Model Pengiraan Fungsi Buah Pinggang dalam Pesakit Diabetes

Rui Hu ¹dan Anita Layton^1,2,*

Abstrak:Pada permulaan diabetes,buah pinggangbertambah besar dan kadar penapisan glomerular menjadi tinggi secara luar biasa. Perubahan struktur dan hemodinamik ini menjejaskan fungsi buah pinggang dan boleh menyumbang kepada perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Matlamat kajian ini adalah untuk menganalisis bagaimanabuah pinggangfungsi diubah pada pesakit diabetes dan kesan buah pinggang terapi anti-hiperglisemik yang menghalang natrium-glukosa kotransporter 2 (SGLT2) dalam tubul berbelit proksimal.

Untuk mencapai matlamat itu, kami telah membangunkan model pengiraan bagibuah pinggangberfungsi dalam pesakit diabetes dan menjalankan simulasi untuk mengkaji kesan diabetes dan perencatan SGLT2 ke atas bahan terlarut dan pengangkutan air di sepanjang nefron. Hasil simulasi menunjukkan bahawa hiperfiltrasi yang disebabkan oleh diabetes dan hipertrofi tiub meningkatkan pengangkutan Na plus, terutamanya di sepanjang tubul proksimal dan anggota badan menaik yang tebal. Simulasi ini mencadangkan bahawa perencatan SGLT2 boleh melemahkan hiperturasan glomerular dengan mengehadkan pengangkutan Na plus -glukosa, menaikkan luminal [Cl一 ] pada makula densa, memulihkan isyarat maklum balas tubuloglomerular, dengan itu mengurangkan kadar penapisan glomerular nefron tunggal.

Kata kunci:Perencat SGLT2; pengangkutan epitelium; pengangkutan natrium; pengangkutan glukosa; natriuresis; diuresis

Kenalan:ali.ma@wecistanche.com

Klik untuk Vitamin Cistanche untuk penyakit buah pinggang

1. Pengenalan

Prevalens diabetes semakin meningkat di seluruh dunia, kini dianggarkan 9.3 peratus (463 juta orang) dan dijangka mencapai 10.2 peratus (578 juta) menjelang 2030 dan 10.9 peratus (700 juta) menjelang 2045 [1]. Di negara maju, diabetes jenis 2 adalah antara punca kronik yang paling biasabuah pinggangpenyakit [2] dan penyumbang utama kepada penyakit kardiovaskular [3]. Walaupun laluan yang menghubungkan diabetes dengan penyakit buah pinggang kronik masih belum difahami sepenuhnya, diabetes diketahui menyebabkan perubahan patofisiologi dalam buah pinggang. Pada permulaan kencing manis, yangbuah pinggang bertambah besar dan kadar penapisan glomerular (GFR) menjadi supranormal [4]. Perubahan struktur dan hemodinamik ini menjejaskan fungsi buah pinggang dan akhirnya boleh menyebabkan penyakit buah pinggang kronik.

Di seluruh alam haiwanbuah pinggangdikenali terutamanya kerana fungsinya sebagai penapis, membuang sisa metabolik dan toksin daripada darah untuk dikumuhkan dalam air kencing. Tetapi dalam mamalia, buah pinggang mengkhusus untuk melayani pelbagai fungsi pengawalseliaan penting lain, termasuk air, elektrolit, dan keseimbangan asid-bes [5]. Pada manusia, sepasangbuah pinggangterletak di rongga perut, dengan satu di setiap sisi tulang belakang. Buah pinggang mamalia boleh dibahagikan kepada kawasan luar (korteks) dan kawasan dalam (medulla). Setiap buah pinggang manusia mengandungi kira-kira sejuta glomeruli, yang merupakan kelompok kapilari yang masing-masing menerima darah daripada arteriol aferen individu yang bercabang daripada arteri intra-renal. Didorong oleh tekanan hidrostatik vaskular, sebahagian kecil daripada air dan zat terlarut dalam darah itu ditapis melalui glomerulus dan menjadi cecair tiub nefron. Nefron melaraskan kandungan filtrat glomerular, melalui proses penyerapan dan rahsia, dimediasi oleh pengangkut membran dan saluran pada sel epitelium tiub renal. Oleh itu,

