Keletihan dalam Penyelidikan Penyakit Usus Radang

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. WangK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRAK

Keletihanadalah gejala yang membebankan, multidimensi dan pelbagai faktor yang dikaitkan dengan pelbagai jenis penyakit kronik, khususnya berlaku pada hampir 50 peratus pesakit dengan penyakit radang usus (IBD). Walaupun biasa, memandangkan sifat subjektifnya, pakar perubatan sering kurang mengenali dan merawat gejala yang melemahkan ini. Terdapat pelbagai etiologi yang boleh menyumbang kepada keletihan pada pesakit dengan IBD, termasuk aktiviti penyakit, anemia, ubat-ubatan, gejala psikosomatik, dan perubahan pada paksi usus-otak. Thepengurusan keletihandalam IBD boleh mencabar, kerana ia selalunya pelbagai rupa. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan alat yang tersedia untuk diagnosis dan pengukuran keletihan, membincangkan etiologi dan membuat cadangan untuk pengurusannya. Kami mengenal pasti jurang pengetahuan untuk kerja dan rawatan keletihan dan mencadangkan algoritma untuk membantu pakar perubatan dalam penilaian dan pengurusan keletihan dalam populasi unik ini. Walau bagaimanapun, penyelidikan masa depan diperlukan untuk menangani beberapa bidang defisit pengetahuan dan meningkatkan pengurusan keletihan dalam IBD.

Kata kunci:Anemia; penyakit Crohn; Aktiviti penyakit; Keletihan; Penyakit usus radang; Kolitis ulseratif

PENGENALAN

Keletihanmenyiratkan kekurangan tenaga atau keletihan di luar perkadaran dengan usaha fizikal, dengan had aktiviti harian, dan yang tidak lega dengan rehat [1]. Keletihan dikaitkan dengan banyak keadaan keradangan kronik, seperti penyakit radang usus (IBD), arthritis rheumatoid, dan sklerosis berbilang, dan membawa kepada kesan buruk terhadap kualiti hidup (QoL). Walaupun biasa, keletihan sering kali tidak diiktiraf dan tidak dirawat dalam populasi IBD, yang menjejaskan kualiti hidup pesakit. Penyedia penjagaan kesihatan menyatakan kekecewaan dalam menangani aduan ini kerana jurang pengetahuan yang dirasakan untuk menanganinya secara berkesan [2]. Keletihan adalah dua kali lebih biasa pada pesakit dengan IBD berbanding dalam kawalan sihat [3]. Ia berlaku pada sehingga 50 peratus pesakit dengan IBD semasa diagnosis dan lebih biasa dalam penyakit Crohn (CD) (48–62 peratus ) berbanding kolitis ulseratif (UC) (42–47 peratus ) [4]. Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa keletihan dikaitkan dengan keterukan penyakit [5, 6]. Satu kajian keratan rentas pusat tunggal menunjukkan bahawa keletihan mempunyai hubungan songsang dengan remisi klinikal dan endoskopik, dan remisi mendalam mempunyai kadar aduan keletihan yang lebih rendah berbanding dengan remisi klinikal sahaja [7]. Dalam satu lagi kajian keratan rentas 247 pesakit dengan IBD, kekurangan tenaga adalah gejala yang paling membebankan, lebih daripada aduan gastrousus, seperti cirit-birit [8].Keletihanberlaku pada pesakit dengan IBD pada semua peringkat umur dan kedua-dua jantina, walaupun beberapa kajian mencadangkan beban yang lebih besar pada wanita [9]. Ia juga dikaitkan dengan kekurangan pendidikan di luar sekolah rendah, jadual kerja sambilan dan keadaan komorbid lain [10]. Faktor risiko, sebagai tambahan kepada IBD, adalah tekanan psikologi yang mendasari, gangguan tidur, dan anemia [5, 6]. Seperti yang dijangkakan, keletihan dikaitkan dengan kesan buruk terhadap QoL dan berfungsi, tanpa mengira aktiviti penyakit [11-13]. Dalam kajian prospektif terhadap 440 pesakit, penurunan dalam produktiviti kerja, iaitu, presenteeism, dilihat dalam 62.9 peratus pesakit dengan IBD dan 27.3 peratus kawalan (p=0.004). Terdapat juga kos perubatan tidak langsung yang lebih tinggi pada pesakit dengan IBD berbanding kawalan ($17,766 setahun berbanding $9179 setahun, masing-masing, p \ 0.03) [14]. Satu lagi kajian menguatkan persatuan keletihan ini dengan presenteeism dan kemerosotan aktiviti umum pada pesakit dengan IBD, rheumatoid arthritis, dan multiple sclerosis selepas mengawal faktor sosiodemografi, gangguan kognitif, dan ketidakupayaan [15]. Kajian ini meringkaskan literatur semasa mengenai keletihan dalam IBD, dengan tumpuan kepada etiologi utama keletihan dalam IBD, khususnya keradangan, anemia, kekurangan mikronutrien, ubat-ubatan, paksi usus-otak, dan gangguan psikologi (Jadual 1). Kami mencadangkan pendekatan sistematik untuk penilaian danpengurusan keletihanpada pesakit dengan IBD. Artikel ini adalah berdasarkan kajian yang dijalankan sebelum ini dan tidak mengandungi sebarang kajian dengan peserta manusia atau haiwan yang dilakukan oleh mana-mana pengarang.

Jadual 1: Etiologi keletihan

PENILAIAN KELETIHAN

Bilakeletihanadalah simptom yang merosakkan, pesakit biasanya akan melaporkannya kepada doktor. Walau bagaimanapun, ia boleh menjadi permulaan awal dan kekal tidak diiktiraf. Walaupun data kurang, langkah awal yang penting dalam penilaian adalah untuk menyaring secara rutin untuk keletihan dengan hanya bertanya kepada pesakit jika mereka berasa atau baru-baru ini berasa letih. Beberapa skala, dibangunkan untuk menilai keletihan dalam penyakit kronik, tersedia untuk pesakit dengan IBD, seperti yang diringkaskan dalam Rajah.1. Inventori kelesuan multidimensi (MFI), 20-soal selidik item, mengukur keletihan dalam lima dimensi, iaitu am, fizikal, motivasi, aktiviti dan mental [16]. MFI-20 terutamanyaberguna kerana ia boleh digunakan untuk menilai responsif terhadap perubahan selepas intervensi terapeutik. Skala ini, walaupun kerap digunakan untuk mengukur keletihan dalam IBD, belum disahkan dalam IBD [2]. Begitu juga, skala Multidimensional Assessment Fatigue (MAF), yang dibangunkan untuk mengkaji pesakit dengan arthritis rheumatoid, mempunyai 16 item untuk mengukur keletihan dalam empat dimensi, iaitu keterukan, kesusahan, tahap gangguan terhadap aktiviti kehidupan seharian, dan masa keletihan [17]. Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronik-Keletihan (FACIT-F) ialah 13-sub-skala soalan bagi Sistem Pengukuran Penilaian Fungsian Terapi Penyakit Kronik (FACIT) yang memfokuskan kepada keletihan umum tetapi tidak mengambil kira fizikal. , mental dan aktiviti seperti juga MFI. FACIT-F, bagaimanapun, disahkan untuk mengukur keletihan dalam penyakit kronik termasuk IBD, dengan konsistensi dalaman yang baik, kebolehulangan dan sensitiviti [18]. Dalam Soal Selidik Keletihan (FQ), pesakit menilai diri mereka antara {{0}} dan 3; 0 dan 3 masing-masing menunjukkan lebih baik daripada biasa dan lebih teruk daripada biasa, pada setiap 11 item yang berkaitan dengan keletihan fizikal dan mental [19]. Skala penilaian diri pesakit IBD-fatigue (IBD-F) menilai kekerapan dan keterukan keletihan serta pengalaman pesakit. Skala ini mempunyai kebolehpercayaan yang baik [2] serta korelasi dengan skala MFI dan MAF [20]. Terdapat kekurangan konsensus mengenai skala yang terbaik untuk digunakan untuk mengukur keletihan dalam populasi IBD [21]. Daripada skala yang disebutkan, IBD-F adalah satu-satunya skala khusus untuk pesakit dengan IBD. Kajian telah menunjukkan bahawa IBD-F mempunyai kaitan dengan instrumen MFI dan MAF. Pesakit dengan IBD lebih suka menggunakan skala IBD-F [2]. Kekurangan skala seragam dalam keletihan dalam penyelidikan IBD mengehadkan keupayaan kami untuk membuat perbandingan dan generalisasi. Selain itu, soalan tentang keletihan wujud dalam kalangan domain yang diukur yang dinilai oleh alat penilaian QoL, seperti soal selidik IBD (IBDQ) [22] dan Kajian Hasil Perubatan 36-item Tinjauan Kesihatan Bentuk Pendek (SF-36) [23]. Instrumen hasil (PRO) yang dilaporkan pesakit ini adalah sebahagian daripada panduan FDA kepada industri mengenai pengukuran hasil yang disyorkan dalam ujian klinikal IBD sejak 2016 [24]. Begitu juga, EuroQol-5D (EQ-5D) ialah 5-alat item untuk menentukan QoL dan disahkan untuk digunakan dalam IBD [25]. Walau bagaimanapun, soalan tentang keletihan membentuk hanya 1 daripada 32 soalan dalam IBDQ dan 4 daripada 36 soalan dalam SF-36 [23]. Oleh kerana kajian melaporkan peningkatan keseluruhan dalam skor atau senarai keputusan domain (iaitu, daya hidup) dan bukannya keletihan secara khusus, adalah sukar untuk membuat kesimpulan mengenai penyelesaian gejala keletihan berdasarkan data yang diterbitkan. Alat ini digunakan terutamanya dalam kajian penyelidikan klinikal untuk penilaian QoL dan tidak biasa dalam amalan klinikal rutin.

Rajah 1Soal selidik yang disahkan untuk menilai keletihan dalam IBD

KELETIHAN DALAM IBD: ETIOLOGI DAN PENGURUSAN

Keadaan Pro-Radang

Keletihan diketahui umum berlaku dalam penyakit radang kronik, seperti multiple sclerosis (MS) dan systemic lupus erythematosus (SLE). Begitu juga, ia berlaku pada pesakit kanser [26, 27]. Keletihan dihipotesiskan sebagai pengantara oleh sitokin radang [28] dan sistem imun Th1-yang diaktifkan [29], terutamanya melalui paksi usus-otak. Paksi otak-usus ialah laluan dua arah antara sistem saraf pusat dan enterik, yang dimediasi oleh paksi HPA. Sitokin pro-radang, sebagai tindak balas kepada tekanan persekitaran atau klinikal, mengaktifkan paksi HPA melalui rembesan faktor pelepas kortikotropin (CRF) dari hipotalamus. CRF kemudiannya merangsang hormon adrenocorticotropic (ACTH) daripada kelenjar pituitari, yang kemudiannya merangsang pembebasan kortisol, hormon tekanan, daripada kelenjar adrenal [30]. Kortisol mempunyai kesan sistemik dan boleh menjejaskan otak, mengakibatkan keletihan [30].

Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa keletihan dikaitkan dengan IBD aktif secara klinikal. Dalam kajian keratan rentas pusat tunggal, didapati 48.7 peratus daripada 187 pesakit IBD mengalami keletihan. Selepas pelarasan untuk umur dan jantina, keletihan dikaitkan secara songsang dengan klinikal dan endoskopik tetapi bukan pengampunan histologi [7]. Dalam kajian yang lebih besar mengenai kohort Penyakit Usus radang di South-Eastern Norway (IBSEN), daripada 440 pesakit dengan IBD yang mengalami penyakit itu selama sekurang-kurangnya 20 tahun dan menyelesaikan FQ, mereka dengan penyakit aktif secara klinikal mempunyai skor keletihan yang lebih tinggi daripada mereka yang mempunyai penyakit tidak aktif (UC 17.1 berbanding 12.4, p \ 0.001, dan CD 17.5 berbanding 13.3, p \ 0.001) [6]. Dalam kajian pesakit IBD dalam remisi klinikal, bilangan sel T memori dan neutrofil adalah lebih tinggi dengan ketara (masing-masing p=0.005 dan 0.033), manakala monosit lebih rendah (p=0 .011) pada mereka yang mengalami keletihan (n=55) berbanding dengan mereka yang tidak mengalami keletihan (n=29), seperti yang diukur oleh skala keletihan CIS. Selain itu, tahap sitokin radang seperti tumor nekrosis factor-alpha (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukin-12 (IL-12) dan IL-10 adalah lebih tinggi dengan ketara. dan IL{36}} lebih rendah, mencadangkan perbezaan dalam aktiviti imunologi antara kedua-dua kumpulan [29]. Tambahan pula, data membujur selama 2 tahun daripada kohort IBD Mani Toba (n=312) mendedahkan bahawa keletihan berkait rapat dengan keradangan [5]. Dalam kajian ke atas 67 kanak-kanak dengan IBD, mereka yang berada dalam faktor pertumbuhan seperti insulin I (IGF-1) z kuartil skor terendah mengalami keletihan yang lebih ketara (p=0.02), serta tahap yang lebih tinggi. daripada IL-10, IL- 17A, IL-6 dan IFNc [31] yang membabitkan laluan keradangan dalam patogenesis keletihan. Walau bagaimanapun, kajian ini tidak menentukan pengampunan endoskopik atau biokimia, menjadikannya sukar untuk menentukan beban keradangan yang berkaitan dengan IBD dengan tepat. Dalam satu kajian (n=288), di mana keletihan dinilai semasa penyakit aktif dan semasa remisi mendalam, mereka yang mengalami remisi mendalam tidak mempunyai perbezaan ketara dalam penanda imun, iaitu, calprotectin, protein C-reaktif (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}}, dan IL-12, antara mereka yang keletihan dan mereka yang tidak keletihan [9]. Oleh itu, dalam penyakit senyap, keradangan mungkin tidak mempunyai peranan penting dalam patogenesis keletihan. Walau bagaimanapun, IBD aktif dengan sitokin tinggi, seperti TNFa dan IFNc, serta calprotectin najis yang tinggi, berkorelasi dengan keterukan keletihan [5, 6, 9, 29, 32-34].

Keradangan dikaitkan dengan keadaan katabolik yang lebih besar dan peningkatan dalam perbelanjaan tenaga berehat, yang boleh menyumbang kepada keletihan. Dalam kajian ke atas 75 pesakit dewasa dengan CD, mereka yang mempunyai penyakit aktif mempunyai perbelanjaan tenaga rehat (REE) yang lebih tinggi daripada mereka yang mengalami remisi(28.8 ± 5.4 vs 25.9 ± 4.3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Tambahan pula, sitokin pro-radang boleh menyebabkan anoreksia dan penurunan dalam pengambilan kalori [36], disregulasi paksi HPA [37], dan menggalakkan kebimbangan dan gejala kemurungan melalui paksi usus-otak pada orang yang terdedah [38], yang boleh dianggap sebagai keletihan.

Walaupun kebanyakan kajian mencatatkan kaitan antara keradangan dan keletihan, terdapat kepelbagaian antara kajian yang diterbitkan. Dalam kajian oleh Villoria et al., antara 202 pesakit dengan IBD dalam pengampunan klinikal, tiada korelasi antara tahap CRP, IL-5, IL-8 dan IL-12 dan keletihan. skor, walaupun keletihan berleluasa dalam 54 peratus kohort. Walau bagaimanapun, dalam kajian ini, keradangan endoskopik dan calprotectin tidak disediakan. Purata CRP dalam ketiga-tiga kumpulan (tiada, keletihan ringan dan teruk) adalah normal dan dengan sisihan piawai yang luas [39]. Kajian prospektif kedua terhadap 544 pesakit dengan IBD mendapati bahawa keletihan dikaitkan dengan kebimbangan, kemurungan, dan gangguan tidur, tetapi tidak dikaitkan dengan aktiviti penyakit. Kajian ini, bagaimanapun, mendefinisikan penyakit aktif dalam CD sebagai skor indeks Harvey-Brad shaw lebih daripada 4 mata. Sistem pemarkahan ini adalah berdasarkan faktor termasuk sakit perut, jisim perut, dan komplikasi seperti arthralgia. Ia tidak mengambil kira ukuran objektif penyakit aktif, seperti CRP, calprotectin najis, penanda endoskopik, keradangan [40].

Kawalan Keradangan

Terapi IBD dan kawalan keradangan secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan dalam keletihan. Dalam analisis post hoc pelbagai ujian rawak, rawatan CD dengan infliximab, adalimumab, certolizumab atau ustekinumab berbanding plasebo dikaitkan dengan peningkatan dalam keletihan, seperti yang diukur oleh IBDQ, SF-36, EQ-5D , dan FACIT [41-44] dan begitu juga pada pesakit dengan UC, selepas rawatan dengan infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, atau tofacitinib [45-49]. Penambahbaikan dalam keletihan juga telah dilihat pada pesakit dengan UC yang dirawat dengan terapi bukan biologi, seperti imunomodulator dan 5-aminosalicylates (ASA) [50]. Penyembuhan mukosa dikaitkan dengan peningkatan keletihan [51]. Oleh itu, pesakit yang mengalami gejala keletihan yang berterusan dalam remisi klinikal, tetapi bukan remisi endoskopik, juga boleh mendapat manfaat daripada terapi yang dititrasi kepada sasaran ini. Baru-baru ini, penggunaan Cannabis sativa di kalangan pesakit dengan IBD juga telah menjadi lebih lazim dengan pengesahan atau penyahkriminalan seluruh negeri [52]. Terdapat sekurang-kurangnya 70 kanabinoid yang diketahui, yang merupakan bahan aktif tumbuhan, dan bertindak ke atas sistem endokannabinoid (ECS) [53]. ECS mempunyai peranan di seluruh saluran gastrousus, mengawal pengambilan makanan, loya dan emesis, rembesan gastrik, motilitas, keradangan usus, dan percambahan sel [54]. Ganja telah memperbaiki gejala berkaitan IBD, seperti sakit perut, cirit-birit, dan anoreksia [55, 56]. Satu kajian menilai cannabidiol dalam rawatan simptomatik UC mendapati bahawa keletihan adalah kesan sampingan yang biasa [57]. Tiada kajian telah menilai kesan ganja atau derivatif kanabis terhadap keletihan di kalangan pesakit IBD.

Anemia

Anemia berlaku pada sehingga 20 peratus pesakit ambulatori dan sehingga 68 peratus pesakit dimasukkan ke hospital dengan IBD [34, 58], dan merupakan punca penting keletihan. Anemia kekurangan zat besi (IDA) adalah anemia yang paling biasa dalam IBD dan boleh disebabkan oleh pendarahan gastrousus kronik dan penurunan pengambilan nutrisi [59]. Keradangan yang berterusan, ulser mukosa, dan pseudopolyp rapuh mukosa boleh membawa kepada IDA. Kekurangan zat besi, tanpa anemia yang jelas, tidak dikaitkan dengan keletihan dalam kohort Manitoba daripada 280 pesakit [60]. Vitamin B12 dan kekurangan folat juga boleh dikaitkan dengan kelemahan dan keletihan [59]. Kekurangan folat dan anemia makrositik yang terhasil boleh berlaku dalam konteks penggunaan methotrexate (MTX) atau malabsorpsi [61]. Kekurangan B12 dan anemia makrositik yang terhasil boleh berlaku pada pesakit dengan ileitis, reseksi ileal [62], atau pertumbuhan berlebihan bakteria usus kecil (SIBO) [63]. Anemia keradangan kronik boleh berlaku pada mereka yang mengalami keradangan berterusan dan penyerapan zat besi dan metabolisme terjejas. Hemolisis boleh berlaku sebagai komplikasi IBD yang jarang berlaku, serta dikaitkan dengan terapi IBD, seperti sulfasalazine dan 5-aminosalicylates [64, 65]. Selain itu, anemia sebagai komponen penindasan sumsum tulang dikaitkan dengan penggunaan azathioprine (AZA) dan 6-mercaptopurine (6-MP), terutamanya pada mereka yang mengalami kekurangan thiopurine S-methyl transferase (TPMT) atau tahap pertengahan. [66].

Pengurusan Anemia

Pengukuran rutin sel darah lengkap (CBC), feritin dan CRP disyorkan setiap 3 bulan pada pesakit dengan penyakit aktif dan setiap 6-12 bulan bagi mereka yang mengalami remisi. Pengukuran folat dan vitamin B12 disyorkan setiap tahun atau dalam konteks makrositosis, menurut Pertubuhan Crohn dan Colitis Eropah [67]. Penilaian aktiviti TPMT sebelum dan pengukuran kiraan sel rutin semasa terapi imunomodulator juga disyorkan [68]. Pemeriksaan asas anemia termasuk indeks sel darah merah, kiraan retikulosit, feritin serum, tepu transferrin, dan pengukuran CRP [67]. Pemeriksaan lanjut biasanya dilakukan dengan berunding dengan pakar hematologi jika terdapat sebarang kekeliruan mengenai etiologi anemia. Rawatan awal dan agresif kekurangan zat besi dengan besi parenteral atau oral disyorkan untuk memperbaiki hasil IBD. Yang pertama disyorkan pada mereka yang mempunyai IBD aktif untuk memaksimumkan bioavailabiliti sistemik dan mengelakkan risiko ketoksikan gastrousus dengan besi oral [69]. Dalam kajian ke atas 543 pesakit, didapati bahawa daripada persediaan besi parenteral berbeza yang ada, karboksimaltosa ferik adalah paling berkesan dan selamat dengan kadar tindak balas 79 peratus , dan dengan kadar kejadian buruk sebanyak 12.0 peratus , dan satu kejadian buruk yang serius (embolisme pulmonari) [70]. Zat besi oral lebih disukai pada pesakit yang bermotivasi dengan penyakit tidak aktif. Pendekatan rawatan-ke-sasaran boleh berguna untuk pengurusan jangka panjang kekurangan zat besi, bermakna rawatan besi harus diteruskan dengan matlamat menormalkan penanda yang telah ditentukan seperti feritin dan ketepuan besi [71]. Vitamin B12 dan folat perlu ditambah jika kedai ditemui di bawah. Suplemen folat 1 mg/hari adalah dos yang disyorkan. Folat juga disyorkan pada pesakit yang mengambil methotrexate atau sulfasalazine dan komponen biasa dalam vitamin pranatal, walaupun dosnya kurang pada 400 lg/hari [72, 73]. Dos B12 yang disyorkan jika terdapat kekurangan adalah lebih daripada 1000 lg setiap hari secara lisan [72]. Walau bagaimanapun, kaedah optimum untuk suplemen vitamin B12 adalah suntikan parenteral pada mereka yang telah direseksi lebih daripada 60 cm ileum atau mengalami keradangan ileum berkaitan CD yang mengakibatkan gangguan penyerapan ileum B12; B{30}} lg IM bulanan disyorkan untuk profilaksis [74].

Kekurangan Mikronutrien Lain

Kekurangan makro dan mikronutrien boleh berlaku pada pesakit dengan IBD akibat daripada beberapa faktor termasuk malabsorpsi, cirit-birit, sekatan pemakanan yang dikenakan sendiri, atau keadaan katabolik dan boleh menyebabkan keletihan [75]. Diet yang ketat membawa risiko kekurangan nutrisi [76], contohnya, makanan bebas gluten boleh kekurangan kalsium, zat besi, niasin, dan tiamin melainkan diperkaya [77]. Pesakit dengan IBD mempunyai pengambilan kalsium, folat, dan makanan yang mengandungi zat besi yang tidak mencukupi [78]. Kekurangan vitamin B6, vitamin B12, folat, feritin, dan zink semuanya telah dikaitkan dengan peningkatan aktiviti penyakit, manakala kekurangan vitamin D telah ditemui pada kedua-dua pesakit yang aktif penyakit dan mereka yang mengalami remisi klinikal [32, 78]. Walau bagaimanapun, kekurangan vitamin D telah ditunjukkan tidak mempunyai kaitan yang signifikan dengan IBD dalam pesakit keletihan [79]. Menguji dan menggantikan nutrien yang kurang dan memastikan diet yang penuh dengan nutrisi, secara amnya dengan kerjasama pakar diet yang berpengalaman, boleh memperbaiki gejala, walaupun data adalah terhad [32].

