Kajian Mengenai Imunoterapi Inosine Pranobex Untuk Pesakit HPV-Positif Serviks

Abstrak:

Tujuan kajian ini adalah untuk mengkaji dan meringkaskan data untuk imunoterapi pranobex (IP) inosin dalam pesakit HPV-positif serviks. Jangkitan papillomavirus manusia (HPV) serviks yang berterusan atau berulang adalah punca utama kanser serviks. Pembersihan diri dan penyekatan jangkitan HPV serviks bergantung pada status sistem imun hos. Imunoterapi membantu mempercepatkan penghapusan jangkitan.

Kekebalan perumah terlibat dalam perkembangan jangkitan HPV. Beberapa mekanisme interaksi antara virus dan sistem imun telah didedahkan; walau bagaimanapun, mekanismenya belum dijelaskan sepenuhnya. Sistem imun yang berfungsi dengan baik menghalang kemajuan HPV dan membantu membersihkan patogen daripada badan. IP mempunyai keberkesanan antivirus kerana ia memodulasi kedua-dua imuniti selular dan humoral. IP telah berada di pasaran sejak 1971. Namun begitu, ia jarang diberikan untuk merawat jangkitan HPV serviks.

Inosine Prano adalah nutrien penting yang membekalkan tenaga kepada badan dan membantu dalam pemulihan otot. Tetapi selain itu, inosin Prano juga boleh meningkatkan imuniti badan, yang memainkan peranan penting dalam melindungi kesihatan badan.

Pertama, panel inosin boleh meningkatkan aktiviti limfosit T, dengan itu meningkatkan imuniti selular. Limfosit T adalah komponen penting dalam sistem imun manusia dan mempunyai kesan antivirus dan antibakteria yang kuat. Dengan meningkatkan aktiviti limfosit T, Inosine Prano boleh membolehkan sel mengenal pasti dan menyerang virus dan bakteria dengan lebih berkesan, seterusnya meningkatkan daya tahan badan.

Kedua, inosin Prano juga boleh mempercepatkan sintesis protein dan pemulihan otot, dengan itu membantu badan untuk melawan penyakit dengan lebih baik. Sistem imun badan memerlukan sokongan protein dan otot tertentu, dan inosine Prano boleh memberikan nutrien ini untuk membantu badan pulih dengan cepat.

Pendek kata, inosin Prano boleh meningkatkan imuniti badan dengan berkesan, dengan itu melindungi kesihatan badan. Oleh itu, dalam kehidupan seharian, kita harus mengambil inosine Prano secara munasabah untuk memastikan bekalan nutrisi badan, membantu tubuh menghadapi cabaran virus dan bakteria dengan lebih baik, dan mengekalkan kesihatan. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche mempunyai kesan meningkatkan imuniti dengan ketara. Pes daging kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan pengoksidaan. Tekanan, meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Dalam ulasan ini, Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library dan Research Gate telah dicari untuk tempoh 1971–2021. Percubaan terkawal prospektif, kajian pemerhatian dan retrospektif, analisis meta, dan ulasan mengenai imunoterapi terhadap jangkitan serviks HPV telah diterokai. Kajian terdahulu menunjukkan keberkesanan klinikal yang kuat gabungan dan terapi IP kendiri dalam membalikkan perubahan yang disebabkan oleh HPV dalam serviks, mencegah perkembangan penyakit, dan membersihkan patogen. Rawatan IP meningkatkan aktiviti antivirus perumah terhadap HPV, melambatkan atau menghentikan onkogenesis serviks, dan mengeluarkan HPV dengan cepat daripada badan.

Kata kunci:

Neoplasia serviks, pelepasan, imuniti humoral, imuniti semula jadi, onkogenesis, inosin pranobex.

pengenalan

To date, >200 jenis human papillomavirus (HPV) telah dikesan.1–3 Laluan penghantaran HPV yang paling biasa ialah hubungan seksual.2 Individu yang aktif secara seksual akan memperoleh Lebih daripada atau sama dengan 1 genotip HPV anogenital pada satu ketika dalam kehidupan mereka.4 Pemantauan PCR yang sensitif telah menunjukkan bahawa kebanyakan jangkitan HPV dibersihkan oleh sistem imun dan hilang dalam masa 1–2 tahun tanpa komplikasi klinikal.5,6 Bukti epidemiologi untuk kekarsinogenan HPV pertama kali dibentangkan oleh zurHausen pada tahun 1983 dan diterima pada tahun 1995 oleh Agensi Antarabangsa untuk Penyelidikan Kanser ( IARC) Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO).4

Kekarsinogenan HPV pertama kali ditubuhkan untuk prakanser serviks dan kanser. Karsinogenesis serviks adalah proses pelbagai langkah bermula dengan jangkitan HPV pada epitelium serviks. Walau bagaimanapun, serangan kanser berlaku selepas jangkitan HPV yang berterusan atau berulang.7 Terdapat bukti yang mencukupi untuk menyokong hipotesis bahawa status imunologi perumah dan perubahan imun yang disebabkan oleh HPV bertanggungjawab untuk jangkitan HPV yang berterusan dan perkembangan neoplasia serviks yang seterusnya.7–9

Sistem imun menghapuskan virus dan mengenali antigen tumor yang dikaitkan dengan karsinogenesis serviks.7,9 Kedua-dua imuniti selular dan humoral adalah penting untuk membersihkan jangkitan HPV serviks.8,9

Sehingga kini, tiada ubat antivirus yang berkesan membunuh atau menghalang perkembangan HPV serviks. 10 Oleh itu, imuniti perumah sahaja mesti menangkis dan membersihkan HPV alat kelamin. 11 Walau bagaimanapun, tindak balas imun perumah mungkin tidak mencukupi dan memerlukan modulasi.12 Modulasi menindas mungkin diperlukan apabila tindak balas imun perumah terlalu kuat. Sebaliknya, imunostimulasi diperlukan apabila imuniti perumah lemah.12

Imunoterapi ialah modaliti rawatan penting untuk jangkitan mikrob, keganasan dan bentuk patogenesis yang lain.13 Ejen imunoterapeutik mungkin spesifik dan tidak spesifik.14 Imunomodulator ialah agen imunoterapeutik tidak spesifik dan boleh menjadi imunostimulan atau imunosupresan.15 Agen imunoterapi boleh mendorong tindak balas imun humoral dan selular yang tidak spesifik. .

Inosine pranobex (IP), juga dikenali sebagai inosine acedobendimepranol (INN) atau methisoprinol, ialah ubat antiviral yang terdiri daripada nisbah 1:3 inosine dan dimepranolacedoben. Yang terakhir ialah garam asid acetamido benzoik dan dimethylaminoisopropanol.16 Sejak 1971, IP telah dilesenkan untuk rawatan kekurangan imun pengantara sel yang dikaitkan dengan virus papilloma manusia (HPV), virus herpes simplex (HSV), virus varicella-zoster (VZV) , sitomegalovirus (CMV), dan virus Epstein-Barr (EBV).16

Tujuan kajian ini adalah untuk memeriksa dan meringkaskan data mengenai imunoterapi IP untuk pesakit HPV-positif serviks.

Bahan dan Kaedah

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library dan Research Gate, telah dicari dari 1971 apabila IP pertama kali dilesenkan sehingga 2021. Istilah utama yang digunakan semasa carian pangkalan data ialah jangkitan papillomavirus manusia serviks, pembersihan, kegigihan, onkogenesis, imuniti, inosin pranobex, dan imunomodulasi.

Ujian terkawal prospektif, kajian pemerhatian dan retrospektif, analisis meta, dan ulasan mengenai imunoterapi terhadap jangkitan serviks HPV telah diperiksa. Hasil utama adalah kegigihan dan pembersihan genotip HPV serviks pada wanita yang menjalani terapi IP dan permulaan neoplasia intraepithelial serviks gred rendah atau tinggi (CIN) atau LSIL/HSIL (lesi intraepithelial skuamosa rendah/tinggi) pada pesakit yang dipantau untuk tempoh tertentu. Kualiti keseluruhan bukti untuk imunoterapi terhadap jangkitan HPV serviks dinilai. Daripada 108 abstrak yang dikenal pasti, 62 artikel teks penuh telah disemak, dan 41 kajian telah dimasukkan dalam sintesis.

Jangkitan HPV Serviks: Pembersihan Diri dan Kegigihan

Jangkitan HPV yang berterusan adalah penting dalam perkembangan lesi prakanser serviks dan kanser. Isu utama yang tidak dapat diselesaikan mengenai sejarah semula jadi HPV adalah sejauh mana jangkitan virus dibersihkan sendiri dan masa yang diperlukan untuk proses ini.17 Tidak seperti pembersihan diri, ketekunan, atau masa di mana jangkitan HPV kekal dapat dikesan, adalah tidak jelas. . 17,18 Kegigihan adalah lebih lama untuk jenis HPV berisiko tinggi berbanding jenis HPV berisiko rendah.5,19,20 Hanya ~10 peratus daripada semua jangkitan HPV yang berterusan selama beberapa tahun sangat dikaitkan dengan risiko mutlak tinggi untuk diagnosis prakanser.21–23

Rositch et al24 menjalankan meta-analisis kajian yang diterbitkan tentang kegigihan dan pembersihan diri jangkitan HPV dan risiko mengembangkan CIN dan kanser serviks yang berkaitan dengannya.24 Mereka merumuskan data untuk 86 kajian yang melibatkan > 100 ,000 pesakit.24 Penulis membuat kesimpulan bahawa ~50 peratus daripada jangkitan HPV berterusan dalam tempoh 6–12 bln yang lalu.24 Ujian HPV serviks pada 12-selang bulan boleh mengenal pasti wanita pada peningkatan risiko tinggi -gred CIN akibat jangkitan HPV yang berterusan.24 Kajian PATRICIA terdiri daripada 4825 wanita dengan jangkitan HPV serviks.25 Percubaan itu bertujuan untuk menentukan perkadaran jangkitan HPV yang dibersihkan atau berkembang menjadi CIN.25 Jangkitan berterusan dengan HPV berisiko tinggi genotip lebih kerap membawa kepada CIN berbanding jangkitan berterusan dengan genotip HPV berisiko rendah.25 Jangkitan jenis HPV berisiko tinggi adalah yang paling kurang berkemungkinan untuk dibersihkan.25 Miranda et al26 meninjau 569 wanita di Brazil untuk kegigihan dan pembersihan jangkitan HPV melebihi 24 bln. Lapan puluh sembilan daripada pesakit ini adalah HPV positif.26 Selepas 24 bulan, kegigihan dan pelepasan HPV diperhatikan dalam 59.6 peratus dan 40.4 peratus wanita, masing-masing. 26 Genotip HPV berisiko tinggi berterusan dalam tempoh yang lebih lama dan memainkan peranan utama dalam CIN dan patogenesis kanser serviks.26

Pembersihan dan kegigihan HPV serviks bergantung pada imuniti perumah. 7,27–30 Tindak balas imun yang mencukupi adalah penting untuk pembersihan diri pelbagai jenis HPV serviks.27,28,30 Tindak balas imun yang tidak berkesan dikaitkan dengan pengaktifan imuniti kongenital yang tidak mencukupi, tidak kemasukan tindak balas imun adaptif, atau kegigihan virus yang kuat. 7,29,31,32 Nguyen et al mengikuti tindak balas imun sistemik dan mukosa terhadap HPV serviks pada wanita yang menjalani histerektomi radikal untuk kanser serviks (HCC) atau konisasi gelung untuk displasia serviks.8 Mereka menganalisis antibodi khusus HPV melalui ELISA dan ujian sitokin dilakukan dengan kaedah Linco cytokine multiplex menggunakan teknologi Luminex pada pencucian faraj.8 Mereka mendapati tahap imunoglobulin A (IgA) spesifik HPV16 E{15}} yang agak rendah dalam pencucian faraj wanita yang menghidap kanser serviks dan displasia serviks berbanding dengan kawalan . Induksi sitokin jenis Th1-atau Th{17}}tidak dikesan dalam kumpulan kanser serviks.8 Oleh itu, pengurangan selektif terhadap tindak balas IgA khusus HPV tempatan berlaku dalam pesakit kanser serviks.8

Dalam karsinogenesis yang disebabkan oleh HPV, interaksi antara keratinosit yang dijangkiti virus dan tindak balas imun tempatan serviks boleh menentukan perjalanan penyakit.30 Menjelaskan interaksi ini boleh membantu membangunkan ujian imun diagnostik yang inovatif untuk menentukan perkembangan pra-kanser serviks dan mereka bentuk pendekatan imunoterapi novel yang menyasarkan mekanisme dan laluan yang terlibat dalam kekarsinogenan yang disebabkan oleh HPV. 30

Jangkitan HPV Serviks dan Tindak Balas Imun Perumah

HPV ialah virus epiteliotropik yang secara eksklusif menyerang sel epitelium dan terutamanya merebak dan bertindak secara tempatan dalam tisu jenis ini. Dalam serviks, HPV menjangkiti keratinosit dalam lapisan basal epitelium serviks dalam zon transformasi serviks.27,30,33,34 Replikasi virus meningkat dengan ketara dalam lapisan epitelium yang berbeza yang telah mengalami penyahkuamatan baru-baru ini.27,35 Zarah virus terkumpul apabila keratinosit yang dibezakan mati dan virus dilepaskan semasa penyahkuamatan ke dalam persekitaran ambien.35 Ekspresi protein yang tidak dikawal dalam lapisan epitelium bawah, replikasi genomik bukan sitolitik yang tinggi, dan ketiadaan fasa viremik membolehkan virus mengelak daripada pengecaman sistem imun. .33,34

Keratinosit yang dijangkiti oleh HPV memulakan tindak balas imun adaptif36 kerana ia adalah sebahagian daripada imuniti semula jadi. Antigen mungkin tidak diwakili sepenuhnya dalam keratinosit tetapi sel tetap mengimbangi sitokin TH1 dan TH2 dan tindak balas sitotoksik dalam CD4 plus dan CD8 plus sel T memori, masing-masing. 7,30,36 CD4 plus T helper (Th1 dan Th2) dan tindak balas sel T CD8 plus telah dikenal pasti pada pesakit dengan ketuat yang disebabkan oleh HPV genital.37 Perbandingan tindak balas sel T spesifik antigen HPV6 dan HPV11 antara pesakit ketuat kelamin dan kawalan sihat mendedahkan frekuensi rendah IFN- -menghasilkan sel T CD4 plus dan CD8 plus dalam wanita yang dijangkiti HPV.37 Bilangan relatif IL4-yang mengekspresikan sel T CD4 tambah adalah jauh lebih tinggi pada wanita yang dijangkiti berbanding wanita biasa .37 Perubahan yang diperhatikan daripada Th1 kepada Th2 pada pesakit yang dijangkiti HPV adalah akibat daripada tindak balas imun yang lemah yang disebabkan oleh jangkitan HPV.

Kesan langsung aktiviti sel T CD8 yang tertekan adalah tertangguh atau pembersihan ketuat alat kelamin yang lemah.37 Dalam saluran genital wanita, keratinosit mengekspresikan beberapa reseptor seperti Tol (TLR) pada permukaan sel (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 dan TLR-6) dan dalam endosom (TLR-3 dan TLR-9).7,30,38 TLR ialah keluarga reseptor imunologi yang mengenali corak molekul berkaitan patogen (PAMP) dan mendorong tindak balas imun kongenital dan adaptif.7,28 TLR mengiktiraf asid nukleik virus. TLR-3 mengiktiraf RNA rantaian satu sisi (dsRNA) manakala TLR-7 dan TLR-8 mengiktiraf RNA rantaian tunggal (ssRNA) dan TLR-9 mengiktiraf DNA yang kaya dengan CGG .28 Reseptor TLR yang diaktifkan mendorong pengeluaran sitokin dan tindak balas anti-radang yang kuat.39 Menghidupkan TLR-9 dalam keratinosit memulakan pengeluaran TNF , IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 dan jenis 1 IFN. 40,41 Tahap kedua ialah imuniti adaptif melalui limfosit T sitotoksik (CTL) yang menyasarkan HPVE2 dan HPVE6 dan menghapuskan sel yang dijangkiti HPV.41 Limfosit T CD4 plus dan CD8 plus mendominasi dalam epitelium serviks.33 Sel Langerhans terletak pada epitelium permukaan lapisan.33 Apabila HPV menyerang epitelium, sel Langerhans menghidupkan dan mengaktifkan limfosit T.42 Tindak balas imun sel T yang mencukupi merendahkan lesi yang disebabkan HPV dan membersihkan jangkitan HPV tempatan.43 Tindak balas imun sel T yang tidak aktif dikaitkan dengan virus jangka panjang. kegigihan dan induksi kanser serviks.33

HPV boleh mengelak daripada bertemu dengan sistem imun.28,33,41 Memandangkan HPV tidak mempunyai fasa viremik, sel-sel imun tidak boleh bersentuhan dengannya dengan mudah.28,33 HPV menyerang lapisan epitelium basal serviks kerana sel Langerhans imunokompeten hanya berlaku di dalam lapisan epitelium permukaan dan elakkan menggunakan tindak balas imun sel T.33,44 HPV tidak mensitolisis epitelium serviks. Dengan cara ini, ia melemahkan tindak balas isyarat keradangan dan imun dan boleh berterusan inkognito.41,44 HPV juga mengelakkan tindak balas imun dengan menurunkan kawal selia onkogennya sepanjang kitaran hayat awal dan hanya mensintesis imunogen seperti protein kapsid L1 dan L2 dalam lapisan epitelium permukaan yang menjalani penyahkuamatan.33,34,41

Pengelakan tindak balas imun tempatan diperlukan untuk perkembangan jangkitan HPV serviks yang berjaya.33,44 Oleh itu, penggunaan agen terapeutik yang merangsang imuniti semula jadi mungkin berkesan menghalang permulaan jangkitan HPV tempatan.

Inosin Pranobex: Mekanisme Imunomodulator

Inosine acedobendimepranol (IAD) ialah terbitan purin sintetik yang terdiri daripada nisbah 3:1 bagi garam asid benzoik p-acetamido bagi N, N-dimetil-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) dan polimorf anomer of inosine.IAD mempunyai sifat imunomodulator dan antivirus15 dan didaftarkan di banyak negara di bawah jenama Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol, dan Inosine Pranobex.15

IP diperkenalkan pada tahun 1971 dan beberapa kajian dari tahun 1970-an dan 1980-an menunjukkan bahawa ia tidak menyebabkan kesan sampingan yang serius dan diterima dengan baik oleh pesakit.45,46 Pada dos yang tinggi dan selepas penggunaan jangka panjang, metabolit IP boleh menyebabkan peningkatan yang boleh diterbalikkan. dalam serum asid urik kencing dan loya.45,46

Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa IP adalah antivirus dan imunomodulator. Walau bagaimanapun, mekanisme tepatnya tidak difahami sepenuhnya.47 IP menjejaskan imuniti selular dan humoral dan bersifat antivirus melalui imunomodulasi.47

IP merangsang tindak balas sel Th1 yang dicirikan oleh regulasi sitokin proinflamasi (IL-2 dan IFN-c) dalam sel yang diaktifkan mitogen dan antigen.48,49 Induksi IL-2 dan IFN-c mengaktifkan limfosit T kematangan dan pembezaan dan tindak balas limfoproliferatif.49,50 Begitu juga, IP memodulasi limfosit T dan sitotoksisiti sel pembunuh semulajadi dan penekan T8 dan fungsi sel penolong T4 dan meningkatkan bilangan immunoglobulin G (IgG) dan penanda permukaan pelengkap.47 Kajian tertentu telah disiasat. pengaruh IP pada sitokin berkaitan Th1- dan Th{16}}. Apabila limfosit berada dalam keadaan rehat, paras sitokin kekal malar.49,51 Rangsangan limfosit dengan IL terkawal IP-2, interferon c (IFN-c), dan tumor nekrosis factor-alpha (TNF-a) dan IL yang dikurangkan. -4, IL-5 dan IL-10.49,51

Ekspresi IFN-c dan pengeluaran IL-10 blok IP. Selain itu, IP mengecilkan selia sitokin anti-radang lain dan mungkin menyekat kesannya terhadap tindak balas imun.52 Pentadbiran IP meningkatkan bilangan dan aktiviti sel pembunuh semulajadi (NK).47,53 Aktiviti NK dalam eosinofil meningkat sebagai tindak balas kepada peningkatan bilangan lgG dan pelengkap penanda permukaan serta makrofaj, monosit, dan neutrofil kemotaksis dan fagositosis.51,53

IP menyekat sintesis dan keupayaan translasi mRNA limfosit dan menghalang sintesis RNA virus dengan:

1) kemasukan asid orotik dengan pengantaraan inosin dalam poliribosom;

2) penindasan penangkapan asid polyadenylic oleh mRNA virus; dan

3) penyusunan semula molekul dan peningkatan hampir tiga kali ganda dalam ketumpatan zarah plasma intramembran (IMP).54

Tindak balas imun humoral terdiri daripada mengaktifkan transformasi limfosit B kepada sel plasma dan memulakan pengeluaran antibodi.55 Transformasi limfosit B mungkin merupakan tindak balas kepada tindakan IP tetapi juga akibat daripada kesan IP pada makrofaj dan sel pembantu T.47 IP merangsang imun tertentu mediator, menggalakkan sel Th1, dan menghalang sel Th2.50

Kebanyakan daripada 21 pesakit sihat yang menjalani pentadbiran harian 4 g IP dalam kajian Bulgaria menunjukkan tindak balas imun yang cepat, peningkatan bilangan limfosit mereka, dan turun naik sirkadian parameter ini dalam darah periferi mereka.56 Dalam kajian Bulgaria yang lain, sitokin serum tahap diukur dalam 10 sukarelawan yang sihat semasa dan selepas rawatan IP (1 g IP, 3x setiap hari, 3 minggu).48 Peningkatan tahap sitokin proinflamasi diperhatikan.48 Satu lagi percubaan menilai subset limfosit [CD19 ditambah sel B, CD3 ditambah sel T, Sel penolong CD4 plus T, sel T pengawalseliaan FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Tregs), CD3-/CD56 plus sel NK dan CD3 plus /CD56 plus sel NKT], imunoglobulin serum dan subkelas IgG dalam sepuluh sukarelawan yang sihat ditadbir 4 g IP setiap hari selama 14 d.15 bilangan sel NK meningkat dari semasa ke semasa dan berulang pada akhir kajian. Tambahan pula, pecahan Treg dan T helper tinggi/rendah yang berbeza telah dikesan semasa tempoh kajian.15

Kesan IP pada sistem imun pesakit dengan penyakit yang berbeza juga disiasat. Pesakit yang dijangkiti virus herpes mempunyai kadar transformasi limfosit yang lebih tinggi daripada kawalan yang sihat.57 Pada pesakit dengan penyakit autoimun dan hepatitis B aktif kronik, terapi IP meningkatkan bilangan roset sel T aktif dan meningkatkan tindak balas terhadap pengaktifan mitogen.58,59 Aktiviti sel NK tinggi dan peningkatan bilangan sel penolong CD4 ditambah T telah diperhatikan pada pesakit dengan sindrom keletihan kronik yang menjalani terapi IP. 60

Walaupun kajian terdahulu dan penemuan mereka, mekanisme imunomodulator IP yang tepat masih perlu dijelaskan.

Jangkitan HPV Serviks dan Imunoterapi IP

Kajian pertama mengenai pentadbiran IP kepada pesakit dengan jangkitan HPV alat kelamin telah diterbitkan pada tahun 1970-an dan 1980-an sejurus selepas ubat itu dilancarkan. Kebanyakan laporan menilai keberkesanan klinikal IP digabungkan dengan krioterapi, pembedahan atau pembedahan elektro kondiloma genital. Dalam kebanyakan kes, keberkesanan klinikal terapi gabungan mengatasi pentadbiran IP sahaja. Sadoul dan Beuret mengikuti dua kumpulan pesakit dengan kondilomata serviks atau vulvovaginal.61 Mereka telah dirawat sama ada dengan laser CO2 atau dengan laser CO2 ditambah IP. 61

Monoterapi kurang berkesan berbanding rawatan gabungan.61 Terapi gabungan yang terdiri daripada laser CO2 ditambah IP dengan ketara mengurangkan bilangan kondiloma akuminat berulang.61 Mohanty dan Scott membandingkan keberkesanan IP, terapi konvensional, dan kombinasi mereka dalam 165 pesakit dengan ketuat alat kelamin.62 Manakala terapi konvensional sahaja mempunyai keberkesanan 41 peratus, gabungan IP ditambah terapi konvensional meningkatkan keberkesanan kepada 94 peratus .62 Pesakit yang menjalani terapi IP dalam kajian ini menunjukkan bilangan sel B yang lebih tinggi.62 Dalam pelbagai pusat, prospektif, rawak, plasebo -kajian terkawal, Davidson-Parker et al memberikan 3 g IP setiap hari selama 4 minggu kepada 55 pesakit dengan ketuat alat kelamin.63 Terapi IP meningkatkan keberkesanan klinikal relatif rawatan konvensional (podophyllin atau asid trichloroacetic).63 Nejmark et al menilai keberkesanan terapi kombinasi termasuk IP untuk rawatan ketuat alat kelamin lelaki.64 Terapi gabungan mempunyai keberkesanan jangka panjang dan hanya terdapat 7 peratus kadar berulang. Sebaliknya, terapi pemusnah dikaitkan dengan kadar kambuh sebanyak 32 peratus.64

Penulis mengesyorkan IP (isoprenaline) untuk kedua-dua terapi kompleks dan pencegahan berulangnya ketuat alat kelamin.64 Tay melakukan kajian rawak, terkawal plasebo tentang keberkesanan imunoterapi IP. Mereka secara lisan diberikan 1 g IP tiga kali sehari selama 6 minggu kepada 55 pesakit dengan jangkitan HPV vulvar. Terdapat 22 pesakit dalam kumpulan IP dan 24 dalam kumpulan plasebo.65 Selepas 2 bulan, monoterapi IP terbukti berkesan dalam 14 (63.5 peratus) pesakit. Walau bagaimanapun, hanya 4 pesakit (16.7 peratus ) dalam kumpulan plasebo menunjukkan peningkatan yang ketara dalam morfologi epitelium vulvar (P=0.005).65 Penulis membuat kesimpulan bahawa terapi IP sesuai untuk rawatan jangkitan HPV vulvar.65

IP telah berada di pasaran sejak tahun 1971. Namun begitu, carian kesusasteraan saintifik dan pangkalan data elektronik kami mendedahkan bahawa hanya beberapa kajian terutamanya dari 20 tahun yang lalu telah memberi tumpuan kepada penggunaan IP dalam rawatan pesakit dengan jangkitan HPV serviks. Hanya pada tahun 1983 zurHausen menemui hubungan antara jangkitan HPV serviks dan karsinogenesis. Selain itu, penemuan ini hanya diterima sebagai fakta saintifik yang tidak dapat disangkal oleh komuniti perubatan global pada 1990-an. Ia belum ditentukan mengapa imunoterapi IP jarang digunakan dalam rawatan HPV serviks. Tambahan pula, beberapa mekanisme karsinogenetik HPV telah diterokai tetapi beberapa butiran perlu dijelaskan sepenuhnya. Akhirnya, hubungan antara jangkitan HPV serviks, tindak balas imun perumah, dan sistem imun masih perlu diwujudkan. Atas sebab ini, imunoterapi IP belum diterima pakai sepenuhnya untuk rawatan jangkitan HPV serviks.

Kebanyakan kajian mengenai pentadbiran IP untuk jangkitan HPV serviks berasal dari Eropah Timur, terutamanya Rusia.10,66–70 Nampaknya pentadbiran IP untuk imunoterapi terhadap penyakit virus adalah meluas di negara Eropah Timur. Jadual 1 menyediakan ringkasan kajian tentang keberkesanan IP dalam jangkitan genital HPV.

Bitsadze et al melaporkan bahawa terapi gabungan termasuk IP menghapuskan HPV dalam 98 peratus daripada semua kes dan menurunkan kadar kambuh relatif sebanyak tiga kali ganda.68 Rakhmulina menyemak banyak kajian Rusia dan membuat kesimpulan bahawa IP terhadap jangkitan HPV mempunyai 87.5-97 peratus keberkesanan klinikal dalam terapi gabungan dan 72.4–95 peratus keberkesanan klinikal dalam monoterapi. 66

Eliseeva et al menilai 5650 wanita dengan jangkitan HPV genital dari 33 bandar di Persekutuan Rusia sebelum dan selepas monoterapi IP dan rawatan gabungan.71 Selepas 6 bulan, pembersihan diri HPV tanpa rawatan telah berlaku dalam 22.6 peratus daripada semua kes.71 Kadar Kes HPV-negatif ialah 35.5 peratus, 54.8 peratus, dan 84.2 peratus selepas rawatan konvensional, IP tunggal dan gabungan IP. 71 Oleh itu, gabungan IP mempunyai keberkesanan yang paling besar dari segi membersihkan jangkitan HPV genital dan mengundurkan penyakit yang berkaitan dengannya.71 Pestrikova dan Pushkar menilai keberkesanan rawatan IP dalam 123 pesakit dengan patologi HPV serviks. HPV16 dan HPV18 adalah jenis virus yang paling kerap diasingkan dalam kajian ini. 72 rawatan IP menghentikan perkembangan CIN1 dalam 96.23±2.62 peratus daripada semua pesakit.72 Pembersihan HPV serviks dan pemulihan penuh diperhatikan dalam 91.06 peratus daripada semua pesakit yang diberikan IP. 72

Pestrikova et al menggunakan kolposkopi dan PAP dan ujian PCR serviks untuk HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, dan 59 untuk menilai keberkesanan rawatan IP dalam 39 wanita dengan jangkitan HPV serviks .73 Rejimen terapeutik terdiri daripada tiga kursus 3000 mg IP setiap hari pada selang 10-d antara kursus.73 Pada penghujung percubaan, viral load menurun ke tahap klinikal yang tidak ketara dalam 17.95 peratus daripada semua wanita dan terdapat 74.36 peratus pelepasan HPV serviks.73 Lebih 3 tahun, Ordiyants et al mengikuti 80 pesakit dengan jangkitan HPV serviks yang berterusan dan displasia. Mereka telah tertakluk kepada gabungan gabungan gelombang radio dan tiga kursus 1000 mg IP tiga kali sehari selama 10 hari dengan selang 14 hari antara kursus.74 Pada akhir kajian, pelepasan jangkitan HPV serviks telah disahkan untuk 97.5 peratus daripada semua pesakit.74 Budanov et al menilai jangkitan HPV serviks dalam 100 wanita berumur 19–35 tahun. 67 Empat puluh empat daripada pesakit telah dikecualikan kerana mereka mempunyai jangkitan campuran. Baki 56 semuanya positif HPV dan dibahagikan kepada dua kumpulan.67

Yang pertama terdiri daripada 25 wanita (44.6 peratus) yang diberi 1000 mg monoterapi IP oral tiga kali sehari selama 10 hari dan tertakluk kepada PCR HPV serviks selepas 60 d.67 Yang kedua terdiri daripada 31 wanita (55.4 peratus) dengan CIN1yang disahkan dirawat secara elektro-ablasi ditambah 1000 mg monoterapi IP oral tiga kali sehari selama 10 hari. Mereka telah menjalani PCR HPV serviks, ujian PAP, dan kolposkopi selepas 60 d.67 Dalam kumpulan pertama, pelepasan jangkitan HPV serviks telah ditubuhkan pada 17 pesakit (68 peratus) dan kegigihan dalam lapan pesakit (32 peratus). Yang terakhir ini diberi dua kursus IP tambahan.67 PCR HPV serviks mendedahkan 88 peratus pelepasan jangkitan HPV serviks selepas 6 bulan.67 Dalam kumpulan kedua, rawatan gabungan menyediakan 93.5 peratus pelepasan HPV serviks selepas 6 bulan.67

Oleh itu, kedua-dua monoterapi IP dan terapi gabungan mempunyai keberkesanan pembersihan HPV serviks yang kuat. 67 Kedrova et al menilai keberkesanan gabungan rawatan IP pada wanita yang mengalami jangkitan HPV16 dan HPV18 serviks dan CIN.75 Selepas rawatan IP, HPV16 dan HPV18 telah dibersihkan masing-masing dalam 77.8 peratus dan 5{15}} peratus wanita. 75 Beberapa pesakit memerlukan sebarang rawatan IP tambahan.75 Dalam kajian seterusnya, 128 pesakit dengan jangkitan HPV serviks dan LSIL dibahagikan kepada tiga kumpulan dan diikuti sehingga 6 bulan. Dalam kumpulan pertama, 48 wanita telah dirawat selama 28 hari dengan enam 0.500-mg tablet IP diambil pada selang 8-j. Dalam kumpulan kedua, 41 wanita telah dirawat dengan dos IP yang sama dalam tempoh 14-d. Dalam kumpulan ketiga, 39 wanita tidak diberikan IP. 76 Selepas 6 bulan, tiada bukti jangkitan HPV serviks dalam 93.7 peratus, 78.0 peratus, dan 43.6 peratus wanita dalam kumpulan pertama, kedua dan ketiga, masing-masing. 76 Berdasarkan keputusan di atas, penulis mengesyorkan monoterapi IP untuk pembersihan cepat jangkitan HPV serviks.76

Dalam percubaan 6-y kami, 32 wanita dengan jangkitan HPV serviks telah menjalani elektrooksidasi (penyingkiran elektrosurgikal gelung) serviks rahim untuk HSIL yang ditubuhkan dan dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan. Dalam kumpulan pertama, sepuluh pesakit (31.2 peratus) tidak diberikan imunoterapi IP selepas operasi manakala 22 pesakit dalam kumpulan kedua (68.8 peratus) menerimanya. Semua wanita telah menjalani ujian serviks selepas 24 bulan dan 48 bulan untuk memeriksa kegigihan HPV.11

Pesakit dalam kumpulan kedua diberikan 1 g IP tiga kali sehari pada selang 8-h selama 1 bulan. Untuk 5 bulan berikutnya, pesakit diberi 500 mg IP tiga kali sehari pada selang 8-j.11 Pada akhir percubaan, lima daripada pesakit dalam kumpulan pertama (15.6 peratus) mengalami jangkitan HPV serviks manakala dua daripada pesakit dalam kumpulan kedua (6.3 peratus ) mempunyai jangkitan HPV yang berterusan yang terdiri daripada campuran HPV16 dan genotip berisiko tinggi yang lain.11 Tiga pesakit (9.3 peratus ) daripada kumpulan kedua mempunyai jangkitan HPV baharu yang terdiri daripada genotip yang berbeza.11 Pada penghujung tempoh kajian, hanya empat pesakit (12.5 peratus ) dalam kumpulan kedua mengalami jangkitan HPV serviks.10 Dua pesakit (6.2 peratus ) dalam kumpulan kedua mempunyai jangkitan HPV serviks yang baru ditubuhkan yang terdiri daripada pelbagai genotip manakala dua lagi pesakit (6.2 peratus ) dalam kumpulan kedua mempunyai jangkitan HPV yang berterusan termasuk HPV16 dan genotip berisiko tinggi yang lain.11

Menjelang akhir percubaan, terdapat perbezaan yang signifikan antara kumpulan dari segi kejadian HPV. Oleh itu, terapi IP jangka panjang mengurangkan pengulangan HSIL dalam wanita positif HPV yang telah menjalani pembedahan. 11 Imunoterapi IP adjuvant menambah pelepasan jangkitan HPV serviks dan displasia serviks yang berkurangan berulang pada pesakit yang positif HPV serviks dan yang menjalani pembedahan HSIL. 11

Kesimpulan

● Neoplasia intraepithelial genital dan kanser yang berkaitan yang disebabkan oleh HPV dikaitkan dengan kadar morbiditi dan kematian yang tinggi. Oleh itu, penyelidikan berterusan mengenai jangkitan HPV, epidemiologi, patogenesis, rawatan, dan profilaksis diperlukan untuk mengurangkan kejadian dan keterukan penyakit ini. Terdapat hubungan yang jelas antara HPV dan imuniti manusia, tetapi mekanisme asasnya belum dijelaskan sepenuhnya.

●Terapi IP telah menunjukkan keberkesanan klinikal yang baik dalam merangsang imuniti semula jadi, menguatkan sistem imun perumah, dan menggalakkan pembersihan HPV serviks.

●Terapi IP menunjukkan janji untuk mengurangkan berulangnya displasia serviks dan prakanser yang disebabkan oleh jangkitan HPV serviks kronik.

Singkatan

CCL, ligan kemokin; CXCL, ligan kemokin CXC; dsRNA, asid ribonukleik bertali dua; HPV, papillomavirus manusia; IAD, inosin acedobendimepranol; IFN, interferon; IgA, imunoglobulin A; IgC, imunoglobulin C; IL, interleukin; IMP, zarah plasma intramembran; IP, inosin pranobex; NK, pembunuh semula jadi; PAMP, corak molekul berkaitan patogen; ssRNA, asid ribonukleik untai tunggal; TLR, Reseptor seperti tol; TNF, faktor nekrosis tumor.

Pembiayaan

Penulis mengesahkan bahawa tiada pembiayaan diterima untuk menyokong kerja ini.

Pendedahan

Penulis tidak mempunyai kepentingan bersaing untuk diisytiharkan.

Rujukan

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Kelaziman dan pengedaran genotip jangkitan papillomavirus manusia alat kelamin dalam pekerja seks wanita di dunia: kajian sistematik dan meta-analisis. Kesihatan Awam BMC. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Bab 1: HPV dalam etiologi kanser manusia. Vaksin. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Kajian sistematik tentang kelaziman jenis papillomavirus manusia mukosa dan kulit. Virologi. 2013;445(1–2):224–231.

4. SIAPA. Agensi Antarabangsa untuk Penyelidikan Kanser (IARC). Monograf IARC. Jilid 100-B. Agen Biologi. "Virus Papilloma Manusia - Epidemiologi". Diterbitkan oleh Agensi Antarabangsa untuk Penyelidikan Kanser. Geneva 27, Switzerland: WHO Press, Pertubuhan Kesihatan Sedunia; 2012:255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. untuk Kumpulan Kajian HPV Instituto Nacional de Cancerologia (2004). Insiden, tempoh dan penentu jangkitan papillomavirus manusia serviks dalam kohort wanita Colombia dengan keputusan sitologi normal. J Jangkitan Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologi pemerolehan dan pembersihan jangkitan human papillomavirus serviks pada wanita dari kawasan berisiko tinggi untuk kanser serviks. J Jangkitan Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Imunosupresi dan risiko kanser serviks. Pakar Rev Antikanser Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Tindak balas imun terhadap virus dan tumor dalam karsinogenesis serviks: strategi rawatan untuk mengelakkan pelarian imun yang disebabkan oleh HPV. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Tindak balas imun terhadap papillomavirus manusia dalam saluran kemaluan wanita dengan kanser serviks. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Strategi pengelakan imun papillomavirus menyasarkan sel yang dijangkiti dan sistem imun tempatan. Oncol Depan. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Imunoterapi pada pesakit dengan jangkitan HPV tempatan dan lesi intraepithelial skuamosa gred tinggi berikutan konisasi serviks rahim. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2020;42 (4):314–318.

12. Majlis Penyelidikan Kebangsaan. Merawat Penyakit Berjangkit di Dunia Mikrob: Laporan Dua Bengkel Mengenai Terapi Antimikrobial Novel. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, Jun C. Imunoterapi pakai untuk kanser atau virus. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Peranan imunoterapi khusus antigen dan tidak khusus dalam rawatan kanser. J Immunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Ubat imunomodulator: kesan buruk oral dan sistemik. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com