Utiliti Diagnostik FGF-23 dalam Gangguan Tulang Mineral Semasa Penyakit Buah Pinggang Kronik

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAK

Data kami mengesahkan bahawa faktor pertumbuhan fibroblast utuh 23(iFGF-23) meningkat pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik (CKD) dan ia meningkat dengan perkembangan penyakit (peringkat IV). Oleh itu, iFGF-23 boleh dianggap sebagai biomarker awal dalam perjalanan penyakit buah pinggang kronik-gangguan tulang mineral (CKD-MBD), yang mempunyai beberapa aspek yang menjadikannya berpotensi berguna dalam amalan klinikal, Ketersediaan kaedah automatik untuk ujian iFGF-23 mungkin mewakili nilai tambah dalam pengurusan pesakit dengan CKD-MBD sudah dari peringkat awal penyakit, sebelum peningkatan parameter makmal yang digunakan secara rutin, 1-84 para-tiroid hormon (PTH) dan 25-OH-vitamin D(25-OH-vitD), yang berlaku pada peringkat penyakit yang lebih lanjut.

Kata kunci: Ketumpatan tulang, CKD, FGF-23

Klik di sini untuk mengetahui tentang cistanche organik dan faedahnya

pengenalan

Istilah "penyakit ginjal kronik-gangguan tulang mineral"(CKD-MBD)ditakrifkan sebagai gangguan sistemik tulang dan metabolisme mineral akibat CKD, yang berlaku dengan kehadiran satu atau gabungan keadaan berikut: perubahan dalam parameter makmal (kalsemia, phosphoramide, parathormone, vitamin D); keabnormalan dalam perolehan, mineralisasi, isipadu, pertumbuhan linear, atau kekuatan tulang; kalsifikasi vaskular atau tisu lembut sekunder kepada CKD (1). Tiga perubahan yang terdapat dalam CKD-MBD mempunyai prevalens yang berbeza pada pesakit; iaitu, perubahan metabolik adalah yang pertama muncul diikuti oleh perubahan tulang dan kalsifikasi vaskular.

Baru-baru ini, molekul yang dihasilkan oleh tulang danbuah pinggangtelah dikenalpasti. Laluan ini memainkan peranan penting dalam mekanisme pengubahan tulang dan kardiovaskular semasa CKD-MBD. Faktor pertumbuhan fibroblast 23(FGF-23)/paksi Klotho, sebagai tambahan kepada paksi hormon paratiroid (PTH)/vitamin D, mempunyai peranan penting dalam patofisiologi CKD-MBD, kerana ia terlibat dalam kalsium, fosforus , dan homeostasis calcitriol, serta dalam mekanisme penuaan selular.

FGF-23 ialah glikoprotein daripada 252 asid amino (32 kDa), yang dikodkan oleh gen homonim yang terletak pada kromosom 12. FGF-23 menggunakan aktiviti biologinya melalui interaksi dengan satu daripada empat reseptor tertentu (FGFR {{ 5}})oleh mekanisme paracrine(3). FGF-23 dimetabolismekan kepada serpihan terminal C dan terminal N yang tidak aktif dan FGF utuh-23 (iFGF-23) mewakili bentuk aktif secara biologinya(4). Pada peringkat selular, FGF-23 bertindak dengan mengikat kompleks-23-FGF FGFR dengan Klotho. Walaupun reseptor dinyatakan di mana-mana, ungkapan Klotho dihadkan terutamanya pada tahap tubul renal, kelenjar paratiroid dan pleksus koroid, yang menentukan kekhususan tisu FGF-23.

FGF-23 bertindak pada tahap tubul renal dengan mengurangkan penyerapan semula fosforus dan menghalang ekspresi kotransporter natrium/fosfat(Npt2a dan Npt2c) pada membran sel dalam tubul proksimal. Ia juga mengurangkan penukaran 25-OH-vitamin D (25-OH-vitD) kepada bentuk aktifnya 1,25(OH) dengan menghalang ekspresi 1 -hidroksilase dan meningkatkan degradasinya dengan meningkatkan aktiviti 24-hidroksilase.

Dalam CKD terdapat peningkatan progresif dalam tahap FGF-23 yang dikaitkan dengan penguranganfungsi buah pinggang. Beberapa faktor boleh menyumbang kepada fenomena ini, seperti hiperfosfatemia. hiperkalsemia, hiperparatiroidisme sekunder, dan kekurangan Klotho. Tahap serum FGF-23 meningkat pada peringkat awal CKD sebagai mekanisme pampasan untuk mencegah timbulnya hiperfosfatemia dan hiperparatiroidisme sekunder. Walaupun peningkatan sementara dalam fosforamide, pada peringkat awal CKD, merangsang pengeluaran FGF-23, yang kemudiannya cenderung untuk menormalkan fosforemia tetapi pada masa yang sama menyebabkan pengurangan dalam 1,25(OH)vitD mengakibatkan kedua-duanya dalam peningkatan parathormone sintesis dan rembesan.

Manifestasi ekstrarenal FGF-23dalam CKD boleh bergantung kepada Klotho dan/atau bebas Klotho, tindakan reseptor FGF-23 yang tidak memerlukan kehadiran coreceptor membran. Kesan bebas Klotho bagi FGF-23 dalam CKD dinyatakan pada tahap jantung, dengan hipertrofi miosit ventrikel kiri, dan pada tahap hepatik, dengan peningkatan sintesis sitokin proinflamasi.

semasakegagalan buah pinggang, kesan kedua-dua Klotho-dependent dan -independent FGF-23 sebaliknya dinyatakan pada tahap sistem saraf pusat, sistem imun dan sistem vaskular.

Enzim immunoassays, yang digunakan sehingga sekarang untuk menguji FGF-23, mengiktiraf kedua-dua bahagian terminal-C dan bentuk utuh FGF-23. Ketersediaan semasa chemiluminescence immunoassay(CLIA) automatik baharu untuk penentuan molekul utuh hanya membenarkan untuk mengatasi had metodologi ini, memihak kepada penggunaan rutin ujian FGF-23 dalam amalan klinikal, bersama-sama dengan parameter yang telah digunakan secara rutin seperti parathormone dan vitamin D.

Matlamat kajian deskriptif ini adalah untuk menilai tahap peredaran iFGF-23 dalam pesakit CKD pada pelbagai peringkat dalam susulan pakar dengan ujian Liaison iFGF-23.

Kaedah

Enam puluh tiga pesakit (35 lelaki dan 28 perempuan, berumur 20-80 tahun) yang didiagnosis dengan CKD-MBD telah dipilih; semua menjalanipemindahan buah pinggang. Pesakit dimasukkan ke hospital di Hospital Pengajaran Universiti Campania "Luigi Vanvitelli" Naples (Itali) dan menandatangani persetujuan termaklum pada masa kemasukan.

Pesakit berumur<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

Tahap peredaran iFGF-23,1-84 PTH, 25-OH-vitD, kreatinin dan albumin telah diuji untuk setiap pesakit.

Sampel darah dikumpul pada pukul 8 pagi daripada pesakit yang berpuasa, disentrifugasi dan disimpan pada -20 darjah sehingga diuji.

1-84 PTH, 25-OH-vitD dan iFGF-23 telah diuji menggunakan kaedah chemoluminescence (CLIA) pada bentuk plat LIAISON XL (DiaSorin spa, Itali).

Albumin dan kreatinin telah diuji dengan kaedah kolorimetrik (Architect Abbott Diagnostics).

Nilai rujukan untuk 1-84 PTH berjulat dari 4.6 hingga 58.1 pg/mL, manakala untuk 25-OH-vitD ia adalah<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

Julat rujukan untuk ifFGF{{0}} ialah 25.1-95.5 pg/mL;untuk kreatinin ialah 0.72-1.25 mg/dL untuk lelaki dan 0.57-1.11 mg/dL untuk perempuan; dan untuk albumin ialah 3.5-5.2 g/dL.

Turasan glomerular dianggarkan menggunakan pelepasan kreatinin mengikut persamaan eGFR-EPI untuk klasifikasi pesakit pada peringkat CKD tertentu. Oleh itu, daripada 63 pesakit dengan eGFR antara 16 dan 104 mL/min/1.73 m2. 10 mempunyai stagel, 19 peringkat ll, 22 peringkat IⅢl, 7 peringkat IV, dan 5 peringkat V CKD.

Analisis statistik

Data dilaporkan sebagai min ± sisihan piawai (SD) melainkan dinyatakan sebaliknya. Perbandingan antara kumpulan dilakukan menggunakan ujian x². Kepentingan telah diandaikan untuk nilai-p yang kurang daripada 0.05.

Keputusan

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58.1 pg/mL), dan 7.9 peratus (5/63) tidak mencukupi 25-nilai OH-vitD(<10>

Jadual I menunjukkan bilangan pesakit yang diedarkan dalam pelbagai peringkat CKD dengan nilai iFGF-23 dan 1-84 PTH di atas cutoff dan dengan 25-kekurangan OH-vitD.

Khususnya, 20 peratus peringkat I, 26.3 peratus peringkat II, 40.9 peratus peringkat, 85.7 peratus peringkat IV dan 60 peratus pesakit CKD peringkat V mempunyai tahap iFGF-23di atas cutoff. Tiada perbezaan ketara secara statistik ditemui di antara peringkat CKD (m.s<>

Nilai1-84 PTDi atas julat normal diperhatikan dalam 10.5 peratus peringkat Il, 18.2 peratus peringkat II, dan 14.3 peratus dan 40 peratus pesakit CKD peringkat IV dan peringkat V. Bagi pesakit CKD peringkat I, peningkatan nilai 1-84 PTH tidak dijumpai.

Selain itu, nilai 25-OH-vitD yang tidak mencukupi didapati dalam 9 peratus , 28.6 peratus dan 20 peratus pesakit pada peringkat CKD I, IV dan V, masing-masing.

Jadual Il menunjukkan peratusan pesakit dengan peningkatan nilai serum iFGF-23,1-84 PTH dan 25-kekurangan OH-vitD dibahagikan mengikut bilangan tahun sejak pemindahan (<10 years,11-20years,="" and="">20 tahun).

Tiga puluh dua daripada 63 pesakit telah menerima pemindahan untuk<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 tahun.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 tahun.

Peningkatan nilai 1-84 PTH telah dikesan dalam 18.7 peratus pesakit pemindahan menerima kurang daripada 10 tahun, 10 peratus pesakit pemindahan menerima 11-20 tahun dan 9.1 peratus pesakit pemindahan menerima lebih daripada 20 tahun.

25-Kekurangan OH-vitD wujud dalam 9.4 peratus pesakit yang telah menerima pemindahan kurang daripada 10 tahun dan 10 peratus pesakit yang telah menerima pemindahan selama lebih daripada 11 tahun. Tiada kekurangan 25-nilai OH-vitD ditemui untuk pesakit yang telah dipindahkan selama lebih daripada 20 tahun.

Perbincangan

Peningkatan tahap FGF-23 serum dari peringkat terawal CKD mewakili penunjuk pertama perubahan dalam metabolisme mineral. Peningkatan tahap FGF-23,1-84 PTH, dan fosforus dengan pengurangan serentak dalam paras serum vitamin D aktif berkait rapat dengan kadar penapisan glomerular (GFR) yang berkurangan.

Peningkatan kepekatan FGF-23 mungkin disebabkan oleh rangsangan luar biasa rembesannya yang dilakukan oleh bahan yang dibebaskan daripada parenkim buah pinggang yang rosak atau oleh kesan yang dikenakan oleh keadaan uremik pada proses mineralisasi tulang. Cebisan bukti lain, sebaliknya, mencadangkan peranan penting yang dimainkan oleh fosforus dalam rangsangan tidak terkawal rembesan FGF-23(3). Batasan kajian kami ialah pengedaran sampel mengikut peringkat penyakit. Daripada 63 pesakit yang mendaftar, 41 mempunyai peringkat CKD Il-I.

Walaupun had ini, keputusan kami menunjukkan peningkatan tahap FGF-23 dalam peratusan tinggi pesakit CKD, yang sejajar dengan apa yang telah dilaporkan baru-baru ini(12). Selain itu, data kami menunjukkan bahawa peratusan pesakit dengan nilai iFGF-23 melebihi had rujukan meningkat dengan perkembangan penyakit (peringkat IV).

Pada peringkat awal CKD, peningkatan iFGF-23 boleh mewakili mekanisme pampasan untuk mencegah penubuhan hiperfosfatemia dan hiperparatiroidisme sekunder. Bermula dari peringkat IV, dengan pengurangan selanjutnya fungsi buah pinggang sisa, paras Klotho juga dikurangkan, mengakibatkan rintangan periferi akibat tindakan FGF-23 dan peningkatan lagi dalam tahap-23iFGF.

Pemindahan buah pinggang mewakili terapi pilihan dalam CKD, membolehkan, berbanding dengan dialisis, kualiti hidup yang lebih baik dan peningkatan kemandirian.

Malah, dilaporkan bahawa selepas pemindahan buah pinggang, kepekatan FGF-23 berkurangan dengan cepat. Di sini, kami melihat korelasi antara kepekatan plasma iFGF-23 dan tahun sejak pemindahan. Sesungguhnya, nilai iFGF-23 melebihi had biasa didapati dalam 43.7 peratus pesakit yang dipindahkan kurang daripada 10 tahun, dalam 35 peratus pesakit yang dipindahkan 10-20 tahun dan dalam 36 peratus pesakit yang telah menerima pemindahan selama lebih daripada 20 tahun.

Di samping itu, peningkatan tahap 1-84 PTH telah diperhatikan dalam 18.7 peratus pesakit selepas pemindahan buah pinggang selama kurang daripada 10 tahun manakala 10 peratus pesakit dengan pemindahan selama 10-20 tahun dan 9 peratus pesakit dengan pemindahan selama lebih daripada 20 tahun. Data ini menunjukkan, seperti yang telah dinyatakan, bahawa selepas pemindahan buah pinggang, hiperparatiroidisme yang berterusan dikaitkan dengan tahap iFGF-23 yang tinggi, yang mungkin berlaku dengan perencatan sintesis bentuk aktif vitamin D, mengakibatkan kegigihan tahap tinggi 1-84 PTH.

Kegigihan tahap tinggi iFGF-23 selepas pemindahan buah pinggang boleh ditafsirkan sebagai mekanisme pampasan dan penyesuaian kepada keseimbangan metabolik baharu yang dicipta dalam fasa awal selepas pemindahan. Faktor yang mungkin menyokong kegigihan tahap FGF yang tinggi-23 selepas pemindahan mungkin termasuk terapi imunosupresif: kortikosteroid, perencat kalsineurin dan perencat sasaran mamalia rapamycin (mTOR), yang merangsang pengeluaran iFGF-23.

Kesimpulan

Ketersediaan kaedah automatik untuk ujian iFGF-23 mungkin mewakili nilai tambah dalam pengurusan pesakit dengan CKD-MBD sudah pun dari peringkat awal penyakit, sebelum peningkatan parameter makmal yang digunakan secara rutin, {{ 2}} PTH dan 25-OH-vitD, yang berlaku pada peringkat penyakit yang lebih lanjut.