Penyakit Buah Pinggang Atheroembolic: Pembunuh Senyap yang Kurang Diiktiraf

Peranan protease dalam keradangan

Proteolisis enzimatik mengawal pelbagai proses fisiologi dan patofisiologi, seperti pembezaan (Canalis et al. 2003), pembangunan (Kopan dan Ilagan 2009), apoptosis (Taylor et al. 2008), pengaktifan hormon (Hampton 2002), neurodegenerasi (O'Brien dan Wong 2011), dan kanser (Kessenbrock et al. 2010). Aktiviti protease adalah penting untuk pembiakan dan penyelesaian pembekuan dan keradangan. Dalam keradangan, aktiviti protease pantas adalah komponen utama sistem imun semula jadi dan penyumbang kepada persekitaran mikro, dan bertanggungjawab untuk pembentukan semula tisu. Beberapa protease aktif dalam persekitaran mikro inflamasi, seperti cathepsins (Joyce dan Pollard 2009), reseptor PAR urokinase (Andreasen et al. 1997; Joyce dan Pollard 2009), metalloproteinases matriks (MMPs) (Prudova dan Kesatuan keseluruhan; 2010; al. 2013; Eckhard et al. 2016), lisozim (Satoskar et al. 2020), dan sistem pelengkap (Ricklin et al. 2010). Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa banyak protease juga menyasarkan bukan sahaja substrat langsung mereka tetapi juga memaparkan substrat yang tidak dijangka, mengubah suai faktor protein tambahan, yang seterusnya berinteraksi antara satu sama lain dalam cara yang bergantung kepada proteolisis. Hipotesis "web protease" yang dikawal ketat dan penentu nasib ini (Fortelny et al. 2014; Rinschen et al. 2018b) menyatakan bahawa protease membentuk rangkaian berfungsi dengan banyak interaksi untuk mengawal proses patofisiologi. Tanggapan ini mengembangkan konsep tradisional dan diterima secara meluas bagi lata proteolitik satu arah, seperti permulaan apoptosis oleh caspase-8/-9-pengantaraan pengaktifan proteolitik caspase 3 (Porter dan Jänicke 1999). Dengan 588 dan 628 protease.

Gambar: Cistanche Kering

Sistem pelengkap adalah serum utamasistem proteaseSistem pelengkap ialah sistem proteolitik yang dikaji dengan baik dan relevan yang pengaktifannya diterima secara meluas untuk dicetuskan semasa penyakit buah pinggang glomerular. Sistem pelengkap adalah bahagian penting dalam sistem imun semula jadi dan penting untuk mengekalkan homeostasis tisu (Ricklin et al. 2010; Bajic et al. 2015). Ia boleh mengenal pasti dan mengopsonisasi sasaran, termasuk mikrob penceroboh, kompleks imun, tisu nekrotik dan sel apoptosis, dan seterusnya memudahkan penyingkiran selamat melalui fagositosis (Merle et al. 2015b). Lata proteolitik sistem pelengkap dikawal ketat (Rajah 1) oleh beberapa protein (Merle et al. 2015a; Schmidt et al. 2016). Jika keseimbangan yang halus antara pengaktifan dan pengawalan ditentukan, sistem mungkin bertindak sebagai pedang bermata dua yang menyebabkan kerosakan diri bermanifestasi sebagai pelbagai penyakit pengantara imun dan radang (Bajic et al. 2015). Permulaan sistem pelengkap mungkin berlaku melalui tiga laluan (Rajah 1), dipanggil laluan klasik (CP), laluan lektin (LP), dan laluan alternatif (AP). Walaupun CP dan LP mempunyai molekul pemula khusus (masing-masing antibodi terikat kepada antigen dan corak struktur karbohidrat), AP dicetuskan oleh pengaktifan spontan faktor pelengkap C3 dalam fasa bendalir. Laluan itu bertumpu pada pembelahan faktor pelengkap C3 kepada C3b dan C3a, mengakibatkan (1) opsonisasi patogen oleh produk pecahan C3, (2) lisis sel melalui pembentukan kompleks serangan membran, dan (3) keradangan dengan pengambilan sel radang seperti neutrofil oleh mediator pro-radang seperti C5a (Merle et al. 2015a). Walaupun diakui secara meluas bahawa sistem pelengkap memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit dan boleh membimbing diagnosis dan klasifikasi klinikal, terdapat kekurangan pemahaman tentang protein pelengkap atau serpihan protein berfungsi, juga dipanggil proteoform (van der Burgt dan Cobbaert 2018) , paling sesuai sebagai biomarker diagnostik yang sensitif dan khusus apabila diukur sebagai sebahagian daripada penjagaan klinikal rutin dalam penyakit buah pinggang radang. Kerumitan sistem pelengkap, yang merangkumi kira-kira 50 protein dalam edaran, memerlukan pendekatan holistik dan kuantitatif untuk mengenal pasti penyumbang dan penanda keradangan yang paling penting (Ricklin et al. 2010). Untuk gambaran keseluruhan strategi pengukuran yang sesuai, kami merujuk kepada ulasan lain (Ekdahl et al. 2018). Ujian yang paling biasa digunakan ialah nephelometry dan turbidimetry yang menggunakan antibodi poliklonal terhadap analit tertentu (cth, C3 atau C4). Terutama, pendekatan komprehensif mengenai profil pemprosesan tinggi sampel klinikal kini hilang. Percubaan klinikal dengan perencat pelengkap seperti CCX168 yang menyasarkan C5aR (kod percubaan klinikal NCT02994927), OMS721 yang menyasarkan MASP2 (NCT03608033), atau C1INH yang menyasarkan C1r dan C1s (NCT02547220) sedang dalam penyiasatan dan mungkin berpotensi untuk dipilih sebagai rawatan baharu penyakit. Pada masa ini, 28 ujian klinikal, termasuk enam ujian fasa III, semuanya berkaitan dengan penyakit buah pinggang glomerular, sedang dijalankan dan perencat C5 Eculizumab sudah tersedia di pasaran.Cistanche mempunyai fungsi tonifikasi buah pinggang.

Pic: Tingkatkan Fungsi Buah Pinggang

Sistem pelengkap dalam membrannefropati(MN) ialah penyakit buah pinggang proteinurik yang dimediasi antibodi. Pemendapan pelengkap glomerular boleh dikesan dengan mudah oleh imunofluoresensi dan pendekatan berasaskan spektrometri jisim dalam biopsi pesakit (Person et al. 2019; Ravindran et al. 2020). Mekanisme patofisiologi MN yang dicadangkan diperoleh daripada penyiasatan dalam model tikus penyakit, yang dipanggil nefritis Heymann pasif (PHN) (Heymann 1952). Dalam model ini, antibodi heterolog yang diarahkan oleh podocyte daripada biri-biri (atau spesies lain) dipindahkan kepada tikus, menyebabkan pembentukan deposit imun subepithelial, yang dianggap sebagai tanda ciri morfologi MN dan proteinuria. Antibodi yang disuntik mendorong pengaktifan tempatan sistem pelengkap dengan pembentukan kompleks serangan membran C5b-9 (Kerjaschki 1992). Dalam PHN, menyekat sistem pelengkap melalui faktor racun ular tedung dilaporkan menghalang sepenuhnya perkembangan proteinuria (Salant et al. 1980). Walau bagaimanapun, laporan eksperimen lain menggambarkan perkembangan MN tanpa ketiadaan pemendapan pelengkap (Tomas et al. 2016, 2017) dan selepas penyusutan pelengkap farmakologi (Leenaerts et al. 1995), mencabar konsep sistem pelengkap sebagai pengantara tunggal bagi kecederaan sel dan proteinuria dalam MN. Pada pesakit dengan MN, autoantibodi terhadap dua antigen podosit telah dikenal pasti, reseptor fosfolipase A2 1 (PLA2R1) dan jenis thrombospondin-1 yang mengandungi domain 7A (THSD7A) (Beck et al. 2009; Tomas et al. 2014) . Laluan klasik sistem pelengkap diaktifkan dengan mengikat antibodi kepada antigen. Mekanisme ini pada dasarnya boleh digunakan untuk penyakit pengantara antibodi seperti MN. Walau bagaimanapun, autoantibodi anti-PLA2R1 dan anti-THSD7A adalah dominan dalam subkelas IgG4, iaitu subkelas IgG dengan kapasiti pengikatan C1q paling sedikit (Vidarsson et al. 2014), menunjukkan bahawa laluan alternatif dan lektin mungkin memainkan peranan dalam patogenesis. daripada MN (Seikrit et al. 2018; Zhang et al. 2020). Walau bagaimanapun, pesakit dengan MN yang berkaitan dengan PLA2R1- dan THSD7A biasanya mempunyai autoantibodi subkelas bukan IgG4 yang mengikat C1q juga, terutamanya membolehkan pengaktifan sistem pelengkap melalui laluan klasik (Huang et al. 2013; von Haxthausen et al. 2018). Satu kajian yang diterbitkan semasa kertas kerja ini dalam semakan menunjukkan bahawa glikosilasi IgG4 dalam PLA2R1- MN yang berkaitan mungkin bertanggungjawab untuk pengaktifan laluan lektin, dan pengaktifan seterusnya laluan proteolitik podosit melalui protease cathepsin (Haddad et al. 2020 ). Diambil bersama, kehadiran komponen pelengkap di tapak kecederaan tisu tidak diragui dalam MN, tetapi sama ada ini menyumbang kepada patogenesis MN atau hanya mewakili epifenomena masih tidak jelas hari ini. Pendekatan metodologi baru diperlukan untuk menjelaskan peranan pelengkap dalam MN.

Gambar: Cistancdia Jadilahfaedah

KesimpulanProtease ialah modulator utama fungsi glomerular, dan pelengkapnya ialah sistem proteolitik penting yang berkomunikasi antara epithelia dan sistem imun semula jadi. Walaupun beberapa penyakit buah pinggang radang menunjukkan bahawa proteolisis aktif dan boleh disasarkan secara genetik, ia masih dalam penyiasatan-secara klinikal dan praklinikal-jika perencatan protease boleh muncul sebagai strategi terapeutik dalam penyakit buah pinggang radang glomerular. Dalam konteks ini, aspek novel pencirian sistem pelengkap boleh berguna. Secara tradisinya dianggap sebagai lata proteolitik yang mudah, sistem pelengkap mempamerkan interaksi kompleks yang semakin dikenali dengan enzim dan perencat proteolitik lain (auf dem Keller et al. 2013), mengakibatkan cabaran yang teruk untuk pembangunan parameter yang boleh dipercayai untuk diagnosis berasaskan pelengkap dan stratifikasi pesakit dalam penyakit buah pinggang. Sebahagian daripada batasan semasa adalah bersifat analitikal, memandangkan fakta bahawa lebih daripada 50 protein, setiap satu dengan pelbagai proteoform dengan fungsi yang berbeza dan kelimpahan yang berbeza secara meluas, membentuk sistem pelengkap. Tiada konsensus telah dicapai tentang perkara yang perlu diukur bila diukur, dan cara mengukur pengaktifan pelengkap (Ekdahl et al. 2018), dan kesan bukan kanonik protease pelengkap belum lagi dianalisis secara sistematik dalam penyakit buah pinggang. Sistem proteolitik selanjutnya, seperti pembekuan dan fibrinolisis, sebaliknya, tidak biasa disiasat walaupun terdapat kemungkinan interaksi (Amara et al. 2010; Oikonomopoulou et al. 2012). Oleh itu, penambahbaikan lanjut teknik berasaskan spektrometri jisim dan biologi kimia diperlukan untuk tindakan profleprotease yang lebih lanjut dan mendalam dalam penyakit buah pinggang radang. Analisis persekitaran mikro proteolitik dalam penyakit glomerular, termasuk sistem pelengkap, boleh membantu menstratifkan pesakit untuk campur tangan terapeutik, contohnya, dengan perencat komplemen. Calon untuk proteomik analisis proteolitik dalam termasuk nefropati membran dan nefritis lupus. Di sini, profil proteomik bersepadu biopsi buah pinggang manusia dan sampel serum akan membawa kepada peningkatan pemahaman tentang patobiologi keradangan yang didorong oleh protease dan mungkin digunakan untuk menyusun dan mengutamakan pesakit untuk terapi dengan perencatan pelengkap.Cistanche mempunyai fungsi meningkatkan fungsi buah pinggang.

Pic: Klik di sini untuk memastikan buah pinggang anda sihat

Rujukan

1. Amara U, Flierl MA, Rittirsch D et al (2010) Interkomunikasi molekulantara sistem pelengkap dan pembekuan.J Immunol 185:5628–5636.https://doi.org/10.4049/jimmunol. 0903678

2. Andreasen PA, Kjøller L, Christensen L, Dufy MJ (1997) Sistem pengaktif plasminogen jenis urokinase dalam metastasis kanser: kajian semula. Kanser Int J 72:1–22

3. Artunc F, Wörn M, Schork A, Bohnert BN (2019) Proteasuria— kesan protease kencing aktif pada pengekalan natrium dalam sindrom nefrotik. Acta Physiol 225:1–10. https://doi.org/10. 1111/apha.13249

4. Auf dem Keller U, Prudova A, Eckhard U, et al (2013) Analisis peringkat sistem kejadian proteolitik dalam peningkatan kebolehtelapan vaskular dan pelengkap pengaktifan dalam keradangan kulit. Isyarat Sains 6:rs2–rs2.https://doi.org/10.1126/scisignal.2003512

5. Bajic G, Degn SE, Thiel S, Andersen GR (2015) Pelengkap pengaktifan, pengawalseliaan dan asas molekul untuk penyakit berkaitan pelengkap. EMBO J 34:2735–2757. https://doi.org/10.15252/embj. 201591881

6. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G et al (2009) M-jenis fosfolipase reseptor sebagai antigen sasaran dalam nefropati membran idiopatik. N Engl J Med 361:11–21. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0810457

7. Berden JHM, Licht R, van Bruggen MCJ, Cukai WJM (1999) Peranan nukleosom untuk induksi dan pengikatan glomerular autoantibodi dalam nefritis lupus. Curr Opin Nephrol Hypertens

8. Boersema PJ, Raijmakers R, Lemeer S et al (2009) Pelabelan dimetil isotop stabil peptida berganda untuk proteomik kuantitatif. Nat Protoc 4:484–494. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.21

9. Bomback AS, Markowitz GS, Appel GB (2016) Penyakit glomerular pengantara pelengkap: kisah 3 laluan. Rep 1:148– 155. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.06.005

10. Canalis E, Economides AN, Gazzerro E (2003) Protein morfogenetik tulang, antagonisnya, dan rangka. Endokr Wahyu 24:218– 235. https://doi.org/10.1210/er.2002-0023

11. Canbay V, auf dem Keller U (2021) Strategi baharu untuk mengenal pasti substrat protease. Curr Opin Chem Biol 60:89–96. https://doi.org/10. 1016/j.cbpa.2020.09.009

12. Chen X, Wong YK, Wang J et al (2017) Pengenalpastian sasaran dengan pemprofilan protein berasaskan aktiviti kuantitatif (ABPP). Proteomik 17:1600212. https://doi.org/10.1002/pmic.201600212

13. Cravatt BF, Wright AT, Kozarich JW (2008) Pemprofilan protein berasaskan aktiviti: daripada kimia enzim kepada kimia proteomik. Annu Rev Biochem 77:383–414. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.75.101304. 124125

14. Dayon L, Núñez Galindo A, Corthésy J et al (2014) Aliran kerja proteomik berasaskan MS yang komprehensif dan berskala sangat automatik untuk penemuan biomarker klinikal dalam plasma manusia. J Proteome Res 13:3837–3845. https://doi.org/10.1021/pr500635f

15. Demir F, Niedermaier S, Kizhakkedathu JN, Huesgen PF (2017) Pemprofilan protein N-termini dan pengubahsuaiannya dalam sampel kompleks. Dalam: Kaedah Schilling O (ed) dalam Biologi Molekul. ms 35–50

16. Drag M, Salvesen GS (2010) Prinsip yang muncul dalam penemuan dadah berasaskan protease. Nat Rev Drug Discov 9:690–701. https://doi. org/10.1038/nrd3053

17. Dressler GR (2006) Asas selular perkembangan buah pinggang. Annu Rev Cell Dev Biol 22:509–529

18. Eckhard U, Huesgen PF, Schilling O et al (2016) Pemprofilan khusus tapak aktif bagi keluarga metalloproteinase matriks: pengenalan proteomik 4300 tapak belahan oleh sembilan MMP diterokai dengan analisis belahan peptida struktur dan sintetik. Matriks Biol 49:37–60. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.09.003

19.M Egerman J Wong T Runxia et al 2020 Plasminogenuria dikaitkan dengan kecederaan podosit, edema, dan disfungsi buah pinggang dalam kejadian penyakit glomerular FASEB J Of Publ Fed Am Soc Exp Biol 1–14 https://doi.org/10.1101/19006809

20. Ekdahl KN, Persson B, Mohlin C, et al (2018) Tafsiran biomarker pelengkap serologi dalam penyakit. Immunol Depan9:2237.https://doi.org/10.3389/fmmu.2018.02237

21. Enari M, Talanian RV, Wrong WW, Nagata S (1996) Pengaktifan berurutan bagi protease seperti ICE dan{3}}CPP semasa apoptosis pengantaraan Fas. Alam 380:723–726. https://doi.org/10.1038/ 380723a0

22. Medan GB (2010) Protokol Metalloproteinase Matriks. Humana Press,Totowa, NJ

23. Fortelny N, Cox JH, Kappelhof R et al (2014) Analisis rangkaian mendedahkan peraturan fungsi yang meresap antara protease dalam web protease manusia. PLoS Biol 12:e1001869. https://doi.org/10.1371/ jurnal. bio.1001869

24. Gevaert K, Goethals M, Martens L et al (2003) Meneroka proteom dan menganalisis pemprosesan protein dengan pengenalpastian spektrometri jisim peptida N-terminal yang disusun. Nat Biotechnol 21:566– 569. https://doi.org/10.1038/nbt810

25. Gianviti A, Barsotti P, Barbera V, et al (1999) Permulaan tertunda lupus erythematosus sistemik pada pesakit dengan nefropati "rumah penuh". Pediatr Nephrol 13:683–687. https://doi.org/10.1007/s004670050681

26. Haddad G, Lorenzen JM, Ma H et al (2020) Glikosilasi yang diubah bagi IgG4 menggalakkan pengaktifan laluan pelengkap lektin dalam nefropati membran berkaitan anti PLA2R1. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI140453