Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Glomerulonephritis Rawatan Merumitkan Dengan Hydralazine

Untuk maklumat lanjut:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1, dan Glen S. Markowitz

1 Jabatan Patologi, Pusat Perubatan Irving Universiti Columbia, New York, New York, Amerika Syarikat;

2 Bahagian Nefrologi, Jabatan Perubatan, Pusat Perubatan Irving Universiti Columbia, New York, New York, Amerika Syarikat

Abstrak

Hydralazine, terapi yang digunakan secara meluas untuk hipertensi dan kegagalan jantung, boleh menimbulkan penyakit autoimun, termasuk glomerulonephritis berkaitan antibodi sitoplasma anti-neutrofil (ANCA-GN). Kami mengenal pasti 8{37}} kes ANCA-GN yang merumitkan rawatan dengan hidralazine, mencakupi 4.3 peratus (80/1858 biopsi) ANCA-GN yang didiagnosis antara 2006 dan 2019. Lebih tiga perempat pesakit menggunakan hidralazine untuk sekurang-kurangnya satu tahun, dengan purata dos harian kira-kira 250 mg/hari. Ujian ANCA mendedahkan p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA seropositivity dalam 98 peratus , termasuk 39 peratus dengan dwi p-ANCA myeloperoxidase-ANCA dan cANCA/anti-proteinase {{21 }}Kepositifan ANCA, selalunya disertai dengan antibodi anti-nuklear (89 peratus ), antibodi anti-histone (98 peratus) dan hipokomplementemia (58 peratus). Biopsi buah pinggang mendedahkan glomerulonefritis necrotizing dan sabit, serupa dengan ANCA-GN primer, tetapi secara ketara kurang kerap pauci-imun (77 vs.100 peratus) dan lebih kerap dikaitkan dengan hiperselulariti mesangial (30 vs.5 peratus), deposit padat elektron (62). vs.20 peratus ), dan kemasukan tubuloretikular endothelial(11 ys,0 peratus ); semua perbezaan ketara. Pada susulan, 42 daripada 51 pesakit menerima induksi

imunosupresi:19 mencapai titik akhir gabunganbuah pinggangkegagalanatau kematian dan 32 mempunyai kreatinin min 1.49 mg/dL pada susulan terakhir. Oleh itu, ANCA-GN yang berkaitan hidralazine sering mempamerkan ciri klinikal dan patologi bertindih glomerulonefritis kompleks imun ringan yang menyerupai lupus nefritis. Dengan pemberhentian hydralazine dan imunosupresi, hasil adalah serupa dengan ANCA-GN primer.

Cistanch boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

Rawatan dengan atau pendedahan kepada ubat tertentu boleh menimbulkan penjanaan autoantibodi dan penyakit autoimun klinikal yang menjejaskanbuah pinggang, termasuk imun kompleks-pengantara atau glomerulonephritis autoimun (GN) dan glomerulopati membran.1 Kesedaran klinikal penyakit autoimun yang disebabkan oleh dadah adalah penting memandangkan keperluan untuk menghentikan agen yang menyinggung perasaan dalam pengurusan keadaan ini. Dadah yang dikaitkan dengan anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis(AAV) termasuk propylthiouracil, kokain yang dicampur dengan levamisole, perencat faktor nekrosis tumor-x dan hidralazine.

Hydralazine, vasodilator arteri, digunakan secara meluas sebagai agen anti-hipertensi dan dalam pengurusan kegagalan jantung. Autoimun yang disebabkan oleh dadah, termasuk AAV yang disebabkan oleh dadah dan lupus yang disebabkan oleh dadah, adalah komplikasi potensi penggunaan hidralazine yang telah lama diiktiraf. Lupus yang disebabkan oleh dadah berlaku dalam 59 peratus hingga 10 peratus pesakit yang menerima hydralazine dan dicirikan oleh perkembangan autoantibodi anti-nuklear (ANAs) dan antibodi anti-histone dan gejala yang termasuk myalgia, demam, dan serositis. Penglibatan buah pinggang jarang berlaku. AAV nampaknya merupakan komplikasi yang jarang berlaku, dengan<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Kursus klinikal AAV berkaitan hydralazine didominasi oleh GN yang progresif dengan cepat. Penyakit extrarenal, termasuk penglibatan paru-paru, jarang berlaku. Sebagai tambahan kepada MPO-ANCA titer tinggi, penilaian serologi biasanya mendedahkan ANA positif dan autoantibodi antihistone dan hipokomplementemia.'Penerangan ANCA-GN berkaitan hidralazine yang terbukti biopsi sebahagian besarnya terhad kepada laporan kes dan siri kes kecil, kebanyakannya yang mendedahkan necrotizing pauci-imun dan GN crescentic. Walau bagaimanapun, penerangan sistematik dan terperinci mengenai penemuan histologi, imunofluoresensi (IF), dan ultrastruktur, serta perbandingan kepada ANCA-GN primer dan laporan mengenai susulan jangka panjang, adalah kurang. Di sini, kami melaporkan 80 pesakit yang didiagnosis dengan ANCA-GN semasa menggunakan hydralazine, yang terbesarbuah pinggangsiri biopsi sehingga kini, memberikan penerangan terperinci tentang penemuan klinikal-patologi dan susulan jangka panjang. Kami juga membandingkan ciri klinikal dan patologi utama dengan kumpulan kawalan ANCA-GN utama.

KAEDAH

Semua orang aslibuah pinggangbiopsi dengan diagnosis GN berkaitan ANCA yang disertakan di Makmal Patologi Renal Universiti Columbia dari 2006 hingga 2019 telah disemak untuk sejarah rawatan dengan hidralazine sebelum biopsi buah pinggang. Kriteria pemasukan termasuk:(i) penemuan mikroskopik cahaya yang dominan bagi GN necrotizing dan crescentic;(ii) seropositivity ANCA; dan (i) sejarah rawatan dengan hydralazine. Kriteria pengecualian termasuk sejarah AAV yang diketahui, lupus erythematosus sistemik, atau penyakit tisu autoimun/penghubung lain sebelum rawatan dengan hydralazine, permulaan rawatan dengan hydralazine hanya pada masa pembentangan awal dengan akut.buah pinggangkecederaan, dan pendedahan yang diketahui kepada ubat lain yang dikaitkan dengan AAV (termasuk terapi propylthiouracil, kokain atau anti-tumor necrosis factor-2). Tujuh puluh lima biopsi berturut-turut dari 2016 menunjukkan ANCA-GN primer, tanpa ketiadaan dokumen yang didokumenkan

Cistanche boleh merawatbuah pinggangpenyakit

sejarah rawatan dengan hydralazine telah digunakan sebagai kumpulan perbandingan ciri klinikal dan demografi awal terpilih serta penemuan patologi. Biopsi daripada pesakit dengan pendedahan yang didokumenkan kepada hydralazine, propylthiouracil, kokain atau faktor nekrosis anti-tumor-2. terapi dikecualikan daripada kumpulan perbandingan, seperti yang dibiopsi dengan bukti serologi atau IF bertindih nefritis membran bawah tanah anti-glomerular.

Semuabuah pinggangbiopsi telah diproses mengikut teknik standard untuk mikroskop cahaya, IF, dan mikroskop elektron dan telah ditafsirkan oleh 1 daripada 6 ahli patologi buah pinggang. Untuk IF, 3- μm bahagian beku telah diwarnai dengan fluorescein isothiocyanate-conjugated arnab anti-manusia IgG, IgM, IgA, C3, Clq dan K dan 入 rantai cahaya（Dako).

Pakar nefrologi yang menghantar memberikan maklumat berikut: demografi pesakit, sejarah perubatan, penemuan sistemik AAV ekstrarenal, tempoh penggunaan hidralazine, dos harian hidralazine pada masabuah pinggang biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 sel/medan kuasa tinggi), antibodi anti-nuklear, antibodi anti-histone, antibodi DNA rantai dua, pelengkap serum, antibodi sitoplasma anti-neutrofil, antikoagulan lupus, dan antibodi anti-kardiolipin. Di samping itu, maklumat susulan mengenai ujian serologi berulang kreatinin serum, dan jenis rawatan diperolehi.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 peratus ),3);(vii)darjah sklerosis vaskular(skala,0-3);(vi)kehadiran proses penyakit yang wujud bersama;(ix) keamatan pewarnaan IF(skala,{{ 3}} tambah );(x)kehadiran dan lokasi mendapan padat elektron; dan (xi) kehadiran atau ketiadaan kemasukan tubuloretikular endothelial. Klasifikasi histopatologi telah diberikan mengikut skema yang diterangkan oleh Berden et al. Pauci-imun ditakrifkan sebagai pewarnaan Kurang daripada atau sama dengan intensiti tambah 1 untuk semua bahan tindak balas imun, pada skala keamatan yang digredkan dari 0 hingga 3 tambah.

Ciri-ciri asas untuk pesakit dibentangkan secara deskriptif, dengan min ± SD untuk pembolehubah berterusan dan peratusan untuk pembolehubah kategori. Kami membandingkan parameter klinikal dan biopsi awal antara pesakit dengan ANCA GN berkaitan hydralazine dan kumpulan perbandingan dengan GN berkaitan ANCA primer menggunakan ujian 2-sampel Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney) untuk pembolehubah berterusan dan tepat Fisher ujian untuk pembolehubah kategori. Analisis dilakukan menggunakan STATA versi 12.1(StataCorp).

Kajian ini telah diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi Pusat Perubatan Columbia University Irving.

KEPUTUSAN

Kami mengenal pasti 80 pesakit yang membangunkan ANCA-GN yang terbukti biopsi buah pinggang, yang kesemuanya mengambil hydralazine sebelum pembentangan, menyumbang 4.3 peratus (80/1858 biopsi) daripada semua ANCA-GN yang didiagnosis antara 2006 dan 2019 dalam amalan kami. Data klinikal pada masa biopsi disediakan dalam Jadual 1. Purata umur ialah 69 tahun, dan 61 peratus pesakit adalah perempuan. Kohort dikenal pasti sendiri sebagai 69 peratus Putih, 16 peratus Hitam dan 6 peratus Latinx. Tempoh penggunaan hydralazine sebelum inibuah pinggangbiopsi tersedia untuk 47 pesakit (59 peratus) yang mempunyai tempoh masa<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 bulan dalam 7 (15 peratus ). Dos harian hydralazine pada masabuah pinggangbiopsi boleh didapati daripada 30 pesakit, dengan min 254 ± 88 mg/d.

Purata kreatinin serum pada masa biopsi ialah 4.3 mg/dl. Tiga belas pesakit (16 peratus o) bergantung kepada dialisis semasa pembentangan. Purata proteinuria ialah 2.6 g/d atau g/g dengan 24-jam pengumpulan atau nisbah protein kepada kreatinin air kencing. Antibodi DNA ANA dan double-stranded dikesan dalam 89 peratus (66 daripada 74) dan 45 peratus (22 daripada 49) pesakit yang diuji, masing-masing. Antibodi antihistone dikesan dalam hampir semua pesakit yang diuji (45 daripada 46 [98 peratus]). Hypocomplementemia terdapat dalam 58 peratus (38 daripada 66) pesakit, termasuk 28 dengan tertekan C3 dan C4,8 dengan tertekan C3 sahaja, dan 2 dengan tertekan C4 sahaja. Antibodi antikoagulan lupus dan anti-kardiolipin dikesan dalam 5 daripada 10(50 peratus ) dan 1l daripada 16(69 peratus o) pesakit, masing-masing. Semua pesakit positif ANCA. Khususnya, 47 pesakit (59 peratus ) positif untuk antibodi p-ANCA dan/atau MPO sahaja, 31 (39 peratus 6) adalah dwi ANCA positif, dan 2 (2.5 peratus ) positif untuk c-ANCA dan/atau proteinase 3( PR3)antibodi sahaja. Semua pesakit mempunyai ujian negatif untuk antibodi membran bawah tanah anti-glomerular. Pada masa biopsi buah pinggang, 14 pesakit (18 peratus) telah mendokumenkan bukti klinikal dan/atau radiologi penglibatan paru-paru (termasuk 5 dengan hemoptisis),3 (3.8 peratus) mempunyai ruam kulit purpura, dan 2 (2.5 peratus) mempunyai klinikal. bukti penglibatan saluran pernafasan atas oleh vaskulitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 peratus ) dalam 11 biopsi (14 peratus ). Tahap purata keseluruhan fibrosis celahan dan atrofi tiub ialah 32 peratus, min keradangan celahan ialah 1.6 (gred 0-3), dan min arteriosklerosis ialah 1.9 (gred 0-3). Arteritis necrotizing dilihat hanya dalam 3 biopsi (3.8 peratus). Penemuan GN necrotizing dan crescentic telah ditumpangkan pada perubahan latar belakang glomerulosklerosis diabetik dalam 15 biopsi (19 peratus).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >pewarnaan keamatan 1þ (skala, 0–3þ) untuk sekurang-kurangnya satu bahan tindak balas imun, termasuk IgG (16 daripada 18 [89 peratus ]; keamatan min, 1.9 0.9), IgM (16 daripada 18 [89 peratus ]; min intensiti, 1.6 ± 0.7), IgA (4 daripada 18 [22 peratus ]; min intensiti, 1.8 ± 1.1), C3 (18 daripada 18 [1{{3{{38 }}}}0 peratus ]; min intensiti, 1.7 0.7), atau C1 (5 daripada 18 [28 peratus ]; min intensiti, 1.4 ± 0.6) (Rajah 1c). Kebanyakannya adalah IgG dominan atau kodominan. Tiada satu pun daripada 80 biopsi menunjukkan pewarnaan rumah penuh atau pewarnaan membran bawah tanah glomerulus linear untuk IgG tipikal nefritis membran anti-glomeruli-basement. Lima biopsi (6.3 peratus) menunjukkan pewarnaan jenis imun berbutir untuk IgG dan pelengkap yang melibatkan petak tubulointerstitial dan/atau vaskular, tiada satu pun daripadanya diklasifikasikan sebagai pauci-imun.

Mikroskopi elektron telah dilakukan dalam 74 biopsi, di mana 46 (62 peratus) mempunyai deposit padat elektron yang boleh dikesan. Deposit mesangial adalah paling kerap (61 peratus [45 daripada 74]) dan berjulat dari segmen hingga global (Rajah 1d). Deposit subendothelial (28 peratus [21 daripada 74]) dan subepitelium (18 peratus [13 daripada 74]) adalah kurang biasa dan sentiasa bersegmen. Di antara 62 biopsi pauci-imun, mikroskop elektron dilakukan dalam 55 dan menunjukkan deposit imun yang boleh dikesan dalam 23 (42 peratus). Kemasukan tubuloretikular endothelial.

Kami membandingkan ciri klinikal dan patologi ANCA-GN yang berkaitan dengan hidralazine dengan 75 biopsi berturut-turut dari satu tahun yang didiagnosis sebagai ANCA-GN primer. Tiada perbezaan ketara dalam taburan umur dan jantina (Jadual 3). Berbanding dengan ANCA-GN primer, pesakit dengan ANCA-GN yang berkaitan hidralazine mempunyai kadar positif ANA yang jauh lebih tinggi (89 peratus berbanding 19 peratus ; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" dan="" hipokomplementemia="" (58="" peratus="" lwn.="" 9.3="" peratus="" ;="" p="">< 0.001),="" lebih="" berkemungkinan="" positif="" ganda="" anca="" (39="" peratus="" lwn.="" 3="" peratus="" ;="" p="">< 0.001),="" dan="" kurang="" berkemungkinan="" positif="" untuk="" antibodi="" c-anca/pr3="" sahaja="" (2.5="" peratus="" berbanding="" 29="" peratus;="" p=""><0.001). berbanding="" dengan="" anca-gn="" primer,="" anca-gn="" yang="" berkaitan="" hidralazine="" adalah="" lebih="" kerap="" kelas="" fokus="" dan="" kurang="" kerap="" kelas="" sklerotik,="" menurut="" berden="" et="" al.="" sistem="" pengelasan.8="" hiperselulariti="" mesangial="" adalah="" lebih="" biasa="" pada="" pesakit="" yang="" menggunakan="" hidralazine="" (30="" peratus="" berbanding="" 5.3="" peratus;="" p=""><0.001). proliferasi="" endocapillary="" dan="" ciri-ciri="" membran="" adalah="" jarang="" tetapi="" juga="" lebih="" biasa;="" namun,="" ini="" tidak="" mencapai="" kepentingan="" statistik="" (masing-masing="" 7.5="" peratus="" lwn.1.3="" peratus="" [p="0.06]" dan="" 2.5="" peratus="" lwn.="" 0="" peratus="" [p="0.2]." biopsi="" daripada="" pesakit="" pada="" hydralazine="" adalah="" kurang="" kerap="" pauci-imun="" oleh="" if(78="" peratus="" berbanding="" 100="" peratus=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Data susulan (Jadual 4) tersedia daripada 51 pesakit (64 peratus), dengan tempoh median 15.2 bulan. Hydralazine telah dihentikan pada semua pesakit. Empat puluh dua menerima terapi imunosupresif induksi, termasuk kortikosteroid dalam 41 (80 peratus), cyclophosphamide dalam 13 (26 peratus), rituximab dalam 29 (57 peratus), plasmapheresis dalam 9 (18 peratus), dan mycophenolate mofetil dalam 2 (3.9 peratus) .Khususnya, antara 42 pesakit yang menerima imunosupresi, 27 menerima rituximab, 11 menerima cyclophosphamide, 2 menerima kedua-dua ejen, dan 2 tidak menerima mana-mana daripada 2 ejen. Lapan pesakit (16 peratus) menerima terapi penyelenggaraan, termasuk azathioprine dalam 6 (12 peratus) dan mycophenolate mofetil dalam 2 (3.9 peratus). Semasa tempoh susulan. 14 pesakit (27 peratus) meningkat ke peringkat akhirbuah pinggangpenyakit(ESKD), dan 11(21 peratus ) tamat tempoh, termasuk 6 yang mencapai ESKD sebelum kematian. Oleh itu, 19 daripada 51 pesakit (37 peratus ) mencapai titik akhir kematian gabungan atau ESKD. Antara baki 32 pesakit, purata kreatinin serum pada akhir susulan ialah 1.49(julat,1.18-1.97)mg/dl. Pada ujian berulang, yang mengikuti pemberhentian rawatan dengan hydralazine, 11 daripada 16 pesakit (69 peratus) dengan data yang tersedia mempunyai ANA positif dan 2 daripada 9 pesakit (22 peratus) mempunyai hipokomplementemia. Enam belas daripada 30 pesakit (53 peratus )kekal positif ANCA pada masa susulan terakhir, dengan median (julat) susulan 237(25-1144) hari, termasuk 14 dengan positif antibodi p-ANCA dan/atau MPO dan 2 dengan positif ANCA dwi. Antara 9 pesakit yang tidak menerima imunosupresi induksi, 3 (33 peratus ) mencapai titik akhir kematian gabungan atau ESKD. Pesakit yang selebihnya mempunyai kreatinin median sebanyak 1.5 mg/dl(julat,1.3-5.0 mg/d), yang kesemuanya mempunyai biopsi yang diklasifikasikan sebagai kelas Berden 2(iaitu, penyakit fokus).

PERBINCANGAN

Kami melaporkan siri terbesar ANCA GN berkaitan hydralazine, termasuk persembahan klinikal, penemuan biopsi buah pinggang dan susulan klinikal. Kes-kes ini menyumbang 4.3 peratus daripada semua ANCA-GN telah didiagnosis dalam amalan kami sepanjang tempoh kajian. Pesakit dengan ANCA-GN yang berkaitan dengan hydralazine mempunyai umur purata 69 tahun, dominasi wanita sedikit (61 peratus), paling kerap Putih (68 peratus), dan ditunjukkan dengan GN yang progresif dengan cepat. Penglibatan extrarenal adalah luar biasa, dengan bukti penglibatan pulmonari dicatatkan dalam 18 peratus pesakit. Tidak seperti bentuk ANCA-GN yang biasa, pesakit dengan ANCA-GN yang berkaitan hydralazine selalunya ANA positif dan hypocomplementemia. Ujian ANCA mendedahkan p-ANCA/ MPO-ANCA seropositivity dalam 98 peratus , termasuk 39 peratus dengan dwi p-ANCA/MPO-ANCA dan c-ANCA/PR3-ANCA positif; terpencil c-ANCA/PR3-ANCA positif jarang berlaku (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Pengesanan hampir universal antibodi anti-histone dalam ANCA-GN yang berkaitan hidralazine mencadangkan pertindihan dengan lupus yang disebabkan oleh hidralazine. Dalam semua keadaan, penemuan mikroskopik cahaya yang dominan adalah necrotizing dan GN crescentic. Berbanding dengan bentuk biasa ANCA-GN, walau bagaimanapun, biopsi ini adalah kurang kerap imunisasi (78 peratus berbanding 100 peratus ; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" dan="" mempunyai="" hiperselulariti="" mesangial="" yang="" lebih="" kerap="" (30="" peratus="" berbanding="" 5="" peratus="" ;="" p=""><0.001), mendapan="" padat="" elektron="" yang="" boleh="" dikesan="" (62="" peratus="" berbanding="" 20="" peratus="" ;="" p=""><0.001), dan="" kemasukan="" tubuloretikular="" endothelial="" (11="" peratus="" lwn.="" 0="" peratus="" ;="" p="" ¼="" 0.005).="" dalam="" konteks="" serologi="" autoimun="" positif="" yang="" lain,="" penemuan="" ini="" mencadangkan="" anca-gn="" dengan="" ciri="" serentak="" persatuan="" nefrologi="" antarabangsa="" persatuan="" patologi="" renal="" kelas="" i="" ii="" lupus="" nefritis.="" kes="" luar="" biasa="" juga="" menunjukkan="" ciri="" proliferatif="" endocapillary="" segmental="" ringan="" (7="" peratus,="" serupa="" dengan="" lupus="" nefritis="" kelas="" iii)="" atau="" ciri="" membran="" (3="" peratus,="" serupa="" dengan="" lupus="" nefritis="" kelas="" v).="" walau="" bagaimanapun,="" dalam="" semua="" kes,="" tahap="" nekrosis="" dan="" pembentukan="" bulan="" sabit="" adalah="" tidak="" berkadar="" dengan="" (i)="" tahap="" percambahan="" endocapillary="" dan="" (ii)="" beban="" deposit="" imun="" subendothelial,="" dengan="" alasan="" menyokong="" peranan="" patogenik="" untuk="" anca="" dalam="" semua="" keadaan.="" kami="" sebelum="" ini="" telah="" memerhatikan="" penemuan="" yang="" sama="" dalam="" pesakit="" jarang="" yang="" tidak="" menerima="" hidralazine,="" tetapi="" dengan="" lupus="" nefritis="" dan="" penemuan="" biopsi="" nekrosis="" yang="" menonjol="" dan="" pembentukan="">

Selain menghentikan hydralazine, 42 daripada 51 pesakit (82 peratus) menerima imunosupresi induksi, termasuk kortikosteroid (80 peratus), cyclophosphamide (26 peratus), rituximab (57 peratus), plasmapheresis (18 peratus), dan mycophenolate mofetil (3.9 peratus). . Hasilnya adalah serupa dengan ANCA-GN primer, dengan 37 peratus pesakit mencapai titik akhir gabungan ESKD atau kematian. Sebagai contoh, dalam kajian PEXIVAS yang baru selesai, kematian daripada sebarang sebab atau ESKD berlaku dalam kira-kira 30 peratus subjek,10, dan dalam kajian RITUXIVAS, yang mendaftarkan pesakit ANCA-GN dengan pembentangan yang sama teruk seperti kes dalam kohort kami, kematian. pada 1 tahun menghampiri 20 peratus .11 Dalam baki 63 peratus (32 daripada 51) pesakit, hasil adalah menggalakkan, dengan min kreatinin serum pada akhir susulan sebanyak 1.49 mg/dl. Hasil yang menggalakkan dalam kebanyakan pesakit mungkin sebahagiannya dijelaskan oleh dominasi biopsi yang diklasifikasikan sebagai "fokus" oleh klasifikasi Berden.8 Hasil yang sama telah dilaporkan sebelum ini dalam siri yang lebih kecil hydralazine induced GN.6,12 Hasil yang menggalakkan ini, bersama-sama dengan kadar yang agak tinggi (53 peratus [16/30]) positif ANCA yang berterusan walaupun penghentian hidralazine dalam siri kami, menggambarkan kepentingan imunosupresi dalam pengurusan ANCA-GN yang berkaitan dengan hidralazine.

Cistancheadalah baik untukbuah pinggangfungsi

Lebih daripada tiga perempat pesakit dalam siri kami menggunakan hydralazine selama sekurang-kurangnya 1 tahun, dengan purata dos harian kira-kira 250 mg/d pada masa biopsi. Kajian literatur 2009 mengenal pasti 68 laporan hydralazine AAV, dengan dos hidralazine antara 50 hingga 200 mg/d dan tempoh rawatan antara 1 hingga 14 tahun.13 Dalam siri lain 12 pesakit, rawatan adalah antara 12 hingga 48 bulan, dengan kumulatif dos 36 hingga 324 g pada masa diagnosis.

Terdapat pelbagai hipotesis mengenai mekanisme autoimun yang disebabkan oleh hidralazine. Ekspresi antigen MPO dan PR3 boleh ditingkatkan sebagai akibat daripada pembalikan yang disebabkan oleh hidralazine pembungkaman epigenetik. Pada pesakit dengan vaskulitis ANCA, gen MPO dan PRTN3 (pengekodan MPO dan PR3, masing-masing) diekspresikan secara berlebihan akibat disregulasi epigenetik dalam neutrofil periferal berbanding pesakit dalam remisi dan kawalan sihat.14 Histone H3K27me3 habis pada pengekodan lokus genetik PR3 dan MPO dalam neutrofil pesakit vasculitis ANCA disebabkan peningkatan tahap JMJD3 demethylase dan kegagalan RUNX3 untuk merekrut EZH2, yang bertanggungjawab untuk metilasi H3K27me3.15 Hydralazine mempunyai mekanisme tindakan kedua sebagai perencat metilasi DNA bukan nukleosida sintetik yang menindas DNA. methyltransferase.16 Sifat ini boleh menggalakkan AAV dengan membalikkan pembungkaman epigenetik PR3 dan MPO. Kadar pembolehubah metabolisme ubat juga boleh menggalakkan kerentanan penyakit di kalangan asetilator hidralazine yang perlahan.3 Hidralazine dimetabolismekan oleh enzim N-acetyltransferase 2, yang sangat polimorfik, dengan kira-kira 50 peratus daripada populasi umum adalah asetilator perlahan. Status asetilator perlahan N-acetyl transferase 2 meramalkan peningkatan tahap hidralazine, yang mungkin membawa kepada peningkatan keberkesanan dan, berpotensi, kesan buruk, seperti AAV.17 Walaupun kerja kami tidak menangani mekanisme asas penyakit, perlu diperhatikan bahawa seropositivity ANCA berterusan berikutan penarikan dadah dalam peratusan besar pesakit kami, dan itu, sama dengan ANCA-GN primer, pesakit dengan ANCA-GN yang berkaitan hidralazine nampaknya mendapat manfaat daripada terapi imunosupresif. Kajian lanjut diperlukan untuk menentukan faktor risiko ANCA-GN yang berkaitan dengan hidralazine.

Kajian ini mempunyai beberapa batasan. Data mengenai pendedahan hydralazine hanya tersedia daripada subset pesakit dan berdasarkan ingatan pesakit terhadap semakan carta doktor, tetapi bukan oleh rekod farmasi. Disebabkan ketidakseragaman pelaporan, kami tidak dapat melaporkan atau menilai titer antibodi MPO dan PR3 secara seragam. Kami juga tidak dapat memastikan bahawa kes tambahan ANCA-GN dalam fail kami tidak dikaitkan dengan ekspo-pasti hidralazine, tetapi maklumat ini tidak disampaikan kepada kami. Kerana sifat retrospektif reka bentuk kajian, keberkesanan relatif rawatan imunosupresif yang berbeza tidak dapat dinilai. Akhirnya, kerana hanya 8 daripada 51 subjek menerima terapi penyelenggaraan, peranan terapi penyelenggaraan tidak dapat dinilai. Penggunaan terapi penyelenggaraan yang jarang dan hasil keseluruhan dalam kohort ini menunjukkan bahawa penarikan hidralazine dan kursus induksi imunosupresi terhad mungkin mencukupi bagi sesetengah pesakit.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/h.

RUJUKAN

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Penyakit glomerular yang disebabkan oleh dadah: kecederaan pengantara imun. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300– 1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Perkembangan glomerulonephritis semasa terapi anti-TNF-alpha untuk arthritis rheumatoid. Pemindahan Dail Nephrol. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Kuda Trojan: penyebab dadah yang dikaitkan dengan vaskulitis sitoplasma autoantibodi antineutrofil (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus berkaitan dadah. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Penyakit autoimun yang disebabkan oleh Hydralazine: perbandingan dengan lupus idiopatik dan vaskulitis positif ANCA. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vaskulitis berkaitan hidralazine: ciri bertindih lupus dan vaskulitis akibat dadah. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulitis antibodi sitoplasma antineutrofil yang berkaitan dengan dadah: kelaziman di kalangan pesakit yang mempunyai titer antibodi anti myeloperoxidase yang tinggi. Arthritis Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Klasifikasi histopatologi glomerulonefritis yang berkaitan dengan ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628– 1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Necrotizing dan crescentic lupus nephritis dengan seropositivity antibodi sitoplasma antineutrofil. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Pertukaran plasma dan glukokortikoid dalam vaskulitis berkaitan ANCA yang teruk. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Kumpulan Kajian Vaskulitis Eropah. Rituximab berbanding cyclophosphamide dalam vaskulitis buah pinggang yang berkaitan dengan ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. ANCA yang disebabkan oleh hydralazine vasculitis (AAV) yang berkaitan dengan sindrom pulmonari-renal (PRS): laporan kes dengan kajian literatur. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-induced ANCA-positif pauci immune glomerulonephritis: laporan kes dan kajian literatur. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonephritis dan vaskulitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Asas epigenetik untuk regulasi gen autoantigen yang menyimpang pada manusia dengan vaskulitis ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA methyltransferase-1 inhibitors sebagai terapi epigenetik untuk kanser. Sasaran Ubat Kanser Curr. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Terapi hidralazine berpandukan genotip. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.