Bahagian 1: Beban Anemia dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik: Melampaui Erythropoietin
Mar 17, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh
Diterima: 24 Jun 2020/Diterima: 3 Oktober 2020/Diterbitkan dalam talian: 29 Oktober 2020
Pengarang 2020
ABSTRAK
Anemia ialah komorbiditi penyakit buah pinggang kronik (CKD) yang kerap dan dikaitkan dengan beban yang besar kerana penurunan kualiti hidup berkaitan kesihatan pesakit dan peningkatan penggunaan sumber penjagaan kesihatan. Berdasarkan data pemerhatian, anemia dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan CKD, kejadian kardiovaskular dan kematian semua sebab. Standard penjagaan semasa termasuk suplemen besi oral atau intravena, agen perangsang erythropoiesis, dan pemindahan sel darah merah. Walau bagaimanapun, setiap terapi ini mempunyai set sendiri kebimbangan pesakit khusus populasi, termasuk peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, trombosis, dan kematian. Pesakit yang menerima dialisis atau mereka yang menghidap diabetes serentak atau tekanan darah tinggi mungkin lebih berisiko untuk mengalami komplikasi ini. Khususnya, rawatan dengan dos tinggi agen perangsang erythropoiesis telah dikaitkan dengan peningkatan kadar kemasukan ke hospital, kejadian kardiovaskular dan kematian. Rintangan terhadap agen perangsang erythropoiesis kekal sebagai cabaran terapeutik dalam subset pesakit. Faktor transkripsi faktor penyebab hipoksia, yang mengawal selia beberapa gen yang terlibat dalam erythropoiesis dan metabolisme besi, boleh distabilkan oleh kelas ubat baharu yang bertindak sebagai perencat enzim prolyl-hidroksilase faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia untuk menggalakkan eritropoiesis dan meningkatkan tahap hemoglobin. Di sini, kami mengkaji beban anemia penyakit buah pinggang kronik, kekurangan piawaian penjagaan semasa, dan potensi kelebihan praktikal perencat prolyl-hydroxylase faktor hipoksia-induksi dalam rawatan pesakit dengan anemia CKD.
Kata kunci: Anemia; Beban; Penyakit buah pinggang yang kronik; Erythropoietin; Faktor penyebab hipoksia; besi; Nefrologi
Cistanche boleh membantu dengan penyakit buah pinggang kronik
Perkara Ringkasan Utama
Anemia adalah perkara biasa pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan telah dikaitkan dengan peningkatan risiko morbiditi dan kematian kardiovaskular dalam kajian pemerhatian serta penurunan kualiti hidup pesakit dan peningkatan penggunaan penjagaan kesihatan.
Standard penjagaan semasa termasuk zat besi tambahan, agen perangsang erythropoiesis, dan pemindahan sel darah merah, walaupun masing-masing mempunyai kelemahan.
Dos tinggi agen perangsang erythropoiesis telah dikaitkan dengan peningkatan komplikasi kardiovaskular dan kematian.
Inhibitor prolyl hydroxylase faktor boleh aruh hipoksia ialah rawatan baru untuk anemia penyakit buah pinggang kronik yang menghalang kemerosotan faktor transkripsi faktor boleh aruh hipoksia, yang merangsang erythropoiesis ke tahap fisiologi.
CIRI-CIRI DIGITAL
Artikel ini diterbitkan dengan ciri digital, termasuk slaid ringkasan, untuk memudahkan pemahaman artikel. Untuk melihat ciri digital untuk artikel ini pergi ke https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13035146.
PENGENALAN
hemoglobin (Hb) \13.0 g/dl untuk lelaki dan \ 12.0 g/dl untuk wanita tidak hamil [3] dan sebahagian besarnya disebabkan oleh penurunan pengeluaran erythropoietin (EPO) oleh buah pinggang yang gagal dan / atau homeostasis besi yang diubah [4, 5]. Standard penjagaan semasa untuk anemia CKD termasuk besi oral atau intravena (IV), agen perangsang erythropoiesis (ESA), dan transfusi sel darah merah (RBC), yang masing-masing mempunyai potensi masalah dan keberkesanan yang berubah-ubah [2, 3]. Kesan pembetulan anemia pada kualiti hidup berkaitan kesihatan pesakit (HR-QOL) tidak diketahui, dan isu keselamatan yang berterusan menyumbang kepada ketidakpastian mengenai sasaran Hb yang optimum. Artikel ini mengkaji beban anemia CKD, termasuk kesannya terhadap kematian dan risiko kardiovaskular, HR-QOL, keperluan kemasukan ke hospital dan transfusi, keperluan suplemen zat besi, pengurusan konservatif CKD untuk menangguhkan dialisis, penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD). ) hasil peralihan, pengurusan anemia di rumah dan pengurusan anemia dalam penerima pemindahan. Penilaian risiko kepada profil faedah yang berkaitan dengan standard penjagaan semasa dan perbincangan mengenai agen baru dalam pembangunan berdasarkan mekanisme erythropoietic alternatif juga disediakan. Artikel ini adalah berdasarkan kajian yang dijalankan sebelum ini dan tidak mengandungi sebarang kajian dengan peserta manusia atau haiwan yang dilakukan oleh mana-mana pengarang.
cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang
BEBAN PENYAKIT
Kelaziman
Anggaran kelaziman global CKD ialah 11 peratus untuk pesakit dengan CKD peringkat 3 [anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) \ 60 ml/min/ 1.73 m2] hingga peringkat 5 (eGFR \ 15 ml/min/1.73 m2 ) dan 13 peratus untuk pesakit dengan CKD peringkat 1 (nisbah album-min-ke-kreatin [30 tambah eGFR [90 ml/ min/1.73 m2) hingga peringkat 5 [6]. Di AS, prevalens peringkat 1–5 CKD adalah 14.0 peratus (mewakili * 31.4 juta orang) mengikut
2007–2010 data daripada National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Begitu juga, Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit AS menganggarkan bahawa prevalens CKD peringkat 1 hingga peringkat 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1.73 m2) adalah 15 peratus ( *37 juta orang) pada 2013–2016 [8].
Kelaziman anemia meningkat dengan peringkat CKD. Dalam analisis NHANES, 15.4 peratus ( *4.8 juta orang) mengalami anemia CKD, dan kelaziman anemia ialah 17.4 peratus , 50.3 peratus dan 53.4 peratus pada peringkat 3, 4 dan 5 CKD, masing-masing [ 7]. Anemia kelaziman CKD juga meningkat pada pesakit dengan komorbiditi dan dengan umur, daripada 28.0 peratus pada mereka yang berumur 18-63 tahun kepada 50.1 peratus pada mereka yang berumur C 66 tahun di kalangan pesakit AS dengan CKD bukan bergantung dialisis (NDD) [1].
Risiko Kardiovaskular dan Kematian
Anemia, lebihan cecair dan fistula arteriovenous boleh menyebabkan beban berlebihan volum yang akhirnya mengakibatkan kardiomiopati, termasuk peningkatan hipertrofi ventrikel kiri (LVH), dan disfungsi sistolik dan diastolik [9, 10]. Kardiomiopati ini mungkin hadir sebagai penyakit jantung iskemik atau kegagalan jantung, walaupun penyakit vaskular arteri tidak hadir [10]. Anemia telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan kematian semua sebab dalam beberapa kajian pemerhatian [11-18], dan Persatuan Jantung Amerika menganggap anemia sebagai faktor risiko kardiovaskular bukan tradisional (bukan Framingham) pada pesakit dengan CKD [10]. Dalam kajian AS terhadap [900,000 pesakit dengan NDD-CKD, anemia kekurangan zat besi berfungsi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian [nisbah bahaya (HR) 1.11, 95 peratus CI 1.07-1.14] dan peningkatan relatif risiko (RR) kemasukan ke hospital kardiovaskular selepas 1 tahun (RR 1.21, 95 peratus CI 1.12-1.30) dan 2 tahun (RR 1.13, 95 peratus CI 1.07-1.21) [11]. Begitu juga, kajian Denmark terhadap pesakit yang bergantung kepada dialisis-CKD (DD-CKD) dan NDD-CKD mendapati bahawa anemia dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular yang teruk (MACE), kemasukan ke hospital akut, dan kematian semua sebab [12] , dan kajian Jepun pesakit NDD-CKD melaporkan bahawa anemia terpencil dan anemia kekurangan zat besi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian berkaitan kardiovaskular dan semua punca [13]. Selepas menyesuaikan diri dengan faktor risiko kardiovaskular yang lain (termasuk umur, diabetes, hipertensi, dan dislipidemia), pesakit dengan anemia dalam kajian Risiko Aterosklerosis dalam Komuniti (ARIC) AS mempunyai peningkatan risiko strok dengan CKD komorbid berbanding tiada CKD (HR 5.43, 95 peratus CI 2.04-14.41), manakala pada pesakit tanpa anemia, risiko strok dengan CKD tidak meningkat dengan ketara (HR 1.41, 95 peratus CI 0.93-2.14) [14]. Pada pesakit diabetes, analisis data terkumpul daripada kajian ARIC, Kesihatan Kardiovaskular, Framingham Heart, dan Framingham Offspring mendapati hubungan antara anemia dan peningkatan risiko individu dan hasil komposit infarksi miokardium (MI), penyakit jantung koronari yang membawa maut, strok, atau kematian, dan kematian semua sebab di kalangan pesakit dengan CKD komorbid, tetapi tidak pada mereka yang tidak mempunyai CKD [15]. Perkaitan antara tahap Hb rendah dan peningkatan
risiko kematian kardiovaskular dan semua sebab juga diperhatikan dalam kajian Korea terhadap *300,000 pesakit tanpa penyakit kardiovaskular [16]. Tambahan pula, anemia dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular di kalangan pesakit Jepun yang menjalani rawatan untuk hipertensi [17] dan dalam kajian Itali pesakit diabetes [18]. Walau bagaimanapun, perkaitan antara anemia dan morbiditi kardiovaskular dan mortaliti pada pesakit dengan CKD adalah berdasarkan kajian pemerhatian, dan percubaan intervensi rawak masih belum menunjukkan pengurangan risiko kematian dengan pembetulan anemia [19]. Terutama, ujian klinikal yang cuba meningkatkan Hb ke paras tinggi (13-13.5 g/dl) dengan terapi darbepoetin alfa mendapati peningkatan risiko kematian atau komplikasi berkaitan kardiovaskular atau buah pinggang berbanding dengan sasaran Hb yang hampir normal atau rendah. (11.3 g/dl; HR 1.34, 95 peratus CI 1.03–1.74, P=0.03) [20] dan juga peningkatan risiko strok maut atau tidak maut berbanding plasebo (HR 1.92, 95 peratus CI 1.38–2.68, P \0.001)[21].
cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang
Kualiti Hidup Berkaitan Kesihatan
Anemia CKD mewakili faktor risiko bebas untuk HR-QOL yang lemah [22]. Pada pesakit dengan anemia CKD, komplikasi kardiovaskular dikaitkan dengan HR-QOL yang terjejas dengan ketara (EQ-5D pekali skala analog visual -5.68, P=0.028) dan produktiviti kerja (Kerja Soal selidik Kemerosotan Produktiviti dan Aktiviti: pekali kemerosotan aktiviti 8.04, P=0.032) berbanding pesakit CKD bukan anemia [23]. Pusat Perkhidmatan Medicare dan Medicaid menyatakan bahawa semua unit dialisis harus memantau HR-QOL pesakit secara aktif, menekankan keperluan untuk memahami implikasi HR-QOL jangka panjang apabila merawat anemia dan komorbiditi lain pada pesakit CKD [24].
Penggunaan Sumber Penjagaan Kesihatan
Kelaziman tinggi anemia CKD mewakili beban penjagaan kesihatan klinikal dan ekonomi yang penting [25]. Pesakit dengan CKD sederhana dan anemia teruk (Hb B 9 g/dl) secara amnya memerlukan peningkatan kemasukan ke hospital berbanding mereka yang tidak mempunyai anemia teruk [26]. Oleh kerana pesakit CKD dan anemia menggunakan lebih banyak sumber penjagaan kesihatan secara keseluruhan, penjagaan mereka menanggung lebih banyak kos berbanding mereka yang tidak mempunyai anemia [1]. Di AS, pesakit dengan anemia CKD telah menganggarkan jumlah kos penjagaan kesihatan sebanyak AS$3800–US$4800/pesakit-bulan [27]; kos rawatan tahunan di kalangan pesakit AS dengan CKD dianggarkan lebih tiga kali ganda lebih tinggi pada pesakit dengan anemia berbanding mereka yang tidak mempunyai anemia [28].
STANDARD PENJAGAAN SEMASA
Pilihan rawatan semasa untuk anemia termasuk besi oral atau IV, ESA, dan transfusi RBC (Jadual 1). Walaupun peningkatan tahap Hb boleh membawa kepada peningkatan HR-QOL, morbiditi, kematian, dan pengurangan kemasukan ke hospital [29, 30], peningkatan Hb kepada tahap 'normal' telah membawa kepada hasil buruk yang menonjolkan isu yang berkaitan dengan standard penjagaan semasa untuk anemia CKD.
Kekurangan zat besi sering berlaku pada pesakit dengan CKD dan dimediasi oleh hepcidin, peptida hepatik yang menghalang penyerapan besi dan dibebaskan daripada simpanan besi dan makrofaj [5]. Kekurangan zat besi ditambah dengan peningkatan permintaan zat besi dengan ESA, yang boleh mengehadkan keberkesanannya [39]. Besi tambahan boleh meningkatkan fungsi fizikal, kognitif, dan imun [40]. Walaupun lebih murah dan lebih selamat daripada besi IV, besi oral kurang diserap dan dikaitkan dengan reaksi buruk gastrousus [3]. Besi IV membolehkan pemberian dos yang lebih besar dengan toleransi yang lebih baik dan dianggap lebih baik daripada besi oral pada pesakit dengan CKD [41].
Walaupun jarang, pemberian besi IV mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko lebihan zat besi, yang berpotensi membawa kepada disfungsi organ pada pesakit dengan atau tanpa ESRD, walaupun kerosakan organ akhir akibat besi IV tidak ditunjukkan dalam kajian klinikal [42] .
Beban besi juga boleh meningkatkan risiko jangkitan dan memburukkan lagi keradangan yang berkaitan dengan CKD, manakala keradangan boleh memburukkan lagi tekanan oksidatif yang disebabkan oleh besi IV [42, 43]. Laporan sebelumnya mengenai hipersensitiviti dengan besi IV adalah sebahagian besarnya semasa penggunaan dextrans besi berat molekul tinggi yang tidak lagi tersedia secara komersial [44, 45]. Besi IV membebankan pesakit dengan NDD-CKD kerana keperluan untuk akses IV dan klinik transfusi [46].
Agen Perangsang Erythropoiesis
ESA mencetuskan pengeluaran EPO untuk meningkatkan Hb dan memperbaiki anemia [3]. Walaupun ESA mengurangkan kesan buruk anemia pada morbiditi dan HR-QOL [47], kebimbangan keselamatan mengenai potensi peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dengan peningkatan dos ESA (disebabkan oleh tindak balas yang lemah atau sasaran Hb yang lebih tinggi) telah menyebabkan pengurangan dalam dos ESA yang ditetapkan, peningkatan penggunaan transfusi RBC / besi IV, dan ketidakpastian mengenai sasaran Hb optimum [4]. Akibatnya, pihak berkuasa kawal selia semakin memerlukan data keselamatan terperinci untuk ESA. Pertimbangan lain untuk penggunaan ESA termasuk pentadbiran parenteral, penyimpanan sejuk, perbelanjaan, dan penjanaan antibodi anti-EPO yang meneutralkan, yang boleh menyebabkan aplasia sel merah tulen [4].
Agen perangsang erythropoiesis ESA, Hb hemoglobin, HIF-PH hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase, kualiti hidup berkaitan kesihatan HR-QOL, IV intravena, sel darah merah RBC Kesan ESA-Mediated Anemia
cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang
Pembetulan
Normalisasi hemoglobin pada pesakit dengan CKD pada masa ini tidak disyorkan kerana kebimbangan keselamatan yang berkaitan dengan dos ESA [48]. Sesetengah kajian menunjukkan faedah kardiovaskular dalam merawat sasaran Hb yang lebih rendah manakala yang lain menggambarkan hasil kardiovaskular yang lemah dengan sasaran Hb yang normal secara fisiologi atau suprafisiologi, menjadikan sasaran Hb yang optimum tidak pasti [3, 4, 30]. Dos ESA yang lebih tinggi (bukan Hb yang lebih tinggi) boleh menyebabkan kesan buruk, kerana pesakit ESRD yang mengekalkan Hb tinggi ([12 g/dl) tanpa terapi ESA tidak menunjukkan peningkatan kematian berbanding pesakit lain yang menjalani dialisis [49]. Garis panduan semasa Hb B 11.5 g/dl [3].syorkan sasaran Pembetulan anemia dengan ESA boleh memberikan peningkatan dalam parameter kardiovaskular, termasuk pecahan lenting, indeks jisim ventrikel kiri (LV) dan ketebalan dinding LV [22, 5{{25} }]. Pada pesakit dengan NDD-CKD, risiko kejadian buah pinggang (iaitu, perkembangan kepada terapi penggantian buah pinggang, menggandakan kreatinin serum, atau penurunan eGFR kepada \6 ml/min/1.73m) adalah secara signifikan2 lebih rendah pada mereka yang mempunyai sasaran Hb C. 11 g/dl berbanding \11 g/dl [51]. Walau bagaimanapun, kajian ACORD, CHOIR, dan CREATE pada pesakit dengan NDD-CKD tidak menunjukkan kelebihan dengan sasaran Hb yang tinggi (13.0-15.0 g/dl) berbanding rendah (10.5-11.5 g/dl) dalam risiko LVH [52] atau kejadian kardiovaskular (termasuk kematian mengejut, strok, serangan iskemia sementara, MI, kegagalan jantung akut, kemasukan ke hospital untuk angina pectoris, aritmia jantung, atau kegagalan jantung kongestif, atau komplikasi penyakit vaskular periferal)[20, 53]. Di samping itu, dalam subanalisis percubaan TREAT, tindak balas awal yang lemah terhadap terapi ESA (dan akibatnya dos ESA yang lebih tinggi) pada pesakit dengan NDD-CKD dan diabetes jenis 2 dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian semua sebab (HR 1.41, 95). peratus CI 1.12-1.78) dan kejadian kardiovaskular yang buruk (HR 1.31, 95 peratus CI 1.09-1.59) berbanding pesakit dengan tindak balas yang lebih baik terhadap ESA [54]. Disebabkan risiko yang lebih besar untuk kematian, MACE, dan strok dengan sasaran Hb C 13 g/dl [20, 21], Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS mengesyorkan agar dos ESA dibuat secara individu kepada dos terendah yang diperlukan untuk mengurangkan keperluan transfusi RBC bukannya kepada sasaran khusus Hb [48]. Terutama, berikutan komunikasi FDA, terdapat penurunan 59 peratus -74 peratus dalam preskripsi ESA walaupun kadar prevalens anemia yang stabil [55]. Walau bagaimanapun, tiada pengurangan yang sepadan dalam kadar kematian atau MACE [56].
Kesan ESA terhadap HR-QOL
Walaupun manfaat sering dilaporkan, peningkatan yang ketara dalam HR-QOL berikutan rawatan ESA anemia pada pesakit dengan CKD adalah tidak konsisten. Terapi ESA dikaitkan dengan peningkatan yang ketara dalam keletihan, kecergasan, kesihatan mental/kesejahteraan emosi, dan kesihatan fizikal secara keseluruhan pada pesakit dengan NDD-CKD [20]. Pembetulan anemia kepada sasaran Hb 13-15 g/dl meningkatkan HR-QOL pada pesakit CKD dengan atau tanpa diabetes [52, 53] dengan penambahbaikan dalam beberapa subskala kaji selidik kesihatan Short Form 36 berbanding sasaran Hb 10.5- 11.5 g/dl [53]. Sebaliknya, meta-analisis menunjukkan bahawa terapi ESA untuk mendapatkan sasaran Hb yang lebih tinggi (10.2-13.6 g/dl) tidak meningkatkan HR-QOL [57]. Pada pesakit dengan CKD pada dialisis, terapi ESA dikaitkan dengan HR-QOL keseluruhan yang lebih baik dan kos yang lebih rendah dan penggunaan sumber penjagaan kesihatan berbanding tanpa terapi ESA, walaupun nampaknya terdapat faedah yang minimum dengan sasaran Hb yang lebih tinggi [58]. Pembetulan separa anemia dengan ESA dalam pesakit dialisis telah ditunjukkan dapat mengurangkan keletihan dan meningkatkan toleransi senaman dan kesejahteraan umum, manakala ESA dos tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular yang memberi kesan negatif kepada HR-QOL, dengan itu hanya menghasilkan keseluruhan yang sederhana. penambahbaikan [59, 60].
Pemindahan Sel Darah Merah
Sebelum ketersediaan ESA, pemindahan RBC yang kerap adalah cara utama untuk membetulkan anemia CKD [47]. Pada masa ini, *20 peratus pesakit dengan NDD-CKD menerima pemindahan RBC [61]; walau bagaimanapun, lebihan isipadu darah, hiperkalemia, kelebihan zat besi, jangkitan bawaan darah, demam, atau allosensitization mungkin berlaku [3]. Memandangkan beban yang berkaitan dengan pemindahan RBC, doktor harus mempertimbangkan rawatan alternatif untuk anemia dalam CKD [61]. Walau bagaimanapun, pemindahan RBC mungkin satu-satunya pilihan yang tersedia dalam sesetengah pesakit yang ESA tidak disyorkan, contohnya, pesakit kanser dengan anemia yang tidak berkaitan dengan kemoterapi (kecuali pesakit terpilih dengan sindrom myelodysplastic) [62].
PENDUDUK KHAS
Pesakit Warga Emas
Kelaziman keadaan kardiovaskular meningkat pada pesakit tua dengan anemia CKD [1]. Sesungguhnya, CKD, anemia, dan had mobiliti adalah penunjuk prognostik penting risiko kematian pada pesakit tua [63]. Pesakit yang lebih tua dengan CKD mempunyai kadar yang lebih tinggi dalam keadaan mandatori inflamasi, kekurangan nutrisi, dan komorbiditi kardiovaskular, serta peningkatan tahap hepcidin [64], berpotensi merumitkan terapi besi dan/atau ESA. Di samping itu, Hb berkurangan dengan usia kerana pengurangan erythropoiesis, jadi sasaran optimum Hb pada pesakit tua mungkin lebih rendah [64].
kencing manis
Diabetes jenis 2 kerap menyumbang kepada perkembangan CKD dan juga boleh meningkatkan risiko anemia dalam CKD [65]. Diabetes ialah keadaan keradangan yang diburukkan lagi oleh hiperglikemia dan gangguan keradangan lain, termasuk obesiti, hipertensi arteri, dan dislipidemia; peningkatan keradangan ini dianggap menyebabkan kekurangan EPO pada pesakit diabetes [66-68]. Kekurangan dalam EPO dan zat besi, serta hyporesponsiveness kepada EPO, adalah mekanisme utama untuk perkembangan anemia pada pesakit dengan penyakit buah pinggang diabetik [69]. Pada pesakit diabetes, anemia secara amnya lebih teruk, berlaku pada peringkat awal CKD, dan dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular yang berpotensi lebih besar [70]. Selain itu, komplikasi makrovaskular diabetes juga menyumbang kepada perkembangan aterosklerosis [71], yang boleh merumitkan lagi pengurusan anemia. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat peningkatan risiko hasil klinikal yang buruk pada pesakit diabetes dan anemia, selalunya terdapat inersia klinikal mengenai memulakan terapi besi IV atau ESA dalam pesakit ini [72]. Pada pesakit dengan diabetes komorbid, rawatan dengan ESA darbepoetin alfa tidak menunjukkan pengurangan risiko hasil komposit (kematian atau kejadian kardiovaskular dan kematian atau kejadian buah pinggang) dan peningkatan risiko strok berbanding plasebo [21]. Dalam kajian ini, pesakit dengan tindak balas awal yang lemah terhadap terapi ESA (yang menerima dos ESA yang lebih tinggi untuk memenuhi sasaran Hb) telah meningkatkan risiko kematian semua sebab (HR 1.41, 95 peratus CI 1.12-1.78) dan kejadian kardiovaskular (HR 1.31, 95 peratus CI 1.09-1.59) daripada yang mempunyai tindak balas awal yang lebih baik [54]. Ini menunjukkan bahawa sesetengah pesakit diabetes dan anemia mungkin mendapat manfaat daripada terapi alternatif, menghapuskan keperluan untuk peningkatan dos ESA pada mereka yang mempunyai tindak balas awal yang lemah terhadap terapi ESA.
cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang
Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir
Pada pesakit dengan tahap 3 CKD, mereka yang mengalami anemia mempunyai perkembangan yang lebih cepat ke tahap 4 dan 5 CKD [73]. Dialisis memainkan peranan penting dalam pengurusan ESRD, tetapi HR-QOL untuk pesakit dengan DD-CKD masih menjadi kebimbangan, mencadangkan keperluan untuk penilaian yang lebih berpusatkan pesakit [74]. Sebagai tambahan kepada kehilangan darah yang berkaitan dengan hemodialisis, komplikasi anemia teruk menyumbang dengan ketara kepada penurunan HR-QOL dan peningkatan pergantungan pada transfusi RBC [75]. Beban besi adalah satu lagi kebimbangan dan diperhatikan dalam 84 peratus pesakit dengan DD-CKD yang dirawat dengan ESA dan besi IV [76]. Sama seperti pesakit dengan NDD-CKD, hasil buruk berlaku pada pesakit dengan DD-CKD, dengan kadar kematian yang lebih tinggi dan tiada perbezaan dalam kejadian kardiovaskular apabila epoetin digunakan untuk menyasarkan hematokrit yang lebih tinggi berbanding rendah [77]. Terutama, pengecilan perkembangan CKD tidak ditunjukkan dengan terapi ESA.
Pemindahan Buah Pinggang
Kelaziman anemia berkurangan selepas pemindahan buah pinggang, daripada 71 peratus sebelum pemindahan kepada 51 peratus pada 6 bulan dan 37 peratus pada 2 tahun selepas pemindahan. Walau bagaimanapun, anemia selepas pemindahan memang berlaku [78]. Dalam penerima pemindahan buah pinggang, Hb yang lebih rendah adalah peramal untuk kembali ke dialisis, kegagalan rasuah, pemindahan buah pinggang berikutnya, indeks jisim LV yang berkurangan, atau kematian [78, 79]. Penggunaan ESA untuk menyasarkan Hb tinggi (12.5–13.5 g/dl) nampaknya melemahkan kemerosotan fungsi buah pinggang berbanding dengan Hb rendah (10.5–11.5 g/dl) selepas 3 tahun susulan pada penerima pemindahan buah pinggang [80]. Nota, pesakit dengan hiporesponsif ESA sebelum pemindahan buah pinggang kekal hiporesponsif selepas pemindahan [81], menunjukkan keperluan untuk terapi baru untuk merawat anemia dalam subpopulasi ini.
ALTERNATIF YANG MUNCUL
Memandangkan batasan sedia ada dalam standard penjagaan semasa, pilihan rawatan baru yang berkesan dan boleh diterima untuk anemia CKD diperlukan. Satu kelas agen yang sangat menjanjikan dalam pembangunan ialah perencat faktor-prolil hidroksilase (HIF-PH) yang boleh disebabkan oleh hipoksia.
Perencat HIF-PH
Faktor penyebab hipoksia (HIF) mengawal ekspresi gen sebagai tindak balas kepada hipoksia, termasuk gen yang terlibat dalam erythropoiesis dan metabolisme besi, menggalakkan penyerapan besi, pengangkutan besi, dan sintesis heme (Rajah 1) [37]. Terutamanya, usaha untuk penemuan HIF dan mekanisme tindakannya menerima Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan 2019. Di bawah keadaan normoksik, enzim HIF-PH menggalakkan degradasi HIF; Oleh itu, penstabilan HIF terpilih dengan perencat HIF-PH adalah pendekatan inovatif untuk merawat anemia CKD [36, 82]. Beberapa perencat HIF-PH sedang dibangunkan (Jadual 2). Inhibitor HIF-PH ditadbir secara lisan, dan tahap EPO yang jauh lebih rendah diinduksi berbanding dengan tahap suprafisiologi yang biasanya dicapai dengan terapi ESA (Rajah 2) [82]. Kajian haiwan menunjukkan bahawa perencat HIF-PH merangsang ekspresi EPO dalam buah pinggang dan hati, meningkatkan tahap Hb dalam model anemia CKD, termasuk 5/6 tikus nephrectomized [83, 84]. Perencat HIF-PH juga telah ditunjukkan untuk mengurangkan hepcidin, yang mungkin membolehkan pesakit menggerakkan simpanan zat besi dan mengurangkan keperluan suplemen zat besi. Selain itu, penstabilan HIF harus meningkatkan penyerapan besi gastrousus melalui peningkatan ekspresi pengangkut logam divalen-1 dan gen responsif hipoksia B [85] duodenal, termasuk pengekodan erythropoietin (EPO) dan metabolisme besi (sebelah kanan angka). DCYTB duodenal cytochrome B, DMTI divalent metal transporter l, EPO erythropoietin, FPN ferroportin, OH hydroxide, PH prolyl hydroxylase, Ub ubiquitin, VHL von Hippel-Lindau protein
Perencat HIF-PH yang diluluskan
Roxadustat(FG-4592) ialah perencat HIF-PH kelas pertama yang diluluskan di Jepun untuk rawatan anemia pada pesakit DD-CKD [121]dan China untuk pesakit DD-CKD atau NDD-CKD [ 122]. Daprodustat(GSK1278863)dan vadadustat (AKB-6548) juga kini diluluskan di Jepun untuk rawatan anemia pada pesakit DD-CKD atau NDD-CKD [123,124]. Ketiga-tiga perencat HIF-PH secara berkesan merangsang pengeluaran EPO pada pesakit dengan anemia CKD, memberikan peningkatan bergantung dos dalam Hb dan pengurangan tahap hepcidin, dan dengan itu meningkatkan jumlah kapasiti mengikat besi (TIBC)[35,90-93, 96-98,103, 125-127].
Dalam pesakit NDD-CKD, roxadustat dikaitkan dengan kadar tindak balas Hb yang unggul dan/atau ketara secara statistik dan perubahan daripada garis dasar berbanding dengan plasebo dalam bahasa Cina.kajian rawak fasa 3 [96] dan dalam keputusan awal daripada tiga kajian fasa 3 antarabangsa [92, 97, 98]. Dalam kajian ini, roxadustat juga dikaitkan dengan pengurangan risiko terapi menyelamat (ESA atau besi IV) dan transfusi RBC [98] dan mengurangkan tahap hepcidin berbanding dengan plasebo (perbezaan antara kumpulan -50 ng/ml) [96 ]. Data interim daripada kajian fasa 3 menunjukkan bahawa roxadustat tidak lebih rendah daripada darbepoetin alfa mengenai tindak balas Hb dalam pesakit NDD-CKD [125]. Data awal dari kajian fasa 3 Jepun menunjukkan bahawa vadadustat adalah sama berkesannya dengan darbepoetin alfa dalam mengekalkan tahap Hb dalam kedua-dua pesakit NDD-CKD ESA-nave dan ESA yang ditukar dengan anemia [126].
Dalam kedua-dua pesakit DD-CKD ESA-nave dan -berpengalaman dengan anemia, roxadustat menunjukkan tidak rendah diri atau keunggulan dalam meningkatkan Hb daripada garis dasar berbanding epoetin alfa atau darbepoetin alfa dalam kajian fasa 3 Cina [35] dan dalam data awal daripada empat fasa antarabangsa tiga kajian [90–93]. Penurunan lebih besar dalam hepcidin dari garis dasar juga diperhatikan dengan roxadustat berbanding epoetin alfa [35]. Dalam kajian Jepun fasa 3 dalam pesakit hemodialisis ESA-nave, daprodustat membetulkan dan mengekalkan tahap Hb secara berkesan dalam julat sasaran (10-12 g/dl), menurunkan tahap hepcidin, dan meningkatkan TIBC [103]. Begitu juga, data awal menunjukkan bahawa vadadustat adalah sama berkesan dengan darbepoetin alfa dalam mengekalkan tahap Hb dalam julat sasaran pada pesakit Jepun pada hemodialisis penyelenggaraan dan mengakibatkan paras hepcidin berkurangan dan peningkatan TIBC selama 24 minggu, yang tidak diperhatikan dalam kumpulan darbepoetin alfa [ 127].daprodustat dalam pesakit DD-CKD ialah nasofaringitis [103]. Untuk vadadustat, ini adalah nasofaringitis, cirit-birit, dan sembelit dalam pesakit NDD-CKD [126] dan nasofaringitis, sembelit, dan stenosis shunt dalam pesakit DD-CKD [127].
Keputusan awal daripada analisis keselamatan terkumpul bagi pesakit NDD-CKD atau pesakit DD-CKD yang stabil dengan anemia menunjukkan risiko MACE dan MACE yang sama atau berkurangan serta kegagalan jantung atau angina tidak stabil yang memerlukan kemasukan ke hospital (MACE?) dengan roxadustat berbanding plasebo dan epoetin alfa, masing-masing. [130]. Dalam kejadian pesakit DD-CKD dengan anemia, HR untuk MACE dan MACE? ialah 0.70 (95 peratus CI 0.51–0.97, P=0.03) dan 0.66 ( 95 peratus CI 0.5–0.89, P=0.005), masing-masing, dengan roxadustat berbanding epoetin alfa [130]. Analisis lanjut diperlukan untuk mengesahkan penemuan keselamatan awal ini.
cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang
