jerry.he@wecistanche.com

cistanche boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

William T. McBride1, Mary Jo Kurth2, Anna Domanska2, Joanne Watt2, Gavin McLean1, Jijin Joseph1, John V. Lamont2, Peter Fitzgerald2 dan Mark W. Ruddock2*

Abstrak

Latar belakang: Peningkatan biomarker pro-inflamasi perioperatif, hipoperfusi buah pinggang dan kecederaan reperfusi iskemia (IRI) meningkatkan pembedahan jantung akutbuah pinggangrisiko kecederaan (CS-AKI). Peningkatan sitokin anti-radang kencing melemahkan risiko. Kami menilai sama ada biomarker anti-radang darah dan kencing, apabila dinyatakan sebagai nisbah dengan biomarker keradangan, hipoperfusi dan IRI meningkat dalam pesakit CS-AKI.

Kaedah: Darah prabedah dan 24-h selepas operasi dan sitokin pro-radang dan anti-radang kencing, VEGF darah dan H-FABP (penanda biohipoperfusi) darah dan MK, penanda bio untuk IRI, diukur dalam 401 pesakit pembedahan jantung. Kepekatan biomarker pra dan pasca operasi dan nisbah terpilih daripadanya, telah dibandingkan antara pesakit bukan CS-AKI dan CS-AKI.

Keputusan: Berbanding dengan bukan CS-AKI, darah pro-radang (TNF pra dan pasca operasi , IP-10, IL-12p40, MIP-1 , NGAL; pra-op IL{10}}; post-op IL-8, MK) dan penanda anti-radang (sTNFsr1, sTNFsr1, sTNFsr1, sTNFsr2, IL-1} sebelum dan selepas operasi bersama-sama dengan pro-radang kencing ( penanda bio uIL sebelum dan selepas operasi-12p40; uIP pasca operasi-10, uNGAL) dan anti-radang (pra dan pasca operasi usTNFsr1, usTNFsr2, uIL-1RA) , adalah lebih tinggi dalam pesakit CS-AKI. Biomarker anti-radang kencing, apabila dinyatakan sebagai nisbah dengan biomarker keradangan (darah dan air kencing), hipoperfusi (darah H-FABP dan VEGF) dan IRI (darah MK) telah menurun dalam CS-AKI. Sebaliknya, biomarker anti-radang darah dinyatakan sebagai nisbah yang sama dengan biomarker darah meningkat dalam CS-AKI.

Kesimpulan: Tindak balas anti-radang kencing boleh melindungi daripada kesan mencederakan keradangan perioperatif, hipoperfusi dan IRI. Penemuan ini mungkin mempunyai utiliti klinikal dalam bioprediksi dan diagnosis awal CS-AKI dan memaklumkan strategi terapeutik masa depan untuk pesakit CS-AKI.

Kata kunci: Kecederaan buah pinggang akut, Biomarker, Sitokin, Pembedahan jantung, TNFsr2, IL-1RA, IL-12p40, H-FABP, Midkine

Latar belakang

Tiga punca utama CS‑AKI

Pembedahan jantung akutbuah pinggangkecederaan (CS-AKI) selepas pembedahan melibatkan tiga proses utama. Pertama, hipoperfusi yang boleh menjejaskan penghantaran oksigen buah pinggang perioperatif [1] direfleksikan dalam peningkatan protein pengikat asid lemak jenis jantung (H-FABP) [2] dan endothelial vaskular.

*Surat menyurat: mark.ruddock@randox.com

2 Randox Laboratories Ltd, Kumpulan Kajian Klinikal, 55 Diamond Road, Crumlin, County Antrim BT29 4QY, Ireland Utara, UK

Senarai penuh maklumat pengarang tersedia di penghujung artikel

faktor pertumbuhan (VEGF) [3]. Kedua, kecederaan reperfusi iskemia (IRI) (direfleksikan dalam peningkatan midkine (MK) [4]) menyerlahkan proses keradangan intrarenal [5], dan tikus kekurangan MK telah terbukti mempunyai ketahanan terhadap IRI buah pinggang [6]. Lebih-lebih lagi, kecederaan pro-radang tambahan mungkin timbul daripada penanda bio-radang reno-toksik pro-radang yang dijana oleh trauma pembedahan dan proses pintasan kardiopulmonari (CPB) [7]. Tis direfleksikan dalam peningkatan reseptor larut faktor nekrosis tumor plasma 1 (pTNFsr1) dan reseptor larut faktor nekrosis tumor plasma 2 (pTNFsr2) [8] yang boleh dianggap sebagai biomarker pengganti untuk tindak balas pro-radang darah yang mendasari [9] ]. Sehubungan itu, dalam analisis awal sampel serum 401 pesakit yang menjalani pembedahan jantung elektif, analisis regresi logistik mengesahkan bahawa biomarker ramalan disfungsi buah pinggang selepas operasi mewakili tiga proses asas: hipoperfusi (H-FABP), IRI (MK) dan pro-infam. - mation (reseptor larut faktor nekrosis tumor serum 1 (sTNFsr1) dan reseptor larut faktor nekrosis tumor serum 2 (sTNFsr2)) [9].

Artikel ini dilesenkan di bawah Atribusi Creative Commons 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu, melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengecualian Dedikasi Domain Awam Creative Commons (http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) terpakai pada data yang tersedia dalam artikel ini, melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada data .

Mekanisme melindungi daripada CS‑AKI

Berbeza dengan tiga proses mencederakan utama yang dikenal pasti dalam sampel darah, peranan perlindungan yang mungkin terhadap CS-AKI telah dikaitkan dengan tindak balas sitokin anti-radang intra renal pada pembedahan jantung, yang dicirikan oleh peningkatan perioperatif dalam tumor kencing. reseptor larut faktor nekrosis 2 (uTNFsr2) dan antagonis reseptor interleukin{8}} urin (uIL-1RA) [7, 10–12]. Tindak balas uTNFsr2 anti-radang kencing mendahului dan sangat melebihi tindak balas perioperatif anti-radang plasma yang sepadan [10]. Selain itu, berat molekul uIL-1RA, reseptor larut faktor nekrosis tumor kencing 1 (uTNFsr1) dan uTNFsr2, adalah lebih besar daripada 20 kDa dan oleh itu, fltrasi glomerulusnya lebih rendah daripada rakan pro-radangnya yang lebih kecil [ 13]. Pertimbangan ini menunjukkan biomarker anti-radang kencing yang dijana terutamanya dalambuah pinggangdengan sumbangan tambahan yang lebih kecil daripada fltasi glomerular [10, 11]. Oleh itu, paras plasma pTNFsr1, pTNFsr2 dan antagonis reseptor interleukin{4}} plasma (pIL-1RA) secara konstitutifnya lebih tinggi daripada paras normal faktor nekrosis tumor (TNF) dan interleukin yang boleh dikesan{{7} } (IL-1 ) yang mudah dikipas. Sebelum ini McBride et al. [7] menunjukkan bahawa pesakit CS-AKI selepas pembedahan mempunyai respons uIL- 1RA dan uTNFsr2 yang lebih rendah berbanding pesakit bukan CS-AKI yang mendorong cadangan tindak balas anti-radang kencing yang tidak mencukupi yang meningkatkan kerentanan kepada CS-AKI. Walau bagaimanapun, kajian itu tidak menilai bagaimana keseimbangan anti-radang/pro-radang kencing menjejaskan perkembangan CS-AKI sebagai penanda bio pro-radang (interleukin-1} (IL-1 ) dan TNF ) yang tergeser utama yang terlibat dalam tubular. kecederaan in vitro [14] tidak dapat dikesan secara bermakna dalam air kencing biasa [15] kerana ia dianggap diserap oleh tubulus [16]. Penanda bio pro-radang kencing kini boleh diukur contohnya, protein yang disebabkan oleh interferon gamma-10 (IP-10), protein kemotaksik monosit-1 (MCP-1) dan protein infamatori makrofag-1δ (MIP-1δ) dalam pesakit nefropati diabetik [15]; neutrophil gelatinase-related lipocalin (NGAL), protein infamatory macrophage–1 (MIP-1 ) dan IP-10 dalam pesakit CS-AKI [1, 3, 17]; MCP-1 pada tikus dengan AKI [18] dan interleukin-12 subunit p40 (IL-12p40) dalam diabetes jenis 1 [19]. Kesan buah pinggang terhadap keseimbangan anti-dan pro-radang kencing tidak diketahui pada masa ini.

Walaupun hipoperfusi dan IRI memudaratkan secara langsungbuah pinggang[6], keupayaan mereka untuk mencederakan secara tidak langsungbuah pinggangmelalui penambahan tindak balas pro-radang [20, 21] menimbulkan persoalan sama ada tindak balas anti-radang kencing juga melindungi daripada hipoperfusi dan IRI. Oleh itu, kami menyiasat bagaimana biomarker anti-radang kencing/ biomarker hipoperfusi dan biomarker anti-radang kencing/ biomarker IRI menjejaskan pembangunan CS-AKI.

Matlamat kajian

Pengukuran de novo bagi penanda bio pro-radang darah dan penanda pro- dan anti-radang kencing telah dianalisis bersama-sama dengan data yang dilaporkan sebelum ini mengenai biomarker serum keradangan, hipoperfusi dan IRI [9] untuk menentukan hipotesis berikut.

Hipotesis terperinci

Kami menyiasat hipotesis utama bahawa pembangunan CS-AKI melibatkan:

(Ia) Tindak balas pro-radang darah yang lebih tinggi selari dengan

(Ib) Tindak balas anti-radang darah yang lebih rendah (Ic) Nisbah biomarker anti-radang/pro-radang darah akan lebih rendah dalam CS-AKI daripada

bukan CS-AKI

Hipotesis sekunder menyatakan bahawa:

(IIa) Pesakit CS-AKI mempamerkan tindak balas pro-radang kencing yang lebih tinggi selari dengan

(IIb) Tindak balas anti-radang kencing yang lebih rendah (IIc) Nisbah biopenanda anti-radang/pro-radang kencing dan nisbah

(IId) Biomarker anti-radang/pro-radang darah akan lebih rendah dalam CS-AKI berbanding pesakit bukan CS-AKI

Oleh kerana hipoperfusi adalah faktor penyumbang penting kepada CS-AKI, H-FABP dan VEGF diukur dalam semua kes. Adalah dijangkakan bahawa penghinaan terhadap hipoperfusi akan dikurangkan pada pesakit yang berjaya meningkatkan tindak balas anti-radang kencing yang memuaskan. Oleh itu, hipotesis ketiga kami ialah:

(IIIa) H-FABP dan VEGF pra dan pasca operasi akan lebih tinggi dalam pesakit CS-AKI dan(IIIb) Nisbah biomarker anti-radang kencing/serum hypoperfusion biomarker (H-FABP dan VEGF) akan lebih rendah dalam CS - Pesakit AKI

Akhirnya, memandangkan IRI ialah mekanisme penting dalam CS- AKI, kami membuat hipotesis bahawa

(IVa) Midkine dalam darah dan

(IVb) Air kencing, akan lebih tinggi dalam pesakit CS-AKI dan nisbah biomarker anti-radang kencing / midkine serum akan lebih rendah dalam pesakit CS-AKI

Kaedah

Butiran pengambilan pesakit, demografi, kriteria kemasukan dan pengecualian, teknik anestetik, pengumpulan dan pemprosesan sampel, analisis makmal biomarker telah diterangkan sebelum ini [9]. Selain serum dan plasma, sampel air kencing juga diambil daripada semua pesakit. Sampel air kencing telah diasingkan dan dibekukan pada -80 darjah. Sampel pesakit dianalisis menggunakan tatasusunan sitokin Randox dan dijalankan pada Penyiasat Bukti, mengikut arahan pengilang (Randox Laboratories Ltd., Crumlin, Ireland Utara).

Secara ringkas, 401 pesakit berturut-turut (n= 401) yang menjalani pembedahan jantung elektif telah dimasukkan dalam kajian. Pesakit telah diambil dalam Unit Pembedahan Jantung Hospital Diraja Victoria Belfast, Ireland Utara. Jawatankuasa etika tempatan dan kelulusan institusi telah diterima dan persetujuan pesakit yang dimaklumkan secara bertulis telah diperolehi. Kriteria pengecualian termasuk kegagalan buah pinggang yang bergantung kepada dialisis praoperasi atau penyakit buah pinggang yang ketara (anggaran kadar fltasi glomerular eGFR< 40)="" and="" diabetes="" mellitus.="" patients="" on="" preoperative="" angio-="" tensin="" conversion="" enzyme="" (ace)="" inhibitor="" therapy="" were="" not="" excluded.="" te="" anesthetic="" technique="" was="" based="" on="" the="" use="" of="" propofol="" and="" fentanyl.="" isofurane="" was="" used="" in="" most="" patients="" either="" as="" an="" adjunct="" anesthetic="" agent="" or="" to="" control="" blood="" pressure.="" pancuronium="" provided="" muscle="" relaxation.="" postoperative="" analgesia="" was="" with="" morphine="">

Definisi disfungsi buah pinggang yang digunakan dalam kajian

Menggunakan risiko, kecederaan, kegagalan, kerugian, peringkat akhir (RIFLE) Kriteria Disfungsi Renal [22, 23] CS-AKI telah ditakrifkan seperti dalam kajian awal kami [7] sebagai penurunan daripada garis dasar eGFR lebih daripada 25 peratus (seperti yang dikira dengan kaedah pengubahsuaian diet dalam penyakit buah pinggang (MDRD) [24, 25] yang berlaku dalam 24 dan 48 jam pertama selepas pembedahan (disfungsi buah pinggang awal), pada hari kelima selepas pembedahan (disfungsi buah pinggang lewat) atau pada bila-bila masa sepanjang 5-hari selepas pembedahan (digabungkan awal dan lewat).

Analisis sitokin

Sitokin yang dikaji dalam darah dan air kencing diterangkan dalam Kutu Tambahan 1.

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan menggunakan SPSS ver. 25 (IBM). Ujian Mann Whitney U digunakan untuk mengenal pasti biomarker yang penting. Penanda bio dengan ap < 0.05="" dianggap="" penting.="" ciri="" operasi="" kawasan="" di="" bawah="" penerima="" (auroc)="" telah="" digunakan="" sebagai="" ukuran="" untuk="" keupayaan="" ramalan="" untuk="" sitokin(s)="" atau="" nisbah="" sitokin(s)="" membandingkan="" populasi="" bukan="" cs-aki="" dan="" cs-aki="" dalam="" kajian.="" nisbah="" sitokin="" telah="" dikira="" dan="" nisbah="" dengan="" keupayaan="" ramalan="" tertinggi="" (auroc)="" untuk="" mengenal="" pasti="" pesakit="" yang="" berisiko="" mendapat="" cs-aki="" sebarang="" hari,="" sebelum="" dan="" selepas="" pembedahan="" jantung,="" telah="" disiasat.="" regresi="" logistik="" backward="" and="" forward="" wald="" dan="" forced="" entry="" digunakan="" untuk="" mengenal="" pasti="" kombinasi="" nisbah="" dengan="" keupayaan="" ramalan="" tertinggi="" (auroc)="" untuk="" mengenal="" pasti="" pesakit="">

Keputusan

Demografi pesakit

Butiran penuh data demografi, pengedaran prosedur pembedahan, pengurusan pasca operasi dan hasil utama telah diterangkan sebelum ini [9]. Ciri-ciri pesakit diterangkan dalam Jadual 1.

Keputusan untuk CS‑AKI berbanding pesakit bukan‑CS‑AKI

Hipotesis I‑a (biomarker pro-radang darah)

Berbanding dengan pesakit bukan CS-AKI, biomarker pro-radang darah meningkat sebelum dan selepas pembedahan pada pesakit dengan CS-AKI yang dikenal pasti pada Mana-mana Hari (Jadual 2) dan Hari 1, 2, 5 (Jadual Tambahan 1). , 3, 5, masing-masing).

Hipotesis I‑b (biomarker anti-radang darah)

sTNFsr1 pra dan pasca operasi, sTNFsr2 dan sIL-1ra adalah lebih rendah pada pesakit bukan CS-AKI berbanding CS-AKI yang dikenal pasti pada Mana-mana Hari (Jadual 2), Hari 1 dan 2 (Tambahan

Jadual 1 Ciri-ciri klinikal pesakit kajian

Jadual 1 dan 3). Beberapa sitokin telah meningkat pada Hari 5 (Jadual Tambahan 5).

Hipotesis I‑c (nisbah biomarker anti-radang/pro-radang darah)

Nisbah adalah lebih tinggi dalam kedua-dua pesakit CS-AKI sebelum dan selepas pembedahan berbanding dengan pesakit bukan CS-AKI yang dikenal pasti pada Hari 1, 2, 5 dan Sebarang Hari (Jadual Tambahan 7, 13, 19, 25, masing-masing).

Hipotesis II‑a (penanda bio pro-radang kencing)

UIL sebelum dan selepas operasi-12p40; uIP-10 dan uNGAL selepas pembedahan adalah lebih tinggi dalam pesakit CS-AKI Sebarang Hari (Jadual 3). Beberapa sitokin telah dinaikkan pada pesakit CS-AKI Hari 1, 2 dan 5 (Jadual Tambahan 2, 4, 6, masing-masing).

Hipotesis II‑b (biomarker anti-radang kencing)

uTNFsr1 pra dan pasca operasi, uTNFsr2 dan uIL pasca operasi-1RA telah meningkat dengan ketara dalam pesakit CS-AKI Sebarang Hari (Jadual 3). Pada Hari 1, hanya uTNFsr2 pasca operasi telah meningkat dengan ketara dalam pesakit CS-AKI (Jadual Tambahan 2) manakala pada Hari 2 uTNFsr1 praoperasi telah meningkat (Jadual Tambahan 4). Pada Hari 5 tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam tahap sitokin anti-radang kencing antara pesakit bukan CS-AKI dan CS-AKI.

Hipotesis II-c (nisbah biomarker anti-radang/pro-radang kencing)

Beberapa nisbah selepas pembedahan adalah lebih rendah dengan ketara dalam Sebarang Hari, Hari 1, 2 dan 5 pesakit CS-AKI (Jadual Tambahan 8, 14, 20 dan 26, masing-masing).

Jadual 3 Sitokin pro-radang dan anti-radang kencing