling banyak terdapat dalam makanan, termasuk buah-buahan, sayur-sayuran, wain merah, dan teh, dan diwakili oleh quercetin, kaempferol, dan fisetin. Seperti flavonoid lain, flavonol terkumpul dalam tisu tumbuhan dalam bentuk glikosilasi yang dikaitkan dengan mono-, di-, dan tri-sakarida. Oleh kerana sifat antioksidan, anti-radang, anti-kanserogenik, dan vasodilatasinya, flavonol mempunyai banyak manfaat kepada kesihatan manusia, termasuk kesannya terhadap penuaan [91]. 5.2.1.Quercetin
Quercetin terdapat dalam wain merah, buah-buahan dan sayur-sayuran. Ia boleh berinteraksi dengan protein kinase C (PKC) S dan Janus kinase 2 (JAK2) untuk menyekat ekspresi COX-2 dan MMP-1 akibat UV dan degradasi kolagen dalam kulit manusia dan fibroblas kulit [92] .JAK2 ki-nase ialah pengawal selia huluan STAT3. Laluan STAT3 terlibat dalam merangsang tindak balas keradangan. Sebaliknya, PKCS ialah pengawal selia laluan isyarat MAPK dan Akt dan memodulasi ekspresi gen kolagen dalam sel kulit [93]. Penemuan serupa datang daripada kajian dengan nanopartikel FegOa (MNPQ) yang difungsikan permukaan kuersetin. Aktiviti 5'AMP-activated protein kinase(AMPK) yang dirangsang oleh MNPQ dalam fibroblas kulit disertai dengan penurunan bilangan sel senescent yang disebabkan oleh tekanan dan penindasan rembesan yang berkaitan dengan senescence bagi mediator inflamasi IL-8 dan interferon - [9]. Dalam keratinosit, kuersetin mengurangkan pengaktifan NF-kB yang disebabkan oleh UV, menghasilkan ekspresi ditekan IL-1 , IL-6, IL-8 dan TNF- . Ia tidak menjejaskan pengaktifan pengantara UV ERK, JNK, atau p38. Selain itu, aruhan gen sasaran AP-1 (cth, MMP-1 dan MMP-3) tidak ditindas oleh quercetin [95]. Selain sebagai hemostatik, quercetin juga mempunyai sifat senolitik. Gabungan dasatinib dan quercetin berkesan menghapuskan fibroblas senescent secara in vitro dan mengurangkan penuaan fibroblas embrionik tetikus primer (MEFs) in vivo dalam tikus berumur secara kronologi atau terdedah kepada sinaran dan juga model tikus progeroid [8].
5.2.2.Kaempferol
Flavonol kaempferol ditemui dalam banyak tumbuhan perubatan yang boleh dimakan atau tradisional dan mempunyai sifat antioksidan dan anti-radang dengan menghalang laluan iNOS, COX-2, dan NF-kB[96]. Pentadbiran kaempferol kepada tikus berumur (24-minggu) mengurangkan pengumpulan produk akhir glikasi lanjutan(AGE) dalam organ yang berbeza dan mengurangkan ekspresi reseptor AGE (RAGE) dan spesies reaktif (RS) akibat AGE. Oleh kerana RS ialah pengaktif kuat NF-KB, kedua-dua fibroblas dan haiwan yang dirawat kaempferol mempunyai ekspresi MMP-9 yang lebih rendah, molekul lekatan (cth., ICAM-1) dan beberapa gen pro-radang. Sehubungan itu, dalam fibroblas senescent yang disebabkan oleh bleomycin dan tikus tua, kaempferol menghalang induksi subset mRNA SASP dan pengaktifan laluan NF-KB [62].
5.2.3.Fisetin
Fisetin ialah flavonol dengan struktur kimia yang serupa dengan kuersetin. Ia terdapat dalam banyak buah-buahan dan sayur-sayuran (cth, epal, kesemak, anggur, bawang, dan timun) pada kepekatan yang agak rendah dan pada kepekatan tinggi dalam strawberi. Fisetin telah menunjukkan sifat senolitik dan hemostatik yang kuat secara in vitro dan in vivo. Pentadbiran fisetin kepada progeroid dan tikus jenis liar lama mengurangkan penanda penuaan (iep16 dan p21), mengubah suai komposisi SASP dalam pelbagai tisu, dan memulihkan homeostasis tisu dengan menghalang laluan PI3K / AKT / mTOR dan NF-KB dan aktiviti antioksidan [97]. ].
Dalam konteks penuaan kulit, fisetin boleh menghalang keradangan akibat TNF- -dan kerosakan oksidatif akibat hidrogen peroksida dalam keratinosit manusia [9]. Ia juga boleh mengurangkan kerosakan akibat UVB dengan menghalang penjanaan ROS dan laluan isyarat MAPK/AP-1/MP dan mengurangkan degradasi kolagen dan tindak balas keradangan dalam fibroblas kulit manusia [99]. Apabila digunakan secara topikal pada tikus tidak berbulu, fisetin menghalang iNOS, MMP-1, MMP-2 dan COX-2 dan meningkatkan ekspresi kulit filaggrin dan aquaporin, melindungi haiwan daripada keradangan foto dan pengeringan kulit[10]. Percubaan klinikal sedang dijalankan untuk menilai faedah rawatan fisetin pada beberapa aspek penuaan [101]. 5.3.Isoflavon
Isoflavon ialah glikosida hidrofilik tidak aktif (cth, daidzin dan genistein dalam kacang soya) atau derivatif lipofilik metilasi (cth, formononetin dan biochanin A dalam semanggi merah) dalam tumbuhan daripada keluarga Leguminosae yang dihidrolisiskan oleh -glukosidase dalam saluran gastrousus. . Aglikon bioaktif ini (contohnya, daidzein dan genistein yang terbentuk daripada daidzin dan genistin, masing-masing) diserap merentasi epitelium usus dan dimetabolismekan kepada -glukuronida dan ester sulfat dalam sel mukosa usus. Metabolit ini kemudiannya dikumuhkan ke dalam plasma dan hempedu [102].
Kesan pleiotropik isoflavon bergantung pada keupayaan mereka untuk berinteraksi dengan beberapa reseptor nuklear, termasuk reseptor estrogen (ER) ; reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPARs) a, S dan y; reseptor asid retinoid (RAR); dan reseptor aril hidrokarbon (AhR). Walau bagaimanapun, isoflavon juga bertindak melalui mekanisme bebas reseptor nuklear, termasuk perencatan kinase tyrosine protein (cth, ERK1/2, penting untuk mengawal percambahan dan pembezaan sel), pengurangan tahap ROS, induksi enzim antioksidan, dan perencatan COX{ {4}} dan aktiviti NF-kB dan sintesis tromboksan A2(TXA2). Kesemua fungsi ini menyumbang kepada sifat anti-radang isoflavon[60]. Daidzein dan Genistein
Daidzein sahaja atau digabungkan dengan genistein menghalang ekspresi MMP-1 dan MMP-2 akibat UV dan degradasi kolagen dalam fibroblas kulit manusia secara in vitro dan dalam tikus tanpa rambut dalam vivo [103]. Sinaran UV boleh mengganggu matriks kolagen kulit dengan menghalang laluan TGF- [94]. Daidzein meningkatkan ekspresi TGF- dan mengaktifkan reseptornya (transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 2/3—Smad2/3) dalam fibroblas kulit. Yang penting, daidzein tidak menjejaskan daya maju sel kulit [104]. Selain itu, melalui interaksinya dengan RAR dalam keratinosit manusia, daidzein boleh menghalang ekspresi MMP-9, metalloproteinase yang terlibat dalam perkembangan ulser kronik dalam pesakit diabetes [105,106].
Genistein menghalang ekspresi COX{1}} yang bergantung kepada UV dalam keratinosit manusia secara in vitro dan pembebasan mediator pro-radang[107]. Selain itu, genistein topikal atau equol metabolitnya melindungi daripada kerosakan DNA oksidatif yang disebabkan oleh UVB (pembentukan dimer DNA pirimidin) dan pengeluaran ROS dalam kulit tikus tanpa rambut [108]. Seperti daidzein, genistein meningkatkan ketebalan gentian kolagen kulit dengan mendorong ekspresi TGF dan meningkatkan tahap protein perencat tisu metalloproteinase (TIMP) [109]. Kedua-dua genistein dan daidzein mempunyai kesan anti-radang yang ketara dan menggalakkan pembaikan DNA genomik dan mitokondria dalam fibroblas kulit manusia yang terdedah kepada sinaran UVB (REF). Mereka juga bekerja secara sinergi untuk menghasilkan kesan fotoprotektif [110,11]. Selain itu, daidzein dan genistein merangsang pengeluaran asid hyaluronik dalam kultur keratinosit manusia yang berubah dan kulit tikus tanpa rambut [112].
Terdapat kajian mencadangkan bahawa pemberian isoflavon boleh membalikkan gejala penuaan kulit pada manusia. Contohnya,12-rawatan sistemik mingguan dengan 40 mg aglikon isoflavon soya meningkatkan kedutan halus dan keanjalan kulit di bahagian tengah. wanita Jepun berumur [113]. Walau bagaimanapun, 24-pentadbiran genistein topikal minggu tidak mempunyai kelebihan berbanding estradiol dan kurang berkesan daripada hormon ini dalam meningkatkan ketebalan epidermis, bilangan papila dermis, fibroblas dan salur darah dalam wanita selepas menopaus [114].
5.4.Flavanon
Flavanones ditemui terutamanya dalam buah sitrus; flavanone yang paling banyak adalah naringenin yang terdapat dalam limau gedang, limau, limau dan oren. Naringenin mempunyai banyak sifat farmakologi, termasuk anti-aterogenik, anti-kanser, antioksidan, dan anti-radang. Dalam konteks penuaan kulit, naringenin boleh melindungi keratinosit manusia daripada karsinogenesis yang disebabkan oleh UVB dan penuaan in vitro dan tekanan oksidatif dan keradangan yang dijana UVB dalam vivo [115,116]. Naringenin topikal melindungi tikus tanpa rambut daripada kerosakan kulit akibat UVB dengan menghalang penghasilan komponen SASP (TNF-a, IL-1 , IL-6 dan IL-10) dan hidroperoksida lipid, manakala mengekalkan ekspresi gen antioksidan, termasuk glutathione peroxidase 1, glutathione reductase dan faktor nuklear erythroid 2-faktor transkripsi faktor 2(Nrf2) yang berkaitan [117]. Kesan ini sebahagiannya disebabkan oleh keupayaan naringenin untuk mengurangkan tahap NF-kB, MMP-1 dan MMP-3 [118].
Mekanisme tindakan hemostatik dan senolitik subtipe flavonoid yang berbeza dalam konteks penuaan kulit diringkaskan dalam Jadual 1.
6. Rumusan dan Kesimpulan
Menyasarkan sel senescent telah menjadi terapi alternatif untuk merawat pelbagai keadaan dan penyakit berkaitan usia. Penyasaran ini boleh dicapai pada dua peringkat: penghapusan khusus sel senescent dan perencatan fenotip rembesannya. Oleh kerana sel senescent memainkan peranan penting dalam fisiologi kulit dan patofisiologi, penyingkirannya mungkin mempunyai kesan buruk yang tidak dapat diramalkan. Oleh itu, modulasi SASP mungkin merupakan strategi yang lebih selamat untuk mengatasi penuaan sel kulit. Kajian in vitro dan in vivo mencadangkan bahawa pemberian flavonoid secara topikal dan sistemik mempunyai banyak faedah dalam hal ini. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh kepelbagaian protokol kajian, penemuan pra-klinikal ini tidak boleh diterjemahkan terus ke dalam amalan klinikal. Oleh itu, kami masih kekurangan kajian klinikal yang meyakinkan untuk mengesahkan keberkesanan dan keselamatan flavonoid dalam merawat perubahan dan lesi kulit yang berkaitan dengan usia. Penyelidikan tambahan diperlukan untuk mengoptimumkan rawatan yang sesuai dan menilai potensi kesan buruk penggunaan flavonoid. Percubaan klinikal mesti disokong oleh keputusan pra-klinikal pepejal yang diperoleh dalam model selular dan haiwan yang sesuai. Ia juga perlu untuk membangunkan skim rawatan dan penanda sel yang sesuai untuk menilai keberkesanan terapi. Selain itu, protokol penyelidikan harus disatukan supaya hasil yang diperoleh dengan model penyelidikan yang berbeza adalah setanding dan boleh diterjemahkan kepada amalan klinikal.
Dengan mengambil kira potensi kesan menguntungkan flavonoid pada penuaan kulit, diet yang kaya dengan sayur-sayuran, buah-buahan dan bijirin, yang merupakan sumber semula jadi sebatian ini, harus disyorkan dalam pengurusan anti-penuaan umum. Yang penting, produk semulajadi membentuk campuran pelbagai flavonoid yang boleh bertindak secara komprehensif dan sinergi, oleh itu, lebih berkesan daripada sebatian yang dinilai dalam tetapan eksperimen. Tambahan pula, kerana flavonoid dalam produk semulajadi terdapat dalam kepekatan ringan/sederhana, ia boleh diberikan dengan selamat tanpa risiko dos berlebihan. Selain itu, ujian pra-klinikal menunjukkan rangkaian terapeutik flavonoid yang luas dan selamat. Oleh itu, nutraseutikal dan makanan tambahan yang mengandungi flavonoid semulajadi serta sebatian separa sintetik dan sintetik dengan pelbagai substituen dan aktiviti terbukti boleh dianggap sebagai kaedah rasional untuk mencegah penuaan kulit.
artikel ini dipetik daripada Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms
