Bukti Kecederaan Buah Pinggang Kronik Pesakit Tidak Memenuhi Kriteria KDIGO Untuk Penyakit Buah Pinggang Kronik

Untuk maklumat lanjut sila hubungidavid.wan@wecistanche.com

ABSTRAK

Subjek yang tidak memenuhi kriteria KDIGO untukbuah pinggang kronikpenyakit (CKD), enormoalbuminurik (albumin kencing: nisbah kreatinin, UACR<30 mg/g）="" individuals="" with="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="">60 mL/min/1.73 m², dianggap tiada peningkatan risiko kardiovaskular atau buah pinggang yang dikaitkan dengan penyakit buah pinggang, tetapi insidenaterosklerosis subklinikal, kejadian kardiovaskular, danperkembangan CKDsudah meningkat dalam julat UACR normal tinggi (10-30 mg/g). Campur tangan lebih awal dalam peringkat pra-CKD subklinikal ini boleh mengurangkan risiko kardiorenal. Walau bagaimanapun, alat untuk meramalkan perkembangan albuminuria dan mengenal pasti subjek yang paling mendapat manfaat daripada campur tangan adalah terhad. Data terkini telah mengenal pasti perubahan molekul air kencing dalam keadaan normoalbuminuria, yang terdiri daripada peptidom urin, proteom, dan metabolom yang diubah, yang mewakili kerosakan dan proses organ subklinikal seperti keradangan, dan tekanan oksidatif, penyahkawalseliaan kitaran asid trikarboksilik, asid lemak terjejas -pengoksidaan atau penyerapan semula tiub yang rosak.

Kata kunci: albuminuria, risiko kardiorenal, risiko kardiovaskular, penyakit buah pinggang kronik,pengoksidaan asid lemak, metabolomik, proteomik, penyerapan semula tiub

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) diunjurkan menjadi penyebab kematian kelima global menjelang 2040 disebabkan keperluan yang tidak terpenuhi dalam diagnosis awal dan rawatan keadaan tersebut [1]. Albumin uri-nari: nisbah kreatinin (UACR) dalam julat sederhana meningkat (iaitu 30-300 mg/g)adalah penunjuk kerosakan organ subklinikal dan faktor risiko yang ditetapkan untuk kematian morbi kardiovaskular dan perkembangan penyakit buah pinggang pada mana-mana peringkat fungsi buah pinggang seperti yang dinilai oleh anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR). UACR 30 mg/g ialah titik pemotongan semasa untuk diagnosis klinikal CKD. CKD juga boleh didiagnosis berdasarkan eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" equations="" for="" renal="" risk="" prediction="" have="" been="" developed="" recently,="" aiming="" for="" the="" earlier="" identification="" of="" patients="" at="" increased="" risk="" of="" ckd="" progression.="" in="" this="" line,="" high="" albuminuria="" was="" associated="" with="" the="" predicted="" 5-year="" absolute="" risk="" of="" ckd="" defined="" by=""><60 ml/min/1.73="" m²,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [2].="" subjects="" not="" meeting="" kdigo="" criteria="" for="" ckd="" (normoalbuminuric="" subjects="" with="" egfr="">60 mL/min/1.73 m²） biasanya dianggap tiada peningkatan risiko kardiovaskular atau buah pinggang yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang, tetapi bukti epidemiologi jelas menyokong perkaitan berterusan antara albuminuria dan risiko kardiorenal bermula dengan tahap UACR di bawah 30 mg/g. Insiden aterosklerosis subklinikal [3,4], kejadian kardiovaskular [5], dan kegagalan jantung [6] meningkat dalam julat normal yang tinggi.normoalbuminuria (UACR =10-30 mg/g).

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang Cistanche

RAJAH 1: Laluan biologi utama dan perubahan molekul yang dikenal pasti dalam subjek hipertensi normoalbuminurik dengan UACR dalam julat normal tinggi (10-30 mg/g) walaupun sekatan RAS, berbanding dengan UACR<10 mg/g="" [8,="" 11,="">

Dalam senario klinikal ini, campur tangan lebih awal untuk memperlahankan perkembangan albuminuria dan mengurangkan risiko kardiorenal yang berkaitan adalah wajar di peringkat subklinikal normoalbuminuria dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara. Walau bagaimanapun, biomarker diperlukan untuk mengenal pasti pesakit berisiko tinggi dalam populasi ini untuk rujukan daripada penjagaan primer kepada risiko kardiovaskular atau klinik nefrologi. Dalam pengertian ini, terdapat jurang yang besar antara bukti dan campur tangan terapeutik yang telah ditetapkan, yang mungkin meningkatkan hasil dalam populasi yang lebih luas. Oleh itu, subjek yang tidak memenuhi kriteria KDIGO untuk CKD biasanya berada di luar skop untuk campur tangan terapeutik jika tiada faktor risiko tradisional lain wujud, tetapi masih boleh mengalami penyakit kardiovaskular dan penurunan fungsi buah pinggang dalam jangka sederhana panjang. Ini sebahagiannya adalah akibat daripada alat terhad yang tersedia untuk menjangka (meramal) perkembangan albuminuria.

Campur tangan farmakologi lebih awal dengan ubat buah pinggang dan kardioprotektif akan dibenarkan dalam subjek pada peringkat awal risiko kardiorenal jika ujian klinikal menunjukkan hasil yang lebih baik. Walau bagaimanapun, kejayaan ujian klinikal sedemikian akan bergantung pada pengayaan peserta yang berisiko tinggi untuk perkembangan dan pada pemahaman yang lebih baik tentang peristiwa molekul yang menjelaskan mengapa kadar perkembangan albuminuria berbeza antara subjek yang dikategorikan dalam kumpulan klinikal yang sama berdasarkan UACR asas, diabetes, hipertensi atau eGFR.

Kewujudan soalan-soalan yang tidak dapat diselesaikan ini sebahagiannya boleh dikesan kepada pemahaman yang tidak mencukupi tentang peristiwa molekul

dikaitkan dengan perkembangan albuminuria. Dalam senario kompleks ini, pencirian peristiwa molekul boleh membantu dalam menyusun risiko kardiorenal pada peringkat awal dan dalam mentafsir mekanisme molekul yang membawa kepada perkembangan albuminuria. Walaupun kajian molekul dalam subjek normoalbuminurik dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara adalah terhad, pendekatan biologi sistem terkini telah memberi sedikit pencerahan dalam bidang ini.

In hypertensive subjects with normoalbuminuria under chronic renin-angiotensin system (RAS)blockade,>2500 protein kencing telah dikenal pasti oleh spektrometri jisim yang tidak disasarkan. Corak protein kencing berbeza pada pesakit dengan normoalbuminuria dalam julat normal tinggi (UACR 10-30 mg/g) daripada mereka yang mempunyai UACR<10 mg/g="" [7].="" alpha-1="" antitrypsin(a1at),="" kininogen-1="" (kng1),="" and="" vitamin="" d-binding="" protein="" (vtdb)="" were="" differentially="" present="" in="" urine="" and="" also="" differentially="" expressed="" in="" human="" kidneys="" and="" aorta="" samples,="" suggesting="" that="" early="" renal="" and="" vascular="" damage="" may="" be="" molecularly="" reflected="" in="" the="" urine="" of="" patients="" with="" normoalbuminuria.="" the="" unparalleled="" value="" of="" proteomics="" was="" also="" evidenced="" by="" the="" characterization="" and="" clinical="" development="" of="" ckd273,="" a="" ckd="" risk="" score="" based="" on="" the="" measurement="" of="" 273="" urinary="" peptides="" that="" independently="" predicted="" future="" development="" of="" microalbuminuria="" in="" type="" 2="" diabetic="" patients="" with="" normoalbuminuria="" as="" well="" as="" loss="" of="" gfr="" in="" patients="" with="" normoalbuminuria="" and="" egfr="" above="" 60="" ml/min/1.73="" m²,i.e.="" in="" patients="" not="" fulfilling="" current="" criteria="" to="" diagnose="" ckd="">

Kepekatan urin metabolit 3-ureidopropionate, oxaloacetate, dan guanidinoacetate menurun, manakala malat meningkat pada pesakit dengan mikroalbuminuria: dan pada pesakit dengan normoalbuminuria dalam julat albuminuria normal tinggi berbanding dengan albuminuria yang lebih rendah (UACR<10 mg/g)[10].="" nine="" metabolites="" previously="" associated="" with="" cardiorenal="" risk="" were="" also="" altered="" in="" the="" high-normal="" albuminuria="" range:="" 2-hydroxyphenyl="" acetic="" acid,="" glutamic="" acid,="" n-acetylneuraminic="" acid,="" pipecolic="" acid,="" pyruvic="" acid,="" and="" scylloinositol="" increased,="" and="" α-ketoglutaric="" acid,="" y-aminobutyric="" acid,="" and="" n-phenylalanine="" decreased="" [11].="" the="" presence="" of="" these="" metabolites="" in="" the="" urine="" together="" with="" increased="" levels="" of="" fatty="" acids="" and="" fatty="" acid-binding="" protein-1="" (fabp1),="" and="" alterations="" in="" clathrin-mediated="" endocytosis="" signaling,="" is="" consistent="" with="" defective="" tubular="" reabsorption="" and="" tubular="" damage="" caused="" by="" fatty="" acid="" overload,="" impaired="" mitochondrial="" β-oxidation,="" peroxisome="" proliferator-activated="" receptor="" (ppar)activation="" or="" tricarboxylic="" acid="" cycle="" dysregulation="" (figure="" 1).="" these="" findings="" fit="" well="" with="" evidence="" that="" proximal="" tubular="" injury="" induced="" by="" glucose="" overload,="" albumin,="" and="" its="" ligands,="" or="" other="" stressors,="" leads="" to="" ckd="" progression[12,13].="" in="" proteinuric="" conditions,="" albumin-bound="" fatty="" acids="" may="" contribute="" to="" proximal="" tubule="" fatty="" acid="" overload,="" favoring="" lipotoxicity,="" oxidative="" stress,="" and="" impaired="" proximal="" tubule="" function="" [14].="" in="" this="" line,="" increased="" urinary="" fatty="" acids="" were="" strongly="" correlated="" with="" tubulointerstitial="" injury="" and="" proteinuria="">

Albuminuria adalah kedua-dua penanda disfungsi glomerular dan penyumbang kepada kecederaan sel tubular proksimal [16]. Walau bagaimanapun, penanda kecederaan tiub tertentu (molekul kecederaan buah pinggang-1(KIM-1), lipocalin berkaitan gelatinase neutrofil (NGAL), (FABP) dan N-acetyl- -D-glucosaminidase ( NAG)) tidak menambah stratifikasi risiko untuk perkembangan CKD berbanding maklumat yang diberikan oleh UACR dan eGFR pada pesakit dewasa dengan eGFR 20-70 mL/min/1.73 m2² dan UACR 53.0 mg/g 【 julat antara kuartil (IQR)5.6-503.1] [17]. Ini akan mencadangkan bahawa UACR sendiri mungkin sudah memberikan maklumat tentang sumbangan kecederaan sel tiub kepada perkembangan CKD yang tidak dipertingkatkan lagi dengan menilai biomarker lain kecederaan tiub. Walau bagaimanapun, pada kanak-kanak dengan eGFR 30-90 mL/min/1.73 m² dan UACR 57.8 mg/g （IQR 8.8-312）, urinary EGF, KIM-1, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)dan -1 microglobulin telah dikaitkan dengan perkembangan CKD selepas pelarasan berbilang pembolehubah [18]. Ini menunjukkan bahawa penanda kencing kecederaan sel tiub boleh menambah maklumat yang diberikan oleh albuminuria dalam tetingkap ramalan awal (umur yang lebih muda dan eGFR yang lebih tinggi).

Kesimpulannya, dalam keadaan klinikal normoalbuminuria, stratifikasi risiko selanjutnya mungkin dilakukan melalui penggunaan biomarker novel yang dikenal pasti melalui pendekatan biologi sistem. Penanda ini konsisten dengansel tiubkecederaan, keradangan, tindak balas imun yang diubah, dan tekanan oksidatif. Kohort klinikal besar multisentrik harus mengesahkan biomarker ini, dan ini harus diikuti dengan ujian klinikal yang mendaftarkan pesakit normoalbuminurik dengan buah pinggang yang dipelihara tetapi berisiko tinggi terhadap risiko kardiorenal berdasarkan biomarker novel dan rawak mereka kepada intervensi awal atau plasebo. Hanya usaha pembangunan klinikal terperinci sedemikian akan membolehkan pengenalpastian awal dan campur tangan yang diperlukan untuk menghidupkan arus pada beban global CKD yang semakin meningkat dan hasil kardiovaskular yang merugikan yang berkaitan.