Ubat Bersama

Kurang biasa, keletihan boleh menjadi kesan buruk berkaitan ubat secara langsung, contohnya, disebabkan oleh AZA, 6-MP atau MTX dan bukannya sebagai mekanisme sekunder penindasan sumsum tulang [32].Dalam satu siri kes lima pesakit dengan IBD, pemberhentian 6-MP dikaitkan dengan peningkatan dalam keletihan [80]. Di samping itu, vedolizumab dan infliximab kedua-duanya termasuk keletihan sebagai kesan sampingan yang berpotensi, masing-masing berlaku dalam 6 peratus dan 9 peratus pesakit. Walaupun steroid cepat mengawal keradangan dan dikaitkan dengan peningkatan tenaga dan juga insomnia, penggunaan jangka panjang boleh menyebabkan miopati dan keletihan. Sebaliknya, kekurangan adrenal, yang ditunjukkan oleh keletihan yang teruk, boleh berlaku dengan tirus steroid yang cepat [81] dan akan menjamin pengesahan dengan kortisol awal pagi dan pengukuran ACTH. Minderhoud et al. mendapati tiada hubungan keletihan dengan kekurangan adrenal yang boleh dikesan secara klinikal di kalangan sekumpulan 80 pesakit yang digambarkan dengan baik dengan IBD [82]. Ia akan memerlukan kajian kuasa yang lebih tinggi untuk menjelaskan jika terdapat korelasi antara keletihan dan kekurangan adrenal dalam populasi ini, menunjukkan bahawa jalan penyiasatan ini harus dihadkan kepada mereka yang mempunyai dos tinggi dan pendedahan steroid yang berpanjangan. Ubat-ubatan lain, seperti antidepresan dan narkotik, lebih kerap diresepkan kepada pesakit dengan IBD berbanding populasi umum, boleh dikaitkan dengan kelesuan dan mengantuk [83]. Malah, penggunaan narkotik dikaitkan dengan beban keletihan yang lebih tinggi pada pesakit dengan IBD [84]. Penggunaan ganja, terutamanya oleh pesakit muda dengan IBD, dikaitkan dengan gejala kemurungan [85] serta sindrom motivasi, yang boleh ditafsirkan sebagai keletihan.

Penyesuaian Ubat

Mikrobiom Usus yang Diubah dan Kesannya pada Paksi Usus-Otak

IBD dikaitkan dengan dysbiosis dan penurunan dalam kepelbagaian mikrobiom usus, berbanding dengan kawalan yang sihat. Pada pesakit dengan IBD, terdapat penurunan komposisi bacteroid dan Faecalibacterium prausnitzii dan peningkatan banyak enteroaggregative Escherichia coli (EAEC) di antara banyak perubahan lain kepada kepelbagaian a/b. Peningkatan kebolehtelapan usus daripada keradangan membolehkan kandungan seperti bakteria dan metabolit bakteria menyeberangi halangan epitelium ke dalam peredaran sistemik [86]. Ini boleh bertindak untuk menghasut sistem imun tuan rumah, mengakibatkan keradangan sistemik. Sitokin radang meningkatkan kebolehtelapan paksi darah-otak, yang mungkin memainkan peranan dalam peningkatan persepsi gejala keletihan. Bukti untuk menyokong hipotesis ini datang daripada kajian yang dilakukan ke atas pesakit dengan sindrom keletihan kronik (CFS). Mereka yang mempunyai CFS telah mengurangkan kepelbagaian bakteria najis, sama seperti mereka yang mempunyai IBD [87]. Baru-baru ini, Borren et al. mengaitkan kelimpahan Faecalibacterium spp yang berkurangan. kepada pesakit dengan IBD dengan keletihan yang tinggi dan mengandaikan bahawa ini memberi kesan kepada aliran dua arah isyarat antara usus dan sistem saraf pusat, mengakibatkan keletihan [87]. Menariknya, kajian sistematik baru-baru ini menunjukkan bahawa terdapat perubahan yang konsisten dalam mikrobiom pesakit yang bertindak balas terhadap agen biologi, termasuk infliximab, adalimumab, vedolizumab, dan ustekinumab. Terdapat penurunan dalam kelimpahan Escherichia dan Enterococcus spp. dan peningkatan dalam genera spesies penghasil asid lemak rantai pendek [88]. Strategi semasa manipulasi mikrob kami termasuk antimikrobial, bakterioterapi tahi dan probiotik. Antimikrobial mempunyai persoalan mengenai keselamatan, kekhususan, dan ketahanannya [89]. Kajian sistematik terhadap kajian kawalan rawak probiotik hanya menemui sokongan untuk satu formulasi (VSL#3) dalam petunjuk sempit untuk mencegah kambuhan UC. Walau bagaimanapun, formulasi ini seperti yang dikaji pada asalnya tidak lagi wujud di bawah nama dagangan tersebut tetapi telah dijenamakan semula sebagai Visibiome [90]. Pada ketika ini, terdapat perubahan mikrob yang dikaitkan dengan aktiviti penyakit dan keletihan, tetapi pada masa ini, tiada strategi sasaran sempit wujud untuk memanipulasi mikrobiom untuk menguruskan keletihan.

Gangguan Tidur dan Keletihan

Gangguan tidur telah dikaitkan sebagai punca gejala yang semakin teruk termasuk kesakitan dan keletihan dalam penyakit radang kronik. Tidur yang kurang baik telah menjadi bidang minat penyelidikan yang mendalam kerana ia dianggap sebagai faktor persekitaran yang berkait rapat dengan gejala IBD yang semakin teruk, khususnya keletihan [91, 92]. Keletihan yang ketara telah terbukti berkorelasi kuat dengan kualiti tidur yang lemah dan mengantuk pada waktu siang [93]. Kajian kualiti tidur berasaskan populasi menganggarkan bahawa 32 peratus orang dewasa melaporkan tidur yang kurang baik. Kekurangan tidur adalah isu yang lebih biasa di kalangan pesakit IBD dengan banyak pengarang termasuk Graff et al. mencadangkan kadar tidur bermasalah pada individu dengan kedua-dua IBD aktif dan tidak aktif menjadi lebih besar daripada 50 peratus [5, 32, 84, 93-96].

Pesakit IBD Laporkan Tidur Tidak Mencukupi

Kajian tinjauan mengesahkan kehadiran kebimbangan tidur pada pesakit dengan IBD. Majoriti kajian ini menggunakan soal selidik yang disahkan untuk menilai kualiti tidur subjektif termasuk Indeks Kualiti Tidur Pittsburgh (PQSI), Sistem Maklumat Pengukuran Hasil Dilaporkan Pesakit (PROMIS), Skala Kesan Keletihan yang Diubahsuai (MFIS), atau Skala Mengantuk Epworth ( ESS). Data daripada kajian ini adalah konsisten dan pesakit dengan IBD, tanpa mengira sama ada penyakit itu senyap atau aktif, melaporkan tidur yang lebih lemah daripada kawalan sihat [5, 91, 97-104]. Penilaian tidur subjektif menunjukkan bahawa terdapat perkaitan yang kuat antara IBD dan tidur. Pesakit dengan IBD melaporkan tidur yang lebih teruk daripada kawalan yang sihat, dan subjek dengan IBD aktif melaporkan tidur yang lebih lemah daripada mereka yang mengalami remisi. Tambahan pula, pesakit dengan IBD mempunyai skor kualiti hidup yang rendah. Dalam kajian kawalan kes, Ranjbaran et al. mendapati bahawa subjek dengan IBD mengenal pasti kependaman tidur yang berpanjangan, peningkatan pemecahan, penggunaan alat bantu tidur, dan penurunan tenaga sebagai faktor yang dikaitkan dengan tidur keseluruhan yang lebih lemah [91]. Satu lagi kajian kohort prospektif menyokong penggunaan ubat tidur yang lebih tinggi pada pesakit dengan IBD [100]. Faktor yang mengehadkan tidur pemulihan yang dikenal pasti oleh subjek kajian dalam tinjauan ini termasuk kesakitan akibat penyakit aktif yang berterusan dan gejala malam. Faktor lain yang dikaitkan dengan kurang tidur di kalangan pesakit IBD termasuk penggunaan steroid, narkotik, terapi anti-TNF, merokok, seks wanita, dan kemurungan [102, 105, 106]. Pesakit dengan IBD terdedah kepada wabak obesiti yang semakin meningkat dan juga berisiko untuk apnea tidur obstruktif (OSA) [107]. Menariknya kajian polysomnography oleh Keefer et al. mendapati bahawa 13 peratus pesakit dengan IBD mempunyai OSA [108]. Prevalens OSA dianggarkan sekitar 20 peratus dalam populasi keseluruhan [109].

Kajian Polisomnografi

Pada masa ini terdapat data tidur yang terhad pada pesakit dengan IBD melalui parameter objektif. Dalam literatur, terdapat dua kajian menggunakan polysomnography dan dua kajian menggunakan actigraphy pergelangan tangan. Actigraphy melibatkan pengumpulan data daripada penderia yang dipakai pada pergelangan tangan bukan dominan semasa tidur. Algoritma berasaskan komputer membantu menganalisis ciri tidur [110]. Walaupun polysomnography kekal sebagai standard emas untuk kajian tidur, aktigrafi pergelangan tangan mempunyai beberapa kelebihan kerana ia boleh dilakukan di persekitaran rumah pesakit, ia adalah kos efektif, tidak invasif, dan kurang membebankan dengan itu data boleh dikumpul dalam jangka masa yang lebih lama [110]. ]. Keefer dan rakan sekerja adalah yang pertama melakukan kajian prospektif kecil menggunakan kedua-dua ukuran subjektif (PSQI) dan objektif (PSG) bagi gangguan tidur dalam kawalan dewasa yang sihat, pesakit dengan IBS, dan pesakit dengan IBD [108]. Dalam membandingkan PSQI dengan PSG, jam tidur yang dilaporkan sendiri berkorelasi dengan ketara dengan jumlah masa tidur PSG. Subjek dengan IBD mempunyai kualiti tidur yang lebih lemah oleh tinjauan PQSI serta polisomnografi jika dibandingkan dengan kawalan sihat. Walau bagaimanapun, menariknya pesakit dengan IBD nampaknya tidak mendapat markah yang berbeza daripada pesakit dengan IBS pada parameter tidur objektif atau subjektif. Menariknya, semua pesakit ini mempunyai penyakit senyap, menunjukkan bahawa beberapa faktor lain mungkin bertanggungjawab untuk pengalaman tidur yang lebih buruk.

Bar-Gil Shitrit et al. juga mendapati perbezaan yang sama antara pesakit dengan IBD dengan penyakit tidak aktif dan kawalan sihat dalam kajian polysomnography [111]. Mereka melakukan polysomnography semalaman pada 36 pesakit dengan IBD tidak aktif dan 27 kawalan sihat. Keputusan menunjukkan peratusan tidur pergerakan mata pantas (REM) yang lebih rendah dalam subjek dengan IBD berbanding kawalan sihat dan lebih banyak kejadian penyahtepuan oksigen yang tidak berkaitan dengan OSA. Baru-baru ini terdapat kajian kecil yang menggunakan Fitbit Charge HR, monitor tidur yang tersedia secara komersial [106]. Data daripada kajian aktigrafi pergelangan tangan pada pesakit dengan IBD dan kajian polysomnography di kalangan pesakit dengan IBD didapati mempunyai kependaman tidur yang lebih lama dan kecekapan tidur yang lebih rendah [97]. Di samping itu, pesakit dengan IBD mempunyai lebih banyak bangun malam [95]. Dalam kajian menggunakan HR caj Fitbit, Sofia et al. mendapati bahawa pemecahan tidur dikaitkan dengan peningkatan peluang untuk mempunyai penyakit aktif secara klinikal [104].

Sains Di Sebalik IBD dan Gangguan Tidur

Tidur dan hubungan rumit antara tidur dan IBD adalah bidang yang menarik minat penyelidikan kerana mereka kini dianggap sebagai faktor persekitaran penting yang boleh menyumbang kepada suar penyakit. Terdapat bukti yang baik tentang hubungan antara kekurangan tidur dan pengaktifan sistem imun, dan keupayaan untuk melancarkan tindak balas imun [112]. Dalam meta-analisis kajian kekurangan tidur eksperimen, gangguan tidur dikaitkan dengan peningkatan dalam CRP dan IL-6 [113]. Kajian terbesar yang menunjukkan hubungan antara pola tidur yang diubah dan gangguan keradangan adalah dalam pekerja syif. Dalam satu kajian, juruelektrik lelaki (OR 1.7) dan pekerja industri makanan dan minuman lelaki (OR 1.6) mempunyai kecenderungan peningkatan yang ketara secara statistik untuk membangunkan UC dan CD, yang dianggap berkaitan dengan jam yang tidak teratur dan pola tidur yang terganggu [114]. Pesakit dengan IBD dengan tidur yang kurang baik telah meningkatkan kadar kambuh semula penyakit, dan skor kualiti tidur yang lebih rendah adalah ramalan keradangan histologi subklinikal dan penyakit berulang pada 6 bulan [101]. Dalam kajian lain, pesakit dengan CD dalam remisi mempunyai dua kali ganda peningkatan risiko penyakit berulang pada 6 bulan; bagaimanapun, ini tidak dilihat pada pesakit dengan UC [102]. Anan Radhakrishnan et al. juga mendapati insiden UC yang lebih tinggi pada individu yang kurang daripada 6 jam tidur atau lebih daripada 9 jam tidur [105]. Terdapat data sains asas yang menyokong hubungan yang diperhatikan antara kekurangan tidur dan peningkatan keadaan keradangan. Dalam model eksperimen tikus dengan kolitis dan kurang tidur, kekurangan tidur memburukkan tahap kolitis yang disebabkan oleh dextran sulfate (DSS) pada haiwan [92]. Tambahan pula, peningkatan tidur dalam penanda pro-radang (IL-6, TNFa, dan CRP) sebagai tindak balas kepada kekurangan tidur telah dilihat dalam model haiwan dan manusia [113, 115–118]. Menariknya, pemberian IL-6 dan TNFa kepada haiwan mengakibatkan penindasan REM [119]. Pada manusia, pemberian endotoksin meningkatkan tahap TNFa, IL-6 dan tidur dan terjaga bukan REM [120].

Ini adalah produk kami untuk anti-keletihan! Klik gambar untuk maklumat lanjut!

Rawatan Gangguan Tidur

Kualiti tidur yang buruk dan mengakibatkan keletihan dalam populasi IBD mempunyai implikasi kepada pengamal. Kekurangan tidur ialah faktor risiko yang boleh diubah suai dan oleh itu kita perlu memasukkan penilaian tidur secara lebih rutin untuk penjagaan pesakit kita dengan IBD. Di sini kami menerangkan strategi yang disokong data untuk menangani isu ini dalam pesakit kami. Melalui induksi remisi, ahli gastroenterologi boleh meningkatkan kualiti tidur dengan ketara. Memandangkan kesan keradangan pada tidur, adalah intuitif bahawa dengan mengurangkan aktiviti penyakit, peningkatan ketara dalam tidur boleh dicapai. Pesakit yang dirawat dengan vedolizumab dan ubat anti-TNF menunjukkan peningkatan yang ketara dalam skor tinjauan tidur dengan cirit-birit malam yang berkurangan dan kurang sakit perut [121]. Ia juga penting bagi doktor untuk mengenal pasti faktor risiko iatrogenik untuk gangguan tidur dan mengubah suai rejimen rawatan. Intervensi yang berkesan termasuk pemberhentian penggunaan steroid dan narkotik. Di samping itu, memandangkan hubungan antara kualiti tidur dan komorbiditi psikiatri, terdapat keperluan untuk menyaring keadaan ini dan merujuk untuk rawatan [91].

Apabila kualiti tidur membimbangkan, terapi tingkah laku kognitif (CBT) untuk tidur telah terbukti berkesan sebagai intervensi lini pertama dan mungkin mempunyai peranan penting dalam penjagaan pesakit dengan IBD [98]. Pendidikan tentang kebersihan tidur yang sesuai juga penting [122]. Baru-baru ini ganja telah menjana banyak minat sebagai pilihan untuk kawalan gejala IBD. Tambahan pula ramai pesakit dengan IBD menggunakan kanabis sebagai terapi pelengkap untuk mengawal gejala [52]. Pesakit dengan IBD melaporkan tidur yang lebih baik dengan penggunaan ganja, walaupun kesimpulan ini berdasarkan beberapa kajian kecil. Dalam kajian dewasa muda dengan IBD, skor aktiviti penyakit untuk pengguna ganja adalah serupa dengan bukan pengguna; walau bagaimanapun, terdapat kesan positif yang dirasakan terhadap kualiti tidur yang dilaporkan oleh pesakit IBD [123]. Dalam satu lagi kajian terkawal plasebo, pengguna ganja IBD melaporkan peningkatan yang ketara dalam tidur [56]. Melatonin, hormon semulajadi yang dikeluarkan oleh kelenjar pineal sebagai tindak balas kepada gelap, menunjukkan beberapa janji. Model haiwan menunjukkan sedikit penurunan dalam penanda keradangan [124]. Tikus yang telah menyebabkan kolitis kemudiannya dirawat dengan melatonin menunjukkan peningkatan dalam kolitis [125, 126]. Walau bagaimanapun, memandangkan data percubaan manusia yang terhad, kami tidak mengesyorkan ini secara rutin untuk pesakit kami.

KESIMPULAN

Ringkasnya, keletihan adalah simptom biasa dan kurang diiktiraf pada pesakit dengan IBD yang memberi kesan negatif kepada kualiti hidup dan boleh menjadi aduan yang mencabar secara klinikal untuk ditangani sepenuhnya. Kami telah meringkaskan data untuk menunjukkan korelasi yang jelas antara keletihan dan aktiviti penyakit, dan langkah pertama dalam pengurusan aduan ini ialah menggunakan terapi perubatan untuk mencapai pengampunan yang mendalam. Di samping itu, jelas bahawa walaupun dalam populasi dengan aktiviti penyakit yang terkawal dengan baik, keletihan tetap menjadi aduan yang kerap. Kami telah menyediakan pendekatan algoritma berdasarkan pengalaman klinikal (Rajah 2), daripada pusat rujukan tertiari tunggal untuk kerja sistematik keletihan dan rawatan pada pesakit dengan IBD. Terdapat banyak alat penilaian yang berbeza untuk mengukur keletihan, tetapi kebanyakan skala telah dibangunkan pada pesakit tanpa IBD. Takrifan keletihan berbeza-beza merentasi beberapa skala ini, ada yang merujuknya sebagai "tenaga rendah", "tenaga rendah", dan oleh itu tidak jelas sama ada kajian ini semuanya mengukur titik akhir yang sama. Dengan ketiadaan penjelasan walaupun penilaian menyeluruh di kalangan mereka yang mengalami pengampunan mendalam, kami percaya keletihan boleh dianggap sebagai manifestasi tambahan usus IBD. Pada masa ini, metodologi pelaporan hasil yang dilaporkan pesakit (PRO) mungkin mengaburkan keletihan yang berterusan walaupun terdapat peningkatan keseluruhan dalam skor dengan rawatan khusus. Satu kohort pesakit dengan IBD dalam pengampunan yang mendalam dan dengan aduan keletihan akan diperlukan untuk mengkaji kesan intervensi yang disenaraikan untuk dapat menyediakan strategi yang ketat untuk pengurusan keletihan pada pesakit dengan IBD

RUJUKAN

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Keletihan dikaitkan secara songsang dengan pengampunan endoskopik tetapi bukan histologi dalam pesakit IBD. Mesyuarat Saintifik Tahunan ACG dan Kursus Pasca Siswazah. PO511. 27 Okt 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Beban gejala yang dilaporkan sendiri pada individu dengan penyakit radang usus. J Crohns Colitis. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Kesusahan psikologi, kekurangan zat besi, penyakit aktif, dan jantina wanita adalah faktor risiko bebas untuk keletihan pada pesakit dengan kolitis ulseratif. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Data normatif berasaskan populasi untuk skala keletihan penyakit usus radang-IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Keletihan kronik dikaitkan dengan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan terjejas dalam penyakit radang usus. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Keletihan dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan dalam penyakit radang usus: hasil daripada kajian berasaskan populasi di Belanda: kohort IBD-South Limburg. Inflamm Usus Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Keletihan sangat dikaitkan dengan kualiti hidup, ketidakupayaan dan kemurungan yang berkaitan dengan kesihatan yang lemah pada pesakit yang baru didiagnosis dengan penyakit radang usus, bebas daripada aktiviti penyakit. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Presenteeism dalam penyakit radang usus: masalah tersembunyi dengan kesan ekonomi yang ketara. Inflamm Usus Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Perkaitan keletihan, kesakitan, kemurungan, dan kebimbangan dengan kerja dan kemerosotan aktiviti dalam penyakit radang yang dimediasi imun. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Kualiti psikometrik inventori keletihan berbilang dimensi (MFI) instrumen untuk menilai keletihan. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Kaitan keletihan pada orang dewasa yang lebih tua dengan arthritis rheumatoid. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Pengesahan penilaian fungsi keletihan terapi penyakit kronik (FACIT-F) pada pesakit dengan penyakit usus radang. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Pembangunan skala keletihan. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Menilai keletihan dalam penyakit radang usus: perbandingan tiga skala keletihan. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Kajian sistematik: keletihan dalam penyakit usus radang. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Kualiti hidup: ukuran keberkesanan terapeutik yang sah dan boleh dipercayai dalam rawatan penyakit radang usus. Kumpulan Kajian Percubaan Pencegahan Relaps Canadian Crohn. Gastroenterologi. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Pembangunan. Manual Pengguna untuk Tinjauan Kesihatan SF-36v2. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Pusat Pentadbiran Makanan dan Dadah Jabatan Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia AS untuk Penilaian dan Penyelidikan Dadah (CDER). Kolitis ulseratif: panduan titik akhir percubaan klinikal untuk industri.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Diakses pada 12 Ogos 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Pengesahan soal selidik EuroQol pada pesakit dengan penyakit radang usus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Aspek neuroendokrin sindrom keletihan kronik. NeuroImunoModulation. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Keletihan dan aktiviti sitokin proinflamasi dalam mangsa kanser payudara. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Sitokin dan sindrom keletihan kronik. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Keletihan pada pesakit dengan penyakit radang usus dikaitkan dengan perbezaan yang berbeza dalam parameter imun. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Paksi usus-otak: interaksi antara mikrobiota enterik, sistem saraf pusat dan enterik. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Ahli Parlimen Sparrow, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Thiopurines, punca keletihan yang tidak diketahui sebelum ini pada pesakit dengan penyakit radang usus. J Crohns Colitis. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Kursus klinikal selepas rawatan glucocorticoid pada pesakit dengan penyakit usus radang dikaitkan dengan penindasan paksi hipotalamus-pituitari-adrenal: kajian pemerhatian retrospektif. Terapi Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Kelaziman keletihan yang tinggi dalam penyakit usus radang senyap tidak berkaitan dengan kekurangan adrenokortikal. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Menguruskan kesakitan dalam penyakit radang usus. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Kualiti tidur dan psikopatologi yang wujud bersama mempunyai kesan yang ketara terhadap beban keletihan pada pesakit dengan penyakit radang usus. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Kesan penggunaan ganja yang berbeza-beza dari segi umur dan gangguan terhadap gejala psikosis, kemurungan dan kebimbangan dalam kalangan remaja dan dewasa. Ketagihan. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Kesan mikrobiota usus pada kesihatan mental: paksi usus-otak. Amalan Clin. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Keletihan dalam IBD: epidemiologi, patofisiologi, dan pengurusan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Ciri-ciri mikrobiom najis dan kolon dikaitkan dengan tindak balas kepada terapi biologi untuk penyakit usus radang: kajian sistematik. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Manipulasi mikrob sebagai terapi utama untuk penyakit Crohn. Dunia J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. Komuniti P&T. ExeGi memenangi keputusan mahkamah terhadap VSL#3 *, injunksi kekal menghalang pengiklanan palsu kepada doktor, pengguna. 2019 Jun.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Kaitan keabnormalan tidur dengan keadaan keradangan kronik. Inflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Kurang tidur memburukkan keradangan dan melambatkan pemulihan dalam model tikus kolitis. Tidur Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Kajian berasaskan populasi tentang keletihan dan kesukaran tidur dalam penyakit radang usus. Inflamm Usus Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Perkaitan antara kronotaip, gangguan tidur dan bermusim dengan keletihan dan gejala penyakit usus radang. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Tidur dan aktiviti fizikal diukur dengan pecutan dalam penyakit Crohn. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Gangguan tidur, dan penyakit radang usus: potensi pencetus untuk suar penyakit? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Profil melatonin endogen dalam penyakit usus radang tanpa gejala. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Keletihan dan kualiti tidur pada pesakit dengan penyakit keradangan imunisasi. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Gejala luar usus dalam sindrom usus rengsa dan penyakit radang usus: sifat, keterukan, dan hubungan dengan gejala gastrousus. Gali Disk Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Kualiti tidur terjejas dalam penyakit Crohn bergantung kepada aktiviti penyakit. Gali Disk Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Penilaian hubungan antara kualiti tidur dan aktiviti penyakit dalam pesakit penyakit radang usus. Inflamm Usus Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Gangguan tidur dan risiko penyakit aktif pada pesakit dengan penyakit Crohn dan kolitis ulseratif. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Protein aktif C-re yang tinggi dikaitkan dengan kualiti tidur yang lemah tanpa gejala malam pada pesakit dengan penyakit radang usus. Gali Dis Sci.2015;60(7):2136–43.