Pelbagai Jenis Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD) Yang Perlu Anda Tahu

ali.ma@wecistanche.com

Bahagian Ⅱ: Penanda Protein Kencing dan Peptida dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

Abstrak

Penyakit buah pinggang kronik (CKD)ialah jenis tidak spesifikpenyakit buah pinggangyang menyebabkan penurunan secara beransur-ansur dalam fungsi buah pinggang (dari bulan ke tahun). CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)adalah faktor risiko yang penting untuk kematian, penyakit kardiovaskular, dan penyakit buah pinggang peringkat akhir. CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik) dari asal yang berbeza mungkin mempunyai manifestasi klinikal dan makmal yang sama tetapi kadar perkembangan yang berbeza, yang memerlukan diagnosis awal untuk menentukan. Kajian ini memfokuskan pada biomarker protein/peptida penyebab utama CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik): nefropati diabetik, nefropati IgA, nefritis lupus, glomerulosklerosis segmental fokus, dan nefropati membran. Pendekatan spektrometri jisim (MS) memberikan maklumat yang paling banyak tentang kandungan peptida dan protein dalam nefropati yang berbeza. Pendekatan analitikal baharu membenarkan profil proteomik-peptida kencing digunakan sebagai alat diagnostik bukan invasif awal untuk bentuk morfologi tertentupenyakit buah pinggangdan boleh menjadi alternatif yang selamat kepada biopsi buah pinggang. Kajian MS mengenai mekanisme patogenetik utama perkembangan penyakit buah pinggang juga boleh menyumbang kepada pembangunan pendekatan baru untuk terapi yang disasarkan.

Klik untuk cistanche tubulosa faedah dan kesan sampingan dan untuk penyakit buah pinggang

KLIK SINI UNTUK BERBAHAGIANⅠ & Ⅲ

4. Nefropati Membran

Nefropati membran(MN) adalah penyebab utama sindrom nefrotik (NS) pada orang dewasa. Penyakit ini mempunyai sifat autoimun, yang disahkan oleh kehadiran autoantibodi kepada antigen podosit, termasuk antibodi kepada reseptor fosfolipase A2 (aPLA2R) dan thrombospondin 1 yang mengandungi domain 7A (THSD7A) [97,98]. Penyebab sekunder MN(Nefropati membran) termasuk penggunaan dadah, jangkitan, penyakit autoimun, dan kanser [99]. Mekanisme utama MN(Nefropati membran)adalah kerosakan autoimun podocyte oleh antibodi reseptor fosfolipase A2, yang membawa kepada proteinuria besar-besaran. Diagnosis dan rawatan penyakit ini pada masa ini berdasarkan penentuan titer antibodi aPLA2R. Pencarian untuk penanda tambahan nampaknya menjanjikan dalam jenis aPLA2R-negatif MN idiopatik(Nefropati membran). MN(Nefropati membran)kajian pesakit menyediakan analisis keratan rentas perbandingan proteom dalam MN(Nefropati membran)berbanding dengan jenis nefrotik lain nefritis dan kawalan sihat. Panel penanda protein kencing khusus yang membezakan MN(Nefropati membran)daripada nefropati lain termasuk penurunan tahap protein jari zink ZFPM2, protein pengikat E1A dan protein berkaitan mikrotubule tauAP-3 subunit delta kompleks-1 [54], serta peningkatan tahap globulin pengikat tiroksin (SERPINA7)[50], protein membran lisosom-2(LIMP-2)[56], plasminogen [54], LDB3, PDLI5 [100] dan afamin [55,57]. Perbandingan sampel daripada pesakit dengan APLA2R-positif MN dan APLA2R-negatif MN, serta individu yang sihat, mendedahkan tahap A1AT dan kebuluran yang lebih tinggi dalam kumpulan positif-MN [101]. Gabungan protein pengikat retinol kencing4 dan protein seperti asid glutamik yang mengikat domain SH3 boleh membezakan MCD daripada DN. Begitu juga, gabungan afamin urin dan pelengkap nisbah air kencing/plasma C3 boleh membezakan MN daripada DN[55].

Secara umum, penanda yang terdapat dalam MN(Nefropati membran)memainkan peranan dalam laluan klasik pengaktifan pelengkap dan tindak balas imun, lekatan sel, endositosis pengantara reseptor, degranulasi platelet, dan lata pembekuan [57]. LIMP-2 memainkan peranan penting dalam pengawalan tindak balas imun radang dalam tisu buah pinggang [56] dan mencerminkan penyusupan tisu oleh sel imun. LMP-2 juga boleh membantu untuk menentukan aktiviti penyakit. Protein LDB3 dan PDL5 memainkan peranan dalam pengubahsuaian sitoskeleton podocyte, yang boleh menyebabkan proteinuria. Afamin, yang ketinggiannya dikaitkan dengan MN idiopatik(Nefropati membran), adalah MN khusus yang paling menjanjikan(Nefropati membran)penanda, kerana kepentingannya telah disahkan dalam beberapa kajian (Jadual 2).

Jadual 2. Penanda proteom air kencing yang berpotensi dalam nefropati yang berbeza.

5. IgA Nefropati

Nefropati IgA(IgAN) adalah bentuk penyakit glomerular kronik yang paling biasa pada orang dewasa. Di Eropah, kekerapan IgAN(Nefropati IgA) adalah antara 19 hingga 51 peratus daripada biopsi buah pinggang yang dilakukan untuk penyakit glomerular [102-104]. Pesakit dengan lgAN sering mengalami peningkatan tahap IgA1 dengan O-glycans kekurangan galaktosa di kawasan engsel. Tahap darah IgA1 terglikosilasi menyimpang adalah lebih tinggi dalam IgAN(Nefropati IgA)daripada dalam kawalan sihat atau pesakit dengan yang lainpenyakit buah pinggang. Pengeluaran antibodi IgA1 yang kekurangan galaktosa, pembentukan kompleks imun, dan pengumpulan kompleks ini dalam mesangium ditunjukkan untuk memulakan kecederaan buah pinggang [105]. Lebih-lebih lagi, pengaktifan laluan pelengkap alternatif mempotensikan kecederaan tisu [106]. Reseptor transferrin (CD71) pada sel mesangial manusia boleh mengikat kompleks imun yang mengandungi IgA kekurangan galaktosa [107].

Kira-kira 40 penanda protein kencing membezakan IgAN(Nefropati IgA) have been described, >20 daripadanya khusus hanya untuk lgAN(Jadual2). Tahap pelengkap C9, Ig kappa rantai C rantau, dan tiga sitoskeleton keratin (jenis I(10) dan jenis I(1 dan 5)) berubah secara serentak dalam glomeruli (sampel biopsi) pesakit lgAN berbanding dengan tisu buah pinggang yang utuh. kawasan pesakit dengan tumor [59]. Tahap perubahan 30 protein air kencing dan empat penanda berpotensi (molekul lekatan antara sel 1 (ICAMl), perencat metalloproteinase 1, antitrombin IIl, dan adiponektin) telah didedahkan dalam IgAN(Nefropati IgA) dengan proteinuria rendah(<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">Nefropati IgA), disebabkan oleh penurunan degradasi kolagen dan perencatan kolagenase dalam fibrosis buah pinggang [62].

Penanda khusus lgAN berpotensi lain termasuk peningkatan tahap adiponektin 60], 2-makroglobulin, pelengkap C4a, protrombin [63], antitrombin II [60,63], -1B-glikoprotein [64], glikoprotein 2, faktor pertumbuhan epidermis, molekul seperti CMRF35-, protocadherin, uteroglobin, dipeptidyl peptidase IV, protein 3 yang mengandungi ulangan NHL dan CD84 [36] serta penurunan tahap fibulin-5, ahli keluarga YIP1 3 , mencadangkan [108], aminopeptidase N [65], dan serpihan LG3 menyokong Pellin [64]. Yang terakhir ialah satu-satunya penurunan protein dalam IgAN yang lebih berat(Nefropati IgA)dengan kadar penapisan glomerular yang lebih perlahan [64]. Pada masa yang sama, tahap LG3 yang tinggi boleh menghalang angiogenesis dan bertanggungjawab untuk kehilangan fungsi buah pinggang dalam beberapa IgAN lain.(Nefropati IgA)pesakit [64]. Walaupun data mengenai perubahan dalam tahap vasorin tidak konsisten [36,65], ia juga boleh dianggap sebagai IgAN tertentu.(Nefropati IgA)penanda. Antitrombin I amat perlu diberi perhatian kerana satu-satunya penanda IsAN khusus yang disahkan dalam dua kajian bebas [60,63].

6. Nefropati Diabetik

Nefropati diabetik(DN) menjejaskan kira-kira 30-40 peratus pesakit diabetes mellitus(DM) dan merupakan punca utama CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)dan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) di seluruh dunia, terutamanya di negara berpendapatan tinggi dan sederhana. DN(Nefropati diabetik)membawa kepada pengembangan mesangial glomerular; penebalan membran bawah tanah; dan, secara ciri, perkembangan glomerulosklerosis nodular akibat hiperfiltrasi glomerular [109.

Tatasusunan DN khusus yang berpotensi (Nefropati diabetik) markers in the urine includes >10 protein (Jadual2), dengan peningkatan tahap protein pengikat vitamin D, calgranulin B, hemopexin [71l, zink- 2-glikoprotein [71,74], 408 glikoprotein berkaitan N [73], cystatin C, ubiquitin, -1-asid glikoprotein 1, faktor terbitan epitelium pigmen [74], protein sel Clara CC16 [76], dan fi-bronektin [110], serta penurunan tahap transthyretin [71,74] dan tahap perubahan yang berbeza daripada -1 mikroglobulin/bicunin prekursor(AMBP) [71,74,75].

Peningkatan ketara dalam paras kencing B-glikoprotein(7-kali ganda), mengandungi zink 2-glikoprotein(5.9-kali ganda), 2-HSglycoprotein (4.{{ 8}}kali ganda), protein pengikat vitamin D (4.8-kali ganda), calgranulin B(3.9-kali ganda), A1AT(2.9-kali ganda), dan hemopexin ( 2.4-lipat) DN yang terbilang(Nefropati diabetik)dengan makroalbuminuria daripada DM tanpa albuminuria[71]. Sebaliknya, penurunan ketara dalam transthyretin (4.3-kali ganda), apolipoprotein A1 (3.2-kali ganda), AMBP (1.6-kali ganda) dan protein plasma pengikat retinol( 1.52-lipat) telah diperhatikan dalam DN(Nefropati diabetik)dengan makroalbuminuria [71]. Kajian model dengan protein terpilih mencadangkan kepentingan cathepsin A, mucin 1, pengaktif ganglioside GM2, protein seperti SPARC 1, dan fosfatase asid lisosom dalam prognosis yang buruk bagi perkembangan awal DN.(Nefropati diabetik), serta dalam fibrosis buah pinggang [111]. Gabungan 408 glikoprotein berkaitan N, A1AT, dan ceruloplasmin telah ditunjukkan dapat membezakan mikroalbuminuria dan normoalbuminuria dalam DN(Nefropati diabetik)pesakit [73]. Haptoglobin uri-nary dan AMBP boleh membezakan antara pesakit diabetes dengan dan tanpa DN(Nefropati diabetik)[75]. Peningkatan perkumuhan protein sel Clara 15.8 kDa CC16 didapati dikaitkan dengan disfungsi tubul proksimal pada pesakit DM dengan mikro atau makroalbuminuria berbanding pesakit DM tanpa albuminuria dan kawalan sihat [76]. Tahap osteopontin dan fibronektin juga lebih tinggi dalam DN(Nefropati diabetik)berbanding dengan DM, dan peningkatan dalam neprilysin kencing dan VCAM-1 diperhatikan selepas rawatan losartan dalam DN(Nefropati diabetik) [110].

Kajian membujur DM jenis 2 mendedahkan peningkatan dalam transthyretin/pra-albumin air kencing dan rantau rantai C lg kappa dalam 0-5 tahun dari permulaan DM; kemunculan cystatin C dan ubiquitin selepas 5-10 tahun; dan pengesanan -1-glikoprotein asid 1, apolipoprotein A1, AMBP, faktor terbitan epitelium pigmen dan zink -2-glikoprotein selepas 10-20 tahun [74]. Glisasi nonenzimatik protein ini dan peptidanya mengganggu penyerapan semula tiub normal dan boleh menyebabkan kerosakan pada tubul proksimal dan perkumuhan langsung protein ke dalam air kencing.

Secara keseluruhan, DN yang disebutkan di atas(Nefropati diabetik)penanda mungkin mencerminkan proses atrofi tiub dan fibrosis tubulointerstitial, yang kebanyakannya penting untuk DN(Nefropati diabetik)prognosis. Zink- 2-glikoprotein, transthyretin dan AMBP perlu diberi perhatian khusus, kerana kepentingan prognostiknya telah disahkan dalam sekurang-kurangnya dua kajian bebas [71,74,75].

7. Lupus Nefritis

Lupus nefritis(LN) ialah salah satu komplikasi lupus eritematosus sistemik yang paling biasa dan teruk dan biasanya muncul sekurang-kurangnya 3-5 tahun selepas permulaan penyakit. Mekanisme kerosakan glomerulus buah pinggang boleh didapati dalam pemendapan kompleks imun atau autoantibodi dengan pengaktifan pelengkap berikutnya [112].LN(Lupus nefritis) membawa kepada kerosakan buah pinggang yang teruk yang berkembang kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir jika tidak dirawat dengan secukupnya. Matlamat paling penting untuk LN(Lupus nefritis)rawatan adalah untuk menilai secara dinamik tahap aktiviti kerosakan buah pinggang kerana penanda aktiviti yang tersedia (proteinuria harian, erythrocyturia, pelengkap, dan antibodi antinuklear) tidak bermaklumat. LN(Lupus nefritis)pesakit pada masa ini perlu menjalani beberapa biopsi buah pinggang untuk memantau LN(Lupus nefritis)aktiviti semasa terapi imunosupresif untuk menentukan di mana LN(Lupus nefritis)rawatan perlu diteruskan atau dibatalkan. Dalam kes ini, terdapat keperluan untuk LN yang sangat sensitif dan khusus(Lupus nefritis)penanda dapat meramalkan keterukan penyakit atau menunjukkan keberkesanan terapi yang tidak mencukupi.

Hanya beberapa penanda protein kencing yang berpotensi khusus untuk LN(Lupus nefritis)boleh diperhatikan (Jadual 2). Sepasang peptida, "3340" dan"3980"(m/z), telah membolehkan untuk membezakan LN akut(Lupus nefritis)syarat dari LN(Lupus nefritis)remisi dengan sensitiviti 92 peratus dan kekhususan 92 peratus sebelum sebarang perubahan dalam parameter klinikal (nisbah protein/kreatinin kencing, antibodi kepada DNA, hematuria, kreatinin serum, dll.). Selain itu, peptida ini dapat meramalkan kambuh awal dan remisi [66].

Serpihan tertentu hepcidin, bersama-sama dengan serpihan A1AT dan albumin, didapati lebih ketara daripada kitaran suar renal lupus erythematosus sistemik LN.(Lupus nefritis)dalam kajian dinamik pada proteom kencing [67l. Ekspresi hepcidin 20 yang diubah mungkin menjadi penanda suar buah pinggang, manakala peningkatan hepcidin 25 semasa rawatan boleh digunakan untuk menganggarkan keberkesanan terapi [67].

Pengelas berdasarkan 172 peptida dibezakan dengan pasti92 LN(Lupus nefritis)kes daripada CKD am(Penyakit buah pinggang yang kronik)kumpulan (1180 pesakit) dan mengenal pasti protein S100-A9 sebagai LN khusus lain(Lupus nefritis)penanda, yang tahap peningkatannya didapati penting untuk LN(Lupus nefritis)pembezaan dalam kombinasi dengan peningkatan tahap peptida kolagen dan uromodulin, serta penurunan tahap clusterin, -2-mikroglobulin dan -2-HS-glikoprotein [54].

-1-Antichymotrypsin (SERPINA3) ialah satu lagi LN khusus yang berpotensi(Lupus nefritis)penanda dalam air kencing dan satu-satunya LN(Lupus nefritis)penanda yang kepentingannya telah disahkan dalam dua kajian bebas [68,69]. Bersama-sama dengan haptoglobin dan protein pengikat retinol, SEPINA3 telah meningkat dengan ketara dalam LN aktif(Lupus nefritis)berbanding LN yang tidak aktif(Lupus nefritis)[68]. Selain itu, SERPINA3 menunjukkan korelasi yang sederhana positif dengan LN(Lupus nefritis)aktiviti histologi, yang disahkan melalui imunohistokimia [69].

Secara umum, LN yang diterangkan(Lupus nefritis)penanda memungkinkan untuk menilai aktiviti penyakit dan pengumpulan fibrosis di buah pinggang, yang sangat penting dalam amalan klinikal apabila menguruskan pesakit. Peningkatan tahap beberapa protein mungkin mencadangkan disfungsi tiub semasa bentuk akut penyakit [68].

8. Penanda Protein Kencing Tidak Spesifik

Uromodulin, kolagen, AlAT dan serpihannya ialah penanda protein air kencing bukan spesifik utama yang dikenal pasti dalam semua nefropati yang disebutkan di atas (Jadual2), serta dalam banyak gangguan lain yang berkaitan dengan disfungsi buah pinggang atau proteinuria [17-39] . Uromodulin ialah glikoprotein berlabuh glycosylphosphatidylinositol (GPI) khusus buah pinggang yang dihasilkan secara eksklusif oleh sel epitelium yang melapisi anggota tebal menaik gelung Henle dan merupakan komponen normal air kencing. Peptida kolagen juga biasanya terdapat dalam air kencing dan mencerminkan perolehan matriks ekstraselular dalam tisu buah pinggang. Walau bagaimanapun, kedua-dua komponen air kencing biasa mungkin menunjukkan perubahan patologi. Uromodulin juga boleh menjadi biomarker berpotensi yang berkaitan dengan fungsi tiub dan CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)[113]. Tahap serpihan kolagen sangat berkorelasi dengan permulaan DN(Nefropati diabetik)[13,17,19,45,72]; perubahan kuantitatif dalam serpihan ini dalam air kencing telah diperhatikan 3-5 tahun sebelum perkembangan makroalbuminuria [19]. Secara keseluruhannya, komposisi kualitatif serpihan kolagen boleh berbeza-beza dalam nefropati yang berbeza [45,47,54,72].

Tidak seperti uromodulin dan peptida kolagen, penampilan AlAT dalam air kencing selalu dikaitkan dengan beberapa jenis patologi dan mungkin mencerminkan tekanan podocyte [53]. Terutama, peningkatan dalam AlAT kencing diperhatikan dalam semua nefropati yang disemak dalam kajian ini (Jadual 2).

Secara umum, penilaian penanda tidak spesifik dalam kombinasi dengan penanda khusus telah meningkatkan pembezaan nefropati dengan ketara. Khususnya, tahap enam peptida UMOD dan A1AT dibezakan antara proliferatif dan bukan proliferatif (termasuk MCD, MN, FSGS dan IgAN(Nefropati IgA)) bentuk glomerularpenyakit buah pinggang[58]. Lebih-lebih lagi, overexpression uromodulin ditunjukkan untuk mempengaruhi seseorang kepada CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)seperti nefropati hipertensi dan DN(Nefropati diabetik)[114]. Pengesanan serpihan kolagen bersama dengan serpihan LG3 endorepellin adalah penting untuk mendiagnosis IgAN(Nefropati IgA), kerana kolagen mungkin menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih teruk dengan angiogenesis terjejas dan perkembangan pesat fibrosis buah pinggang [64]. Menganggarkan tahap A1AT, uromodulin, transferrin, albumin serum dan -1- -glikoprotein juga penting dalam lgAN, kerana tahap tersebut mencerminkan proses patologi biasa, termasuk apoptosis yang dipertingkatkan, keradangan, pembekuan dan pengaktifan pelengkap [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Kesimpulan

Keputusan penyelidikan menunjukkan potensi besar analisis proteomik untuk diagnosis bukan invasifpenyakit buah pinggang, penjelasan mekanisme patogenetik utama perkembangan penyakit, dan penentuan sasaran tindakan untuk menghalang perkembangan penyakit. Tidak seperti biopsi buah pinggang, analisis proteomik air kencing adalah selamat dan boleh dipercayai dan boleh diulang beberapa kali untuk pemantauan penyakit. Profil kencing proteomik memberikan maklumat berharga tentang proses patologi terkemuka yang berlaku dalam tisu buah pinggang pada masa pemeriksaan.

Ciri utama analisis proteomik adalah bahawa banyak penanda yang dikesan dalam air kencing diperhatikan sebagai hasil daripada penembusan protein dari darah (albumin, protein pengikat retinol, dll.) atau sebagai pantulan proses patologi biasa seperti pengumpulan matriks ekstraselular. (kolagen dan A1AT), pemendapan kompleks imunoglobulin, pengaktifan pelengkap, apoptosis, pengoksidaan lipid, dan disfungsi tiub( -2-mikroglobulin, uromodulin, dll.) dengan proteinuria yang tinggi. Dalam kes ini, adalah penting untuk menilai perubahan kuantitatif dalam penunjuk ini untuk menggambarkan dengan tepat aktiviti pemprosesan dan keterukan kerosakan.

Salah satu matlamat terpenting analisis proteomik air kencing pada pesakit dengan CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)sedang menentukan biomarker khusus penyakit atau gabungannya. Protein yang diekstrak buat kali pertama memerlukan perhatian yang paling tinggi, kerana ia mungkin mencerminkan peringkat patogenetik yang paling penting dalam perkembangan penyakit. Sebagai contoh, CD44, penanda sel epitelium parietal yang diaktifkan, mungkin mencerminkan proses glomerulosklerosis dalam MN[50] atau IgAN(Nefropati IgA)[38]tetapi, pada masa yang sama, mungkin juga merupakan ciri penting untuk membezakan FSGS daripada MCD [52]. DPEP1, yang dikenal pasti terutamanya dalam FSGS, dianggap mencerminkan pengaktifan TRPC6 dalam podosit [52];ubiquitin-60S protein ribosom L40 (UBA52), yang merupakan penanda tekanan selular; atau komponen sitoskeleton podocyte yang rosak oleh antibodi [49,115]. Apolipoprotein, yang boleh memainkan peranan yang berpotensi dalam patogenesis FSGS sebagai "faktor kebolehtelapan"]116l, serta protein yang peranannya masih belum difahami sepenuhnya, seperti protein membran lisosom-2 dan afamin dalam MN[56,57] dan serpihan laminin G-like 3(LG3) untuk menyokong Pellin dalam IgAN(Nefropati IgA)[64], mungkin mencerminkan proses patologi dan boleh menjadi sasaran untuk pendekatan baru untuk terapi imunosupresif atau nefroprotektif. Di samping itu, perubahan dinamik positif dalam profil proteomik selepas terapi yang ditetapkan boleh membantu untuk mengesahkan sama ada ubat yang ditetapkan telah dipilih dengan betul dan membantu mencapai hasil yang diinginkan. Walau bagaimanapun, walaupun pengesahan CKD(Penyakit buah pinggang yang kronik)273 dalam beberapa kajian, terdapat keperluan untuk membangunkan lagi panel baharu dengan peningkatan kekhususan untuk nefropati tertentu. Ini nampaknya matlamat paling penting untuk penyelidikan proteomik selanjutnya.

Rujukan

1. Penyakit buah pinggangMeningkatkan Hasil Global (KDIGO).Garis Panduan Amalan Klinikal KDIGO untuk Glomerulonephritis;buah pinggangMakanan Tambahan Antarabangsa; Kumpulan Penerbitan Alam Semula Jadi: New York, NY, Amerika Syarikat, 2012.

2. National Kidney Foundation.K/DOQI garis panduan amalan klinikal untukpenyakit buah pinggang yang kronik: Penilaian, klasifikasi, dan stratifikasi. Am. J. Buah Pinggang Dis.2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Kag, MJ; et al.Penyakit buah pinggangsebagai Faktor Risiko Perkembangan Penyakit Kardiovaskular. Edaran 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, H: Tamimi, A.; Tamimi, N.Korbiditi kardiovaskular dalampenyakit buah pinggang yang kronik: Pengetahuan semasa dan keperluan penyelidikan masa depan. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Kipas, D.; McCulloch, C.; Go, A. Risiko kegagalan buah pinggang akut pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik. Buah Pinggang Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Culleton, B.; Rumah, A.; Rabbat, C.; Fok, M.; McAlister, F; Garg, AXPenyakit buah pinggang yang kronikdan Risiko Kematian: Kajian Bersistematik. J. Am. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Pergi, Faktor Risiko AS untuk Peringkat Akhirbuah pinggangpenyakit: 25-tahun susulan. Gerbang. Intern. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Bukit, NR; Fatoba, ST; Ok, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Kelaziman GlobalPenyakit buah pinggang yang kronik—Tinjauan Sistematik dan Meta-Analisis. PLoS ONE 2016, 11,e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, A.; Remuzzi, G. Penyakit buah pinggang kronik sebagai masalah kesihatan awam: Epidemiologi, sosial, dan implikasi ekonomi. Buah Pinggang Int.2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J.Prevalence dan aspek sosio-ekonomipenyakit buah pinggang yang kronik. Nephrol.Dail. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, T.; Allen, C.; Arora, M; Tukang Gunting Rambut, RM; Bhutta, ZA; Brown, A.; Carter, A.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; et al. Insiden global, serantau dan kebangsaan, kelaziman dan tahun hidup dengan hilang upaya untuk 310 penyakit dan kecederaan, 1990-2015: Analisis sistematik untuk Kajian Beban Global Penyakit 2015.Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, N.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCUtiliti biopsi buah pinggang dalam pengurusan klinikalpenyakit buah pinggang. buah pinggangInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]