apa yang bermula di glomerulus sebagai ultrafiltrat plasma diubah menjadi air kencing pada hujung nefron [5]. Pengawalseliaan proses pengangkutan epitelium yang memadankan pengeluaran air kencing kepada kedua-dua pengambilan cecair dan bahan terlarut serta pengeluaran produk buangan adalah subjek usaha eksperimen dan teori yang besar [6-9]. Model pengiraan telah dibangunkan untuk membongkar proses pengangkutan air dan larut buah pinggang pada manusia [10] dan tikus, di bawah manipulasi pemakanan [11-13] dan terapeutik [14-16], dan di bawah keadaan patofisiologi [17-19].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, diabetes adalah faktor risiko utama untukbuah pinggangpenyakit. Itu adalah salah satu daripada banyak sebab bagi pesakit diabetes untuk mencapai kawalan glisemik. Kelas baru ubat anti-hiperglisemik ialah perencat sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2), yang meningkatkan perkumuhan glukosa dalam air kencing dan melemahkan peningkatan glukosa darah selepas makan dengan mensasarkan penyerapan semula di sepanjang tubul proksimal awal [20]. Sebagai pengangkut bersama, SGLT2 mengantara pengangkutan glukosa dalam proses yang digabungkan dengan pengangkutan Na tambah; Oleh itu, perencatan SGLT2 juga mengurangkan proksimal tubular Na plus dan penyerapan semula cecair dan mendorong natriuresis dan diuresis. Malah, sebagai tambahan kepada kesan anti-hiperglisemiknya, perencat SGLT2 telah dilaporkan mengurangkan tekanan darah dan melindungi pesakit diabetes daripada kegagalan jantung [21,22]. Kesan buah pinggang, metabolik, dan kardiovaskular dari perencatan SGLT2 telah disemak dalam Ruj. [23,24].

Kami sebelum ini telah menjalankan simulasi model untuk menyiasatbuah pinggangfungsi dalam diabetes dan kesan buah pinggang perencatan SGLT2 [15-17]. Walau bagaimanapun, model pengiraan yang digunakan dalam kajian tersebut adalah berdasarkan buah pinggang tikus. Oleh itu, walaupun beberapa ramalan model konsisten dengan pemerhatian pada pesakit diabetes, nilai translasi penemuan tersebut mungkin masih terhad. Oleh itu, matlamat kajian ini adalah untuk menganalisis fungsi buah pinggang dalam (manusia) pesakit diabetes dan kesan perencatan SGLT2, menggunakan model pengiraan buah pinggang manusia yang baru-baru ini kami terbitkan [10,25].

2. Keputusan

2.1. Fungsi Buah Pinggang di bawah Keadaan Bukan Diabetes dan Diabetes

Kami membandingkan pengangkutan terlarut dan air di sepanjang nefron dalam bukan kencing manis dan kencing manisbuah pinggang. Keputusan utama diringkaskan dalam Rajah 1 dan 2. Dalam simulasi ini, kami meniru kesan buah pinggang diabetes seperti yang diterangkan dalam Bahan dan Kaedah. Khususnya, diabetes menyebabkan hiperfilterasi glomerular dan hipertrofi tiub. GFR yang tinggi dicerminkan pada beban terlarut yang ditapis, manakala hipertrofi tiub dicerminkan dalam pengangkutan yang dipertingkatkan; lihat di bawah.

Di bawah keadaan bukan diabetes, pada asasnya semua glukosa yang ditapis diserap semula di sepanjang tubul proksimal, dengan tubul berbelit proksimal dan segmen S3 masing-masing menyerap semula 97 peratus dan 2.6 peratus glukosa yang ditapis. Lihat Rajah 1C. Dalam simulasi diabetes sederhana, kepekatan glukosa plasma diandaikan meningkat daripada 5 kepada 8.6 mm, yang bersama-sama dengan GFR yang tinggi menghasilkan beban ditapis sebanyak 1.52 mol．hari一1 glukosa. Walaupun glukosa ditapis lebih kurang dua kali ganda, pengangkutan glukosa tubul proksimal masih belum ditekan, dengan tubul berbelit proksimal dan segmen S3 menyerap semula 99.6 peratus dan 0.4 peratus daripada glukosa yang ditapis, masing-masing, tidak meninggalkan glukosa yang penting dalam air kencing, selaras dengan ketiadaan yang diperhatikan dalam glukosuria pada pesakit dengan diabetes sederhana [26]. Dalam simulasi diabetes yang teruk, glukosa plasma dinaikkan lagi kepada 20 mM, menghasilkan beban ditapis glukosa sebanyak 3.75 mol．hari一1 glukosa, yang melebihi keupayaan pengangkutan glukosa tubul proksimal. Penyerapan semula pecahan glukosa oleh tubul berbelit proksimal dan segmen S3 diramalkan masing-masing 73.7 peratus dan 9.1 peratus. Segmen hiliran tidak mempunyai kapasiti pengangkutan glukosa yang ketara. Oleh itu, model diabetes meramalkan perkumuhan glukosa mutlak dan pecahan masing-masing sebagai 0.6 mol．hari一1 dan 16 peratus .

Berbanding dengan bukan diabetesbuah pinggang, model diabetes sederhana menganggap peningkatan 10 peratus dalam GFR dan dengan itu menapis Na tambah, yang menghasilkan peningkatan 10 peratus yang sepadan dalam jumlah

Na plus pengangkutan. Peningkatan dalam penyerapan semula Na plus adalah terbesar dalam segmen tiub di mana diabetes mendorong peningkatan yang ketara dalam ekspresi pengangkut Na plus. Khususnya, pengangkutan Na plus meningkat sebanyak 11.8 peratus di sepanjang tubul berbelit proksimal, di mana perubahan yang disebabkan oleh hiperfiltrasi dalam tork menambah ketumpatan semua pengangkut transselular. Diabetes juga meningkatkan ketumpatan NKCC2 dalam anggota badan menaik tebal medula [17], mengakibatkan peningkatan 35 peratus dalam penyerapan semula Na plus. Pengangkutan Na plus yang dipertingkatkan pada asasnya mengimbangi beban Na tambah yang ditapis dalam diabetes untuk menghasilkan Na plus perkumuhan yang serupa dengan bukan diabetes.buah pinggang(Rajah 2, panel A1–A3). Peningkatan Na ditambah penyerapan semula diikuti oleh peningkatan dalam penyerapan semula Cl- dan air (Rajah 2, panel C3 dan D3). Berbanding dengan kes bukan diabetes, perkumuhan Cl dalam air kencing diramalkan 25 peratus lebih tinggi dalam diabetes, manakala pengeluaran air kencing adalah 35 peratus lebih tinggi (Rajah 2, panel C2 dan D2). Sama seperti Na plus , beban K tambah yang ditapis lebih tinggi meningkatkan penyerapan semula tiubnya di sepanjang tubul proksimal dan anggota badan menaik yang tebal (Rajah 2(B3)). Faktor-faktor yang bersaing ini mengakibatkan kaliuresis, dengan perkumuhan K tambah diramalkan 48 peratus lebih tinggi dalam diabetes (Rajah2(B2)).

Dalam model diabetes yang teruk, GFR dan Na ditambah yang ditapis kedua-duanya meningkat sebanyak 24 peratus, menghasilkan pengangkutan Na ditambah yang dipertingkatkan, terutamanya sebanyak 22.5 peratus di sepanjang tubul proksimal dan 47.4 peratus bersama dengan anggota badan menaik yang tebal. Seperti dalam kes diabetes sederhana, pengangkutan Na plus yang dipertingkatkan pada asasnya mengimbangi beban Na tambah yang ditapis dalam diabetes untuk menghasilkan perkumuhan Na plus yang serupa dengan bukan diabetes.buah pinggang(Rajah 2, panel A1–A3). Ramalan model pengangkutan Cl- adalah serupa dengan ramalan bagi kes diabetes sederhana (Rajah 2(C2)). Berbanding dengan kes bukan diabetes, perkumuhan Cl dalam air kencing diramalkan 48.8 peratus lebih tinggi dalam diabetes. Model tersebut meramalkan diuresis yang lebih teruk, dengan pengeluaran air kencing diramalkan 115 peratus lebih tinggi daripada kes bukan diabetes (Rajah 2(D2)), dan kaliuresis yang lebih teruk, dengan perkumuhan K tambah, diramalkan 63.4 peratus lebih tinggi (Rajah 2(Rajah 2). B2)).

2.2. Perencatan SGLT2 dalam Buah Pinggang Bukan Diabetes

Dalam keadaan bukan diabetes, sekatan SGLT2 didapati menyebabkan pengurangan GFR kecil: sebanyak 3 peratus dalam subjek bukan diabetes yang menerima canagliflozin atau dapagliflozin selama 4 hari [17]. Oleh itu, kami menganggap bahawa dalam simulasi perencatan akut pengurangan 3 peratus dalam SNGFR semua nefron. Juga, dalam keadaan bukan diabetes, sekatan SGLT2 telah dilaporkan menghasilkan perkumuhan glukosa melalui kencing iaitu ~45 peratus daripada jumlah yang ditapis [27]. Dalam kajian ini, kami mengandaikan 90 peratus perencatan SGLT2 dalam semua nefron, yang mengakibatkan perkumuhan 40 peratus daripada glukosa yang ditapis [27]. Model meramalkan bahawa sebahagian kecil (14.5 peratus) daripada beban glukosa yang ditapis diserap semula bersama-sama dengan segmen tubul berbelit proksimal, dimediasi oleh baki SGLT2 dan juga melalui laluan paraselular, dan 39.7 peratus dalam segmen S3, yang kebanyakannya merentasi. SGLT1. Lihat Rajah 3.

Dalam Rajah 3 dan 4, keputusan bukan diabetes dan diabetes tanpa sekatan SGLT2 (ditandakan "ND" dan "D") adalah sama seperti dalam Rajah 1 dan 2, tetapi dibentangkan secara berbeza. Daripada nilai sebenar, kami menormalkan kadar penapisan dan pengangkutan segmen mengikut nilai ND masing-masing. Untuk kadar perkumuhan, kami menormalkan dengan nilai D, kerana dalam keadaan bukan diabetes perkumuhan glukosa pada asasnya adalah sifar. Dengan mengira nisbah ini, kita boleh lebih memahami berapa banyak perubahan setiap kuantiti dalam diabetes berikutan perencatan SGLT2. Walau bagaimanapun, perbandingan silang (cth, antara penapisan dan perkumuhan) tidak bermakna kerana nilai rujukannya yang berbeza.

Pertimbangkan sekali lagi keputusan perencatan SGLT2 bukan diabetes. Seperti yang telah diterangkan sebelum ini [16, 17], perencatan SGLT2 menimbulkan diuresis osmotik dalam tubul proksimal, dengan itu mengurangkan pengangkutan pasif melalui laluan paraselular dalam segmen itu. Aliran luminal yang tinggi sebaliknya merangsang pengangkutan aktif (melalui peningkatan yang disebabkan oleh tork dalam ekspresi pengangkut transselular [18]), tetapi pengurangan dalam pengangkutan pasif adalah lebih besar, supaya bersih

Na plus penyerapan semula berkurangan dalam tubul proksimal, sebanyak 10.3 peratus . Keputusan simulasi mencadangkan bahawa pengurangan dalam tubul proksimal Na plus pengangkutan kemudiannya dikompensasikan sebahagiannya untuk hiliran, terutamanya di luar anggota badan menaik tebal medula (Rajah 4(A3)). Penyerapan semula Na tambah yang tinggi di sepanjang tubul penghubung disertai dengan rembesan tambah K yang dipertingkatkan (Rajah 4(B3)). Akibatnya, perencatan SGLT2 dalam pesakit diabetesbuah pinggangmendorong diuresis, natriuresis, dan kaliuresis, dengan pengeluaran air kencing meningkat sebanyak 207 peratus, Na ditambah perkumuhan sebanyak 308 peratus, dan K tambah perkumuhan sebanyak 184 peratus (Rajah 4, panel A2–D2).

2.3. Perencatan SGLT2 dalam Buah Pinggang Diabetik

Perencatan SGLT2 melemahkan hiperfiltrasi yang dikurangkan oleh diabetes [28]. Oleh itu, apabila mensimulasikan kesan sekatan SGLT2, kami menurunkan GFR kepada tahap bukan diabetes iaitu 151.2 L．hari一1. Kami menganggap pentadbiran akut, jadi kepekatan glukosa plasma masing-masing dikekalkan pada 8.6 dan 2{17}} mM dalam kes diabetes yang sederhana dan teruk. Pertama, pertimbangkan pengangkutan glukosa dalam kes diabetes sederhana. Dengan andaian GFR di atas, perencatan SGLT2 mengurangkan beban ditapis glukosa daripada 1.52 kepada 1.3 mol．hari一1. Perkumuhan glukosa diramalkan sebanyak 0.69 mol．hari一1, iaitu 53.1 peratus glukosa yang ditapis. Perkumuhan glukosa yang diramalkan adalah dalam julat nilai yang dilaporkan [29]. Tubul berbelit proksimal dan segmen S3 menyerap semula 0.23 dan 0.38 mol glukosa．hari一1, masing-masing. Sebagai perbandingan, jika tiada perencatan SGLT2, tubul berbelit proksimal dan S3 masing-masing menyerap semula 1.51 dan 0.01 mol glukosa．hari一1. Lihat Rajah 3.

Dalam kes diabetes yang teruk, perkumuhan glukosa diramalkan sebanyak 2.02 mol．day一1 (Rajah3B), yang sepadan dengan 66.8 peratus glukosa yang ditapis, dalam julat nilai yang dilaporkan [29]. Tubul berbelit proksimal dan segmen S3 menyerap semula {{10}}.5 dan 0.5 mol glukosa．hari一1, masing-masing, berbanding kadar masing-masing 2.8 dan 0.34 mol glukosa．hari一1 tanpa perencatan SGLT2 ( Rajah 3C) Perlu diperhatikan bahawa walaupun terdapat rembesan glukosa merentasi persimpangan ketat tanpa rawatan, laluan paraselular mengantara penyerapan semula glukosa apabila SGLT2 dihalang (disebabkan oleh kepekatan glukosa luminal yang lebih tinggi). Secara keseluruhan keputusan ini menunjukkan bahawa, dengan perencatan SGLT2 sebanyak 90 peratus, SGLT1 hampir tidak mengimbangi sekatan SGLT2 dalam diabetes, kerana hiperglikemia dan beban glukosa tiub yang meningkat sudah menggunakan kapasiti pengangkutan penuh SGLT1 tanpa kehadiran perencatan SGLT2.

Perencatan SGLT2 diramalkan menurunkan pengangkutan Na tambah dengan ketara, terutamanya kerana ia menormalkan GFR dan beban Na ditambah yang ditapis. Simulasi kami mencadangkan bahawa, seperti dalam kes bukan diabetes, menyekat SGLT2 menyebabkan diuresis osmotik dalam tubul proksimal, dengan itu mengurangkan pengangkutan paraselular. Malah, model meramalkan bahawa arah pengangkutan Na plus paraselular diterbalikkan dalam S3: disebabkan oleh diuresis osmotik, kecerunan kepekatan Na plus luminal-ke-interstisial memihak kepada rembesan Na tambah ke dalam lumen melalui persimpangan ketat. Akibatnya, dalam kes diabetes sederhana, perkumuhan Na plus meningkat sebanyak 2.2 kali ganda dan pengeluaran air kencing sebanyak 1.7 kali ganda; dalam kes diabetes yang teruk, Na plus perkumuhan dan pengeluaran air kencing meningkat sebanyak 4.9 dan 1.9 kali ganda, masing-masing (Rajah 4, panel A2 dan C2). Aliran Na tambah yang lebih tinggi di sepanjang segmen tiub distal meningkatkan rembesan K tambah, meningkatkan perkumuhan K tambah sebanyak 1.02 dan 1.9 kali ganda, dalam kes diabetes sederhana dan teruk, masing-masing (Rajah 4, panel B2). Peningkatan yang diramalkan, terutamanya dalam pengeluaran air kencing, adalah lebih tinggi daripada nilai yang dilaporkan [30]. Pengeluaran air kencing yang berlebihan boleh mengakibatkan penyusutan volum, yang seterusnya mengaktifkan mekanisme untuk mengurangkan pengeluaran air kencing. Mekanisme tersebut tidak diwakili dalam model, yang mungkin menjelaskan pengeluaran air kencing yang tinggi dan ramalan perkumuhan.

3. Perbincangan

Matlamat utama kajian ini adalah untuk memanjangkan model pengiraan manusiabuah pinggangdan untuk menggunakan model itu untuk mengkaji kesan diabetes dan perencatan SGLT2 pada pengangkutan terlarut dan air di sepanjang nefron. Diabetes mendorong hiperpenapisan glomerular dan hipertrofi tiub [31]. Akibatnya, diabetes meningkatkan penyerapan semula Na plus dan glukosa melalui kotransporter natrium-glukosa SGLT2 dalam tubul proksimal awal korteks buah pinggang, dan pada tahap yang lebih rendah, melalui SGLT1 dalam segmen S3 medulla buah pinggang.

Beban pengangkutan terlarut dan air yang tinggi membawa kepada peningkatan dalam pengangkutan Na tambah (TNa). Kajian pemodelan sebelumnya tentang tikusbuah pinggang[17] meramalkan peningkatan 50 peratus dalam TNa keseluruhan, dengan peningkatan yang tidak berkadar dalam TNa aktif (64 peratus). TNa aktif dimediasi oleh Na plus /K plus -ATPase dan memerlukan penggunaan oksigen. Diabetes meningkatkan metabolisme asid lemak, mengakibatkan pengurangan kecekapan metabolik [32], termasuk peningkatan dalam jumlah oksigen yang diperlukan untuk mengangkut jumlah tertentu Na plus. Akibatnya, penggunaan oksigen untuk menyokong TNa aktif diramalkan hampir dua kali ganda (peningkatan 88 peratus [17]).

Manusia sekarangbuah pinggangmodel meramalkan bahawa peningkatan terbesar yang disebabkan oleh diabetes dalam TNa berlaku di sepanjang tubul proksimal dan anggota badan menaik yang tebal (Rajah 2(A3)). Walaupun tubul berbelit proksimal berada di dalam korteks buah pinggang yang berperfusi dengan baik, S3 dan anggota badan menaik tebal medula berada di medulla luar, di mana ketegangan oksigen jauh lebih rendah daripada di korteks [33,34]. Sememangnya, segmen ini diketahui terdedah kepada kecederaan hipoksik. Oleh itu, peningkatan permintaan metabolik yang disebabkan oleh diabetes mungkin memberi tekanan kepada segmen ini. Secara keseluruhan, model sekarang meramalkan, dalam kes diabetes yang sederhana dan teruk, masing-masing 17 peratus dan 24 peratus, peningkatan dalam TNa keseluruhan dan peningkatan 29.4 peratus dan 37.5 peratus dalam TNa aktif. Tahap hiperglikemia dalam kes diabetes yang teruk adalah serupa dengan model tikus [17]. Walau bagaimanapun, model sekarang meramalkan peningkatan yang lebih kecil dalam TNa. Perbezaan itu boleh dikaitkan dengan GFR yang disebabkan oleh diabetes yang lebih kecil dan dengan itu menapis Na plus peningkatan beban pada manusia. Walau bagaimanapun, TNa aktif yang lebih tinggi, bersama-sama dengan pengurangan yang disebabkan oleh diabetes dalam kecekapan metabolik, mungkin menghasilkan peningkatan yang ketara dalam permintaan oksigen. Tanpa peningkatan yang sepadan dalam bekalan oksigen, permintaan metabolik yang lebih tinggi boleh mengakibatkan hipoksia buah pinggang, yang dianggap sebagai mekanisme penting dalam perkembangan diabetes.buah pinggangpenyakit [35].

Vallon dan rakan sekerja mencadangkan bahawa dalam diabetes awal, penyerapan semula yang dipertingkatkan di sepanjang tubul proksimal, yang sebahagiannya berpunca daripada peningkatan dalam pengangkutan bersama Na plus -glukosa, mempunyai peranan utama dalam peningkatan SNGFR: pengangkutan tiub proksimal yang dipertingkatkan lebih rendah. isyarat maklum balas tubuloglomerular, iaitu, luminal [Cl一 ] yang dirasai oleh sel makula densa, mengakibatkan peningkatan yang disebabkan oleh maklum balas dalam SNGFR. Hipotesis "tubul-centric" itu disokong oleh eksperimen mikropunktur pada tikus [36,37]. Ramalan manusia masa kinibuah pinggangmodel ini konsisten dengan hipotesis tubul-centric ini: pengangkutan tubular proksimal yang dipertingkatkan dalam diabetes diramalkan menurunkan luminal [Cl一 ] di makula densa sebanyak 24-27 peratus dalam kes diabetes sederhana, dan sebanyak 32-52 peratus dalam kes teruk. kes diabetes, berbanding dengan bukan diabetesbuah pinggang, bergantung kepada jenis nefron. Khususnya, luminal [Cl- ] pada makula densa nefron superfisial diramalkan masing-masing 28.3, 21.3, dan 18.6 mm dalam kes bukan diabetes, diabetes sederhana dan diabetes yang teruk. Jika GFR ditetapkan kepada tahap bukan diabetes dalam kes diabetes yang sederhana dan teruk, ramalan makula densa luminal [Cl一] akan lebih rendah pada 17.7 dan 15.6 mM, masing-masing. Oleh itu, jika maklum balas tubuloglomerular terdapat pada manusiabuah pinggang, isyarat vasodilasi yang terhasil yang diramalkan dalam diabetes boleh menyumbang kepada hiperfiltrasi glomerular. Walaupun SNGFR diandaikan dikenali sebagai priori dalam simulasi, fungsi maklum balas negatif boleh ditakrifkan yang menghasilkan SNGFR yang diandaikan berdasarkan ramalan luminal [Cl一 ] pada makula densa.

Selain itu, model itu meramalkan bahawa, dengan mengehadkan pengangkutan Na plus -glukosa, perencatan SGLT2 dengan ketara meningkatkan makula densa luminal [Cl一 ], yang kemudiannya boleh melemahkan hiperpenapisan glomerular melalui maklum balas tubuloglomerular. Khususnya, berikutan pemberian perencat SGLT2 kepada model diabetes sederhana, macula densa luminal [Cl一 ] sepanjang nefron superfisial diramalkan ialah 39.2 mM dengan kesan penurunan GFR yang diandaikan, dan 51.4 mM tanpa. Ramalan yang sepadan untuk model diabetes yang teruk ialah 36.4 dan 48.1 mM, masing-masing, dengan dan tanpa kesan penurunan GFR. Trend yang sama diperhatikan dalam nefron juxtamedullary. Keputusan ini konsisten dengan data klinikal yang menunjukkan bahawa perencatan SGLT2 kronik menyebabkan pengurangan eGFR dalam pesakit diabetes mellitus jenis 2, walaupun di kalangan mereka yang mempunyai penyakit buah pinggang kronik [38]. Menurunkan hiperfiltrasi glomerular pada tahap nefron tunggal dengan perencatan SGLT2 boleh memberikan kesan berfaedah jangka panjang dalam pesakit diabetes.buah pinggang. Satu soalan ialah: Sejauh manakah perencatan SGLT2 mengurangkan pengangkutan Na plus tiub dan penggunaan oksigen di sepanjang nefron? Model meramalkan bahawa pentadbiran perencat SGLT2 dalam pesakit kencing manisbuah pinggangmenurunkan TNA keseluruhan sebanyak 21.8 peratus, tetapi dengan kebanyakan pengurangan itu berlaku melalui laluan paraselular dan dengan TNa aktif menurun sebanyak 3 peratus sahaja.

Secara ringkasnya, kami telah membangunkan model pengiraan pertama bagi pengangkutan epitelium terperinci dalambuah pinggangseorang pesakit diabetes. Model itu meramalkan bahawa sama dengan tikus, hipertrofi tiub yang disebabkan oleh diabetes pada manusia boleh menyumbang kepada hiperfilterisasi glomerular melalui isyarat maklum balas tubuloglomerular (hipotesis) [36], yang seterusnya mengakibatkan peningkatan besar dalam beban pengangkutan dan permintaan metabolik. Model ini boleh digunakan untuk menilai kesan ubat lain yang biasa ditetapkan, seperti penyekat sistem angiotensin II, ke atas fungsi buah pinggang dalam diabetes, dan untuk menilai sejauh mana kesan tersebut diterjemahkan kepadabuah pinggangdengan bilangan nefron yang berkurangan dan fungsi terjejas.

Perlu diperhatikan bahawa model sekarang telah menerima pakai banyak andaian yang dibuat dalam abuah pinggangmodel tikus jantan [14,16,39]. Dimorfisme seksual utama telah didedahkan dalam banyaknya pengangkut elektrolit, saluran, dan claudin dalam tikus jantan dan betina [40,41]. Penemuan oleh Veritas et al. menunjukkan bahawa, berbanding dengan nefron tikus jantan, nefron tikus betina mempamerkan aktiviti Na plus dan pengangkut air yang lebih rendah di sepanjang bahagian proksimal tubul renal (tubul proksimal), mengakibatkan penghantaran pecahan Na plus dan air yang lebih besar ke nefron hiliran. segmen dalam buah pinggang wanita. Bersama dengan segmen nefron distal, betinabuah pinggangmempamerkan lebih banyak pengangkut Na tambah utama, berbanding lelaki, mengakibatkan perkumuhan air kencing yang serupa antara jantina. Sebahagian daripada perbezaan jantina dalam fungsi buah pinggang tikus mungkin diterjemahkan kepada manusia. Lelaki diketahui mempunyai tekanan darah yang lebih tinggi berbanding wanita yang dipadankan dengan umur sebelum menopaus [42,43]. Memandangkan peranan utama buah pinggang dalam kawalan tekanan darah, perbezaan jantina yang diperhatikan dalam kelaziman hipertensi mungkin disebabkan, sebahagiannya, kepada perbezaan dalam struktur dan fungsi buah pinggang [44-46]. Perbezaan utama antara tikus dan manusiabuah pinggangwalau bagaimanapun, model pengiraan buah pinggang wanita, yang diilhamkan oleh corak pengangkutan buah pinggang dalam tikus betina [47-49], mungkin berguna dalam menganalisis fungsi buah pinggang pesakit wanita yang menghidap diabetes dan dalam mengenal pasti mekanisme yang menjelaskan jantina yang diperhatikan. perbezaan dalam penyakit buah pinggang diabetik [50].

4. Bahan dan Kaedah

Kami sebelum ini membangunkan model pengangkutan zat terlarut berasaskan sel epitelium di sepanjang nefron manusiabuah pinggang[10,25]. Dalam kajian ini, kami memanjangkan model itu untuk mensimulasikan buah pinggang diabetes. Model ini mewakili enam kelas nefron: nefron superfisial, yang berpusing pada sempadan medula luar-dalam, dan lima nefron juxtamedulari, yang mencapai tahap yang berbeza medula dalam. Nefron superfisial menyumbang 85 peratus