Laluan Autophagy-Lisosomal Sebagai Sasaran Terapeutik Berpotensi dalam Penyakit Parkinson Bahagian 2

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

3.4.2. Peranan Macroautophagy dalam PD

Penglibatan makroautofagi dan kecacatannya telah disiasat secara meluas dalam penyakit neurodegeneratif dan synucleinopati, dengan beberapa kajian juga merujuk kepada PD[141-144]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa beberapa komponen laluan makroautophagy terlibat dalam PD (Rajah 3). Analisis genetik pesakit PD telah mendedahkan tahap ekspresi yang tidak normal untuk pengekodan gen ATG5, ATG7, ATG12, dan MAP1LC3B (Jadual 2). Dua kajian penjujukan exome bebas [145,146] juga mengenal pasti mutasi titik dalam gen pengisihan protein vakuolar ortolog 35(VPS35), menyebabkan bentuk dominan autosomal PD(PARK17)(Jadual 2). Subjenis PD monogenik ini jarang berlaku, dan peranan tepat mutasi VPS35 (terutamanya VPS35 D620N) belum difahami sepenuhnya (dibincangkan dalam[147I. Namun begitu, kesan patogenik ini menyerlahkan peranan retromer, sejenis membran yang sangat terpelihara. kompleks protein di mana VPS35 adalah komponen intrinsik, dalam laluan degradasi -syn [148,149].faedah cistancheKajian mengenai neuron DA yang tidak mempunyai gen VPS35 menunjukkan pengumpulan dan ketoksikan -syn, khususnya kehilangan gabungan dan fungsi mitokondria[150]. Kecacatan pemerdagangan ATG9 (sistem ATG9 diperlukan untuk pengembangan phagophore) juga dikaitkan dengan VPS35 mutan, yang membawa kepada pengumpulan -syn. Meningkatkan tahap VPS35 dalam PD tikus diselamatkan -syn akumulasi dan induksi neuroprotection, menunjukkan bahawa mengawal selia VSP35 mungkin menarik untuk merawat PD[147,151].

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Walaupun masih menjadi perdebatan, data terkini mencadangkan penglibatan laluan autophagy yang lebih selektif terutamanya menyasarkan -syn, iaitu, synucleinphagy (Jadual 1)[58]. Kajian in Vitro dan in vivo yang dijalankan pada sel mikroglial dengan jelas menunjukkan bahawa -syn telah terdegradasi melalui macroautophagy. Reseptor seperti tol (TLR)-4 pada mikroglia mengecam -syn dan mengaktifkan isyarat NF-kB, yang seterusnya mengubah transkripsi SQSTM1. Protein yang dihasilkan, yang terdapat pada paras yang dinaikkan, secara selektif mengikat kepada -syn yang terinternalisasi yang membawa kepada kolokalisasinya dengan autofagosom. kolesterol cistanche Kekurangan TLR-4 dan SOSTM1 mengubah degradasi -syn autophagy-mediated [58]. Oleh itu, TLR-4 atau SQSTM1 mungkin berfungsi sebagai penanda yang berkaitan dalam neuron tempat x-syn telah terkumpul.

3.4.3.Peranan CMA dalam PD

Sebagai tambahan kepada mitophagy dan macroautophagy lisosom, yang mempunyai peranan yang agak mantap dalam degradasi -syn, CMA juga nampaknya terlibat dalam proses penting ini. CMA ialah proses pusat yang merendahkan protein yang mengandungi gabungan khusus lima asid amino—"motif KFERQ" (Rajah 2 dan3). Motif ini membolehkan protein kejutan haba pendamping A8(HSPA8)/protein 70 kDa serumpun (HSC70) untuk mengikat protein substrat dan mengarahkannya ke membran lisosom, di mana ia bertemu dengan protein membran berkaitan lisosom jenis 2A (LAMP2A), yang memainkan peranan peranan yang menentukan. Pengikatan kompleks menggalakkan penggandaan LAMP2A untuk membentuk kompleks tertib molekul tinggi yang terikat membran. Protein substrat kemudiannya dibentangkan dalam kompleks ini dan dipindahkan ke dalam lisosom. Isoform HSPA8 pemastautin lisosom (Lys-HSPA8) menyumbang kepada pemindahan protein substrat merentasi membran ke arah lumen lisosom, di mana ia terdegradasi oleh hidrolase berasid [36,152-155]. -syn mengandungi motif seperti KFERO dan kemerosotan pengantaraan CMAnya dikurangkan dengan ketara untuk binaan -syn yang tidak mempunyai motif seperti KFERQ, dan dengan knockdown LAMP2A [152,156].

Menariknya, satu lagi protein, kinase ulangan yang kaya dengan leucine 2 (LRRK2) -yang juga dikaitkan dengan bentuk keluarga PD (Jadual 2) -didegradasi dalam lisosom sebagai sebahagian daripada CMA. Sebaliknya, bentuk mutan patogen yang paling biasa LRRK2, G2019S, kurang terdegradasi oleh laluan ini [154,157]. Aktiviti CMA boleh dimodulasi oleh kadar pemasangan/pembukaan kompleks translokasi [40]. Dalam konteks ini, penemuan utama untuk PD ialah penemuan bahawa pengikatan lisosom kedua-dua jenis liar dan beberapa bentuk LRRK2 mutan patogenik telah meningkat dengan kehadiran substrat CMA yang lain. Substrat ini mengganggu organisasi kompleks translokasi CMA kerana pengikatan yang dipertingkatkan menghalang pemasangan kompleks translokasi CMA pada membran lisosom. Sebagai tindak balas kepada perencatan ini, sel yang terjejas menghasilkan lebih banyak LAMP2A. Ciri yang sama telah diperhatikan dalam otak pesakit PD dengan mutasi LRRK2. Mekanisme ini membawa kepada pengumpulan substrat CMA lain, termasuk -syn, yang kekal terikat lebih lama daripada biasa pada permukaan membran lysosomal yang menunggu translokasi [157]. Oleh itu, dalam PD, gen SCNA tidak bersendirian dalam menyumbang kepada patologi, dan gen yang terlibat dalam pembersihan agregat -syn juga mungkin terlibat [154]. Penemuan ini penting kerana kedua-dua mutan -syn dan agregat -syn yang telah melarikan diri dari degradasi autofagik boleh menghalang proses CMA dalam neuron, yang membawa kepada kematian sel neuron [158].

Beberapa kajian post-mortem telah mendedahkan bahawa tahap komponen CMA yang mengehadkan kadar LAMP2A dan HSPA8 dikurangkan dalam pesakit PD, terutamanya dalam SNpc [156,159,160]. Menariknya, pengatur mitokondria teroksida MEF2D yang diterangkan di atas juga mengikat HSPA8 dan secara tidak langsung terlibat dalam CMA [161]. Kajian mengenai leukosit periferi daripada pesakit dengan PD sporadis mendedahkan bahawa transkrip LAMP2 dan tahap protein berkurangan dengan ketara berbanding tahap yang diukur dalam individu yang sihat [162]. Walaupun dalam kajian yang sama, makroautophagy (diukur oleh analisis MAP1LC3I) nampaknya diinduksi, kesimpulan ini akan mendapat pengesahan bebas yang lebih lengkap, dengan penambahan pengukuran fluks autofagik (tidak dilakukan dalam kajian awal).

Cistanche boleh anti-aing

Beberapa gen dan protein berkaitan autophagy lain yang terlibat dalam CMA telah dikaitkan dengan PD. Contohnya, DJ penderia redoks seperti peroxiredoxin-1 memodulasi aktiviti SQSTM1 dan penyasaran protein terkonjugasi ubiquitin kepada makroautofagi di bawah tekanan oksidatif yang disebabkan oleh superfamili ligan faktor nekrosis tumor, ahli 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. Implikasi mutasi D-1 (PARK7) dalam PDis keluarga permulaan awal yang terkenal (Jadual 2). DJ-1 terlibat dalam pelbagai jenis fungsi selular, termasuk peranan sebagai antioksidan, fungsi pendamping, peraturan transkrip dan kawalan transien Ca mitokondria, antara lain. Protein ini mengawal p{13}}disfungsi mitokondria yang disebabkan, menstabilkan membran ER yang berkaitan dengan mitokondria dan berinteraksi dengan protein anti-apoptosis [164]. Selain kesannya pada mitophagy dan makroautofagi lisosom, DJ-1 juga memodulasi CMA melalui interaksinya dengan LAMP2A dan lisosom HSPA8 [165]. Khususnya, ia mengiringi wild-type -syn untuk degradasi oleh CMA. Kekurangan gen DJ-1 menghalang aktiviti CMA dan degradasi -syn dalam kedua-dua in vitro dan in vivo[165]. Sebaliknya, DJ-1 distabilkan dalam neuron kortikal oleh proses pengantaraan CMA yang melibatkan LAMP2A [166]. Menariknya, protein -syn bermutasi boleh melarikan diri daripada degradasi pengantara CMA, yang sekali lagi menyokong proses autophagy terpilih CMA.

Sebagai tambahan kepada autophagy terjejas akibat gen berkaitan CMA dalam PD keluarga, perubahan kepada CMA juga telah terlibat dalam PD sporadis, yang menyumbang kepada majoriti kes PD. Etiologi adalah lebih rumit untuk ditakrifkan dalam tetapan ini dan mungkin berkaitan dengan pelbagai faktor—termasuk tekanan persekitaran (cth, racun perosak) dan selular (cth, tekanan oksidatif; lihat di atas). Cadangan penglibatan kerosakan CMA dalam patogenesis PD disokong lagi oleh perubahan berkaitan usia kepada protein LAMP2A itu sendiri, yang membawa kepada pengurangan beransur-ansur dalam CMA dan pecutan seterusnya penyakit pada pesakit yang lebih tua [154,156,157,167,168].

Baru-baru ini, beberapa data ketara telah menyerlahkan pelbagai perubahan imun yang mendasari bahawa PD dikaitkan dengan ciri autoimun dan boleh dianggap sebagai penyakit autoimun [87]. Kehadiran autoantibodi serum yang bertindak balas dengan LAMP2A belum lagi disiasat dalam PD.kesan sampingan cistanche deserticolaAntibodi autoreaktif ini telah diterangkan baru-baru ini dalam serum pesakit autoimun dengan lupus dan penyakit autoimun sistemik yang berkait rapat [169].

3.4.4.Peranan Lisosom dalam PD

Tanpa mengira peranan yang dimainkan oleh pelbagai jenis autophagy dalam PD (macroautophagy, CMA, dan juga beberapa bentuk autophagy secretory[170]), lisosom memainkan peranan penting dalam degradasi -syn. Perubahan kepada kandungan enzim lisosom (terutamanya hidrolase) mempengaruhi proses degradasi, yang membawa kepada pengumpulan agregat protein yang menyebabkan kerosakan neuron [48]. Kajian telah melaporkan penurunan tahap hidrolase lisosom seperti o-mannosidase, -mannosidase, dan -glucocerebrosidase (GBA) dalam cecair serebrospinal (CSF) daripada pesakit dengan FD.dos cistanche redditSebaliknya, dalam serum pesakit yang sama, aktiviti hidrolase ini tidak diubah dengan ketara [171]. Perbezaan tahap hidrolase dalam CSF kini digunakan untuk tujuan diagnostik [171]. Sebaliknya, tahap o-syn dalam CSF daripada pesakit PD didapati sangat berkurangan [172]. Tahap berkurangan ini mungkin disebabkan oleh pengumpulan a-syn dalam LB[172]. Beberapa gen yang dikaitkan dengan PD juga dikaitkan secara langsung dengan fungsi lisosom. Seperti yang dinyatakan di atas, semua laluan autophagy pada satu ketika melibatkan lisosom, sebagai titik di mana bahan dihantar untuk diproses oleh pelbagai enzim [48]. Antara enzim yang terlibat dalam proses ini, cathepsin D dikaitkan dengan degradasi -syn. Kajian tentang Drosophila telah menunjukkan bahawa kekurangan cathepsin D membawa kepada pengumpulan substrat yang tidak diproses dalam lisosom dan endosom lewat [10,148].

GBA, yang dikodkan oleh GBAl, adalah satu lagi enzim lisosom yang terlibat dalam degradasi a-syn. Kekurangan fungsi GBA atau tahap GBA yang rendah dalam otak manusia mendorong pengumpulan bentuk oligomerik o-syn [173-175], yang seterusnya mengganggu kematangan GBA[173], yang membawa kepada kitaran ganas . Mutasi heterozigot dalam ATP10B, yang mengodkan ATP10B (Jadual 2), flippase lipid endo-lisosomal lewat yang memindahkan lipid glucosylceramide dan phosphatidylcholine ke arah risalah membran sitosolik, telah terlibat dalam PD[13]. Mutasi ini mengubah fungsi translokasi ATP10B, yang membawa kepada pengumpulan glucosylceramide yang boleh memacu disfungsi lisosom [13]. ATP13A2 (PARK9)(Jadual 2) ialah satu lagi protein lisosom yang penting dalam PD. Ia bertanggungjawab untuk pengangkutan kation dalam vesikel seperti lisosom. Mutasi dalam ATP13A2 telah diperhatikan dalam PD awal [12]. In Vitro, kajian mengesahkan bahawa peningkatan tahap protein ATP13A2 mengurangkan ketoksikan yang disebabkan oleh -syn [176,177]. Begitu juga, pengurangan tahap -galactosidase A transkrip dan protein diperhatikan dalam sel mononuklear darah periferal pesakit PD [178]. Di samping itu, kajian mengenai otak pesakit PD mendedahkan bahawa neuron DA mengandungi banyak vesikel dan butiran seperti lisosom, menunjukkan bahawa walaupun pada peringkat akhir penyakit, neuron ini menjalani apoptosis aktif dan terlibat dalam proses autophagy [179].

Protein transmembran manusia 175(TMEM175), salah satu gen yang sangat dinyatakan yang mengekodkan saluran K plus terikat lisosom juga telah dikaitkan dengan patogenesis PD. Kedua-dua kajian in vitro dan in vivo pada neuron mengesahkan bahawa kekurangan TMEM175 menimbulkan pengumpulan ox-syn dengan kecacatan dalam makroautophagy, degradasi lisosom, dan proses respirasi mitokondria [117].

Satu lagi protein lisosom dengan pautan penting kepada PD ialah faktor transkripsi EB (TFEB), yang menyelaraskan ekspresi hidrolase lisosom, protein membran, dan gen yang terlibat dalam autophagy. Pengatur induk biogenesis lisosom ini dikawal oleh sasaran mamalia rapamycin (mTOR) C1 melalui fosforilasi sisa serin tertentu [180. Satu kajian berdasarkan model tikus ketoksikan yang disebabkan oleh o-syn mengesahkan bahawa laluan autophagy-lisosomal terjejas, dengan TFEB dikekalkan dalam sitosol. Oleh itu, meningkatkan degradasi SNCA yang dimediasi autophagy melalui peraturan TFEB boleh menjadi strategi yang menjanjikan untuk pencegahan dan rawatan PD [180-183]. Beberapa agonis TFEB langsung dan tidak langsung telah digambarkan sebagai pengawal selia yang kuat dalam ujian pra-klinikal dan klinikal [183].

Diambil bersama, pemerhatian ini membawa kita untuk membuat kesimpulan bahawa mana-mana ubat yang meningkatkan sifat fungsional lisosom harus mempunyai kesan yang kuat, menghentikan perkembangan PD.

3.5.Adakah Jentera Autophagy Sasaran Berpotensi untuk Intervensi Selektif dalam PD?

Hubungan antara PD dan disfungsi autophagy masih tidak diketahui. Oleh itu, terdapat maklumat yang tidak mencukupi untuk menjawab persoalan sama ada perubahan autophagy berlaku pada semua pesakit dengan PD, dan tidak dikaitkan hanya dengan gen risiko PD. Dalam konteks ini, sangat menarik untuk mengkaji aktiviti autofagik di peringkat selular pada pesakit dengan dan tanpa mutasi dalam gen berkaitan autophagy. Walaupun kerumitan kecacatan autophagy dalam PD, sistem selular penting ini boleh mewakili sasaran minat yang besar untuk rawatan penyakit ini. Malah, setakat ini, walaupun pemahaman kita tentang asas molekul PD dan diagnosisnya [184,185] bertambah baik, aspek terapeutik PD kekal di bawah jangkaan, dengan senjata terhad ubat-ubatan yang cekap dan khusus. Oleh itu, terapi semasa pada dasarnya adalah simptomatik, bertujuan untuk mengekalkan sebahagian tahap dopamin dengan mengehadkan degradasinya menggunakan perencat monoamine oxidase B, membekalkan prekursor dopamin menggunakan levodopa [186], atau agonis dopamin seperti ropinirole, pramipexole, atau rotigotine [187](Rajah 4). ). Hari ini, pelbagai strategi, termasuk penyelesaian berasaskan ubat regeneratif—seperti implan berasaskan sel, cantuman janin, binaan kejuruteraan tisu khusus pesakit—dan beberapa pendekatan teknologi termaju yang melibatkan penghantaran cahaya inframerah dekat terus ke SN dalam otak pesakit PD, telah digunakan atau sedang diterokai [188,189]. Biologi, seperti anti-bodi kepada a-syn (prasinezumab, dibangunkan oleh Roche dan Prothena) telah dinilai tetapi malangnya menunjukkan kejayaan yang terhad dalam percubaan klinikal fasa II pertama. Syarikat-syarikat lain juga sedang meneroka barisan kemungkinan campur tangan yang sama dengan antibodi monoklonal kepada -syn [190].faedah ekstrak cistancheWalau bagaimanapun, garis rawatan ini masih tidak pasti; pada Februari 2021, kegagalan Ipanema Biogen telah diumumkan-antibodi monoklonal ini mempunyai cara tindakan yang serupa dengan prasinezumab Roche. Secara selari, intervensi farmakologi baru sedang dinilai dalam ujian klinikal. Sebahagian daripada ini turut menyasarkan -syn[191]manakala yang lain menyasarkan TNF, faktor transkripsi, faktor nuklear erythroid 2-faktor berkaitan 2 (NRF2), dan PPARy, reseptor bergandingan protein G, reseptor glukokortikoid, peptida seperti glukagon 1 (GLP1) dan inflammasome/NLR keluarga pyrin domain yang mengandungi 3(NLRP3)(lihat[187,192-194]). Microglial NLRP3 adalah sumber neuroinflammation yang berterusan yang boleh menyumbang kepada kehilangan neuron DA progresif [195]. Molekul dan biologi yang menyasarkan limfosit B dan T juga sedang disiasat. Dalam konteks ini, sebatian yang menyasarkan autophagy kekal sebagai laluan yang belum diterokai untuk pembangunan rawatan inovatif untuk PD.

Beberapa kajian bukti konsep telah dilakukan dengan sebatian yang menyasarkan autophagy in vitro dalam sel dan in vivo, secara amnya dalam model haiwan yang kekurangan genetik. Molekul yang diuji direka untuk menyasarkan mitophagy, macroautophagy, CMA, atau lisosom (Jadual3 [196]). Dalam konteks mitophagy, kerana tekanan oksidatif adalah salah satu punca utama disfungsi mitokondria, agen dinilai terutamanya untuk melindungi daripada penghasilan, atau meneutralkan, radikal bebas. Selain itu, ejen yang menyasarkan biogenesis mitokondria, seperti faktor pernafasan nuklear 1 dan 2(NRF1, NRF2), TFAM dan PGC1- (diterangkan di atas) telah disiasat (Jadual 3). Proses ini juga boleh dikawal dengan menala beberapa interaksi pentingnya. Sebagai contoh, protein penindas tumor p53 adalah sasaran yang relevan kerana ia berinteraksi dengan PRKN, menghalang pemindahannya ke sitosol. Berbanding dengan kawalan yang sihat, paras protein p53 yang lebih tinggi telah diukur dalam nukleus caudate dalam pesakit PD [197]. Eksperimen dalam model PD secara berkesan menunjukkan bahawa perencatan interaksi ini mengaktifkan mitophagy yang bergantung kepada PRKN dan mengurangkan gejala PD [197]. Beberapa sasaran lain yang dikaitkan dengan laluan mitophagy telah, atau sedang, diterokai berhubung dengan PD[197-199]. Molekul menjanjikan yang baru muncul termasuk perencat selektif deubiquitinase mitokondria, USP30 yang secara negatif mengawal mitophagy pengantara PRKN [132,200]. Di samping itu, agen yang menyasarkan disfungsi mitokondria dan bukannya mitophagy per se (cth, nimodipine atau tetrahydroisoquinoline; Jadual 3) didapati mempunyai kesan perlindungan terhadap PD [201,202].

Kajian bebas ke atas model haiwan juga telah menunjukkan bahawa meningkatkan makroautophagy dengan bertindak pada TFEB atau BECN1 boleh melindungi neuron daripada ketoksikan yang disebabkan oleh -syn [180,275]. Nicolini, ambroxol, curcumin, spermidine, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin (2-HP CD), atau trehalosa eksipien yang terkenal semuanya mewakili kelas farmakologi ini (Jadual3 dan 4 ) [196,276]. Molekul penting untuk disebut di sini ialah peptida Tat-Beclin-1, peptida telap sel yang terdiri daripada BECN1(sisa 267-284)yang terkonjugasi kepada HIV-1 protein Tat. Pembinaan peptida ini meningkatkan permulaan autophagy dengan berinteraksi dengan perencat autophagy protein berkaitan patogenesis tumbuhan 1(GAPR-1/GLIPR2) yang berkaitan dengan tumbuhan Golgi. Interaksi ini membawa kepada pengedaran BECN1 di seluruh sitosol sambil meningkatkan pembentukan autofagosom dalam neuron. Analog peptida ini sedang diterokai dalam ujian klinikal.

Molekul yang menyasarkan CMA juga sangat relevan. Peranan penentu LAMP2A dalam degradasi o-syn telah ditunjukkan dengan jelas (lihat di atas). Sel dan Drosophila yang terlalu mengekspresikan LAMP2A memaparkan kapasiti untuk menentang neurotoksisiti yang disebabkan oleh a-syn atau degenerasi neuron dan ciri berkaitan PD [293,294]. Data ini bersama-sama dengan data yang dibentangkan di atas, sudah pasti menunjukkan bahawa pengawal selia CMA LAMP2A dan HSPA8 mewakili sasaran pilihan untuk rawatan PD [192,295]. Geranylgeranylacetone, sebatian isoprenoid asiklik bukan toksik yang telah digunakan secara klinikal sebagai ubat antiulser di negara Asia, dan merupakan inducer HSP yang diketahui bertindak melalui pengaktifan faktor transkripsi kejutan haba-1, phorbol 12-myristate { {15}}asetat dan lain-lain, boleh mewakili molekul penerokaan untuk merawat PD melalui modulasi laluan CMA [296]. Seperti yang dinyatakan di atas, banyak molekul yang menyasarkan laluan autophagy atau lysosomal autophagy sedang disiasat dalam kajian praklinikal atau klinikal (Jadual 3 dan 4). Walau bagaimanapun, sepanjang pengetahuan kami, tiada satu pun daripada mereka yang telah diluluskan dan/atau telah digunakan dalam rawatan PD.

4. Menunggu Jawapan Memuaskan—Penyelidikan Masa Depan

Sebilangan besar baris penyelidikan baharu mencadangkan jalan baru penyiasatan yang berpusat pada autophagy. Dalam konteks khusus PD, kami menyemak di atas beberapa keputusan utama yang menunjukkan bahawa menyasarkan laluan mitophagy dan CMA boleh menjadi cara untuk melindungi daripada ketoksikan berkaitan -syn (Lampiran B menyediakan pernyataan kepentingan umum). Walau bagaimanapun, beberapa batasan kekal, berkaitan kedua-dua pembangunan molekul farmakologi yang cekap, dengan pentadbirannya, dan beberapa pertimbangan teori.

Malah, sangat sedikit molekul yang selektif kepada satu jenis autophagy, atau juga autophagy sebagai berbeza daripada laluan selular lain, seperti apoptosis [48,271,297-301](Rajah 4). Akibatnya, kebanyakan molekul mungkin memaparkan kesan sampingan yang tidak diingini, terutamanya apabila ia diberikan setiap hari dalam jangka sederhana atau panjang kepada pesakit PD. Kestabilan sebatian juga boleh mewakili had penggunaannya. Secara umum, separuh hayat dalam badan adalah sekitar 10-25 min, terutamanya dalam hati. Perlu disebutkan, bagaimanapun, bahawa dalam kebanyakan organ dan tisu, induksi pembentukan autofagosom sangat cepat. Oleh itu, pengaktifan autophagy kekal sebagai strategi sasaran yang rasional apabila protein agregat terkumpul. Di samping itu, autofagosom biasanya mengitar semula dengan cepat. Ini mewakili kelebihan berkenaan dengan kemungkinan kejadian toksik yang dikaitkan dengan akibat autophagy yang diinduksi / diaktifkan. Walau bagaimanapun, ia juga boleh menjadi batasan, dalam erti kata yang perlu untuk melanjutkan tempoh rawatan. Malah, dalam kes tertentu neuron, biogenesis autophagosome adalah sangat kompleks, dan beberapa heterogeniti telah diterangkan bergantung pada petak neuron yang dipertimbangkan. Aspek ini masih menjadi perdebatan. Maklumat lanjut dalam vivo juga diperlukan mengenai pembentukan dan dinamik autofagosom dalam membangunkan berbanding sistem matang [302].

Autophagy ialah proses petak yang sangat dinamik; ia boleh meningkat dalam organ dan tisu tertentu tetapi menurun pada organ lain dalam subjek yang sama. Pengaktifan pembezaan ini telah diterangkan dalam beberapa model keradangan kronik dan penyakit autoimun, contohnya dalam model murine sindrom Sjogren [303], polyneuropathy demyelinating inflamasi kronik [304], dan keradangan saluran pernafasan yang disebabkan oleh hama habuk rumah kronik [305]. Berkenaan dengan neuron, seperti yang ditunjukkan di atas, autophagy adalah lebih kompleks, dengan peringkat tertentu laluan yang berlaku dalam petak subselular yang berbeza. Akibatnya, merawat individu dengan kompaun untuk mendorong atau menghalang autophagy boleh mempunyai pelbagai kesan individu. Disebabkan oleh pelbagai kesan ini, merawat subjek dengan perencat boleh memulihkan tahap aktiviti autofagik yang luar biasa lemah dalam tisu lain, seperti yang digambarkan oleh kesan peptida modulator CMA P140 [303-305]. P140 yang menyasarkan CMA dan mungkin secara tidak langsung macroautophagy telah menunjukkan kesan pembetulan pada aktiviti CMA yang diubah tetapi tidak menunjukkan kesan pada proses autophagy asas, seimbang dan penting. Peptida terapeutik ini kini dinilai dalam ujian klinikal fasa III untuk lupus.kolesterol cistancheSatu lagi persoalan kritikal yang timbul ialah masa rawatan berkenaan dengan perjalanan penyakit. Berapa awal kita harus campur tangan untuk melihat keberkesanan? Aspek ini belum benar-benar diselesaikan dan menimbulkan persoalan umum tentang risiko manfaat rawatan sedemikian. Fungsi autophagy yang menurun dengan usia juga mewakili aspek yang mesti diambil kira dalam mana-mana rawatan PD berasaskan autophagy.

5. Kesimpulan Umum

Walaupun pertimbangan yang diterangkan dalam ulasan ini menyerlahkan beberapa jurang dalam pemahaman dan penghargaan kami terhadap potensi modulator autophagy untuk merawat PD, beberapa molekul memegang janji untuk rawatan khusus masa depan. Aspek penting untuk digariskan di sini ialah molekul ini bertindak pada mekanisme selular dan bukan pada kerosakan akhir yang disebabkan. Oleh itu, mereka boleh dimasukkan dalam rawatan awal, atau malah sebagai sebahagian daripada strategi pencegahan, untuk mengelakkan atau menghentikan perkembangan penyakit.

Menariknya, sebagai tambahan kepada molekul yang diterangkan di atas dalam konteks PD, yang lain yang menyasarkan autophagy telah menunjukkan kesan yang baik terhadap penyakit neurodegeneratif [306-309], dan mungkin boleh dipertimbangkan untuk semakan tanda-tandanya. Ini termasuk, sebagai contoh, rujukan, Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, cystatin C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepine, cimetidine, clonidine, verapamil, SMER28,BRD5631 dan AUTEN-67, antara lain. Walau bagaimanapun, selektiviti, keberkesanan, dan keselamatan mereka mesti ditunjukkan dalam konteks PD. Kerja meluas sedang dijalankan untuk menemui sebatian kimia baru yang kuat untuk rawatan PD [308,310]. Sasaran baru yang berkait rapat dengan laluan autophagy juga boleh terbukti relevan dalam PD, contohnya, N-asetil{19}}D-glucosaminidase (O-GlcNAcase) yang dikaitkan dengan protein-O[311,312].

Dari sudut pandangan teknikal, perlu diingatkan di sini bahawa sangat disyorkan untuk mengkaji keberkesanan strategi novel ini dalam beberapa model bebas, kedua-dua in vitro dan in vivo jika kita berharap untuk mencapai hasil yang boleh dihasilkan dan, dalam konteks autophagy , untuk memantau beberapa penanda bio yang berkaitan [313-315], serta mengukur fluks autofagik [79,80].

PD menjejaskan {{0}} individu setiap 1000 dalam populasi umum pada bila-bila masa. Prevalensnya meningkat dengan usia. Di negara perindustrian, dianggarkan bahawa penyakit ini menjejaskan 0.6 peratus -0.8 peratus daripada 65-69-individu berumur dan 2.6 peratus -3.5 peratus daripada 85-89-tahun- orang tua. Pada masa ini, tiada ujian khusus wujud untuk mendiagnosis PD, dan ia tidak boleh disembuhkan. Ubat-ubatan (ubat dopaminergik), serta rawatan pembedahan sahaja, bertindak ke atas gejala. Matlamat utama penyiasatan berterusan adalah untuk membangunkan, idealnya bukan invasif, terapi yang boleh menala semula laluan degradasi selular yang bertanggungjawab untuk membersihkan protein terlipat atau terkumpul yang tidak normal yang toksik kepada neuron. Menyasarkan autophagy tanpa mengubah laluan selular penting yang lain adalah cabaran yang mungkin boleh dicapai dalam PD dan penyakit neurodegeneratif lain jika molekul selamat dan terpilih boleh digunakan dan dihantar dengan sewajarnya.

Artikel ini diekstrak daripada Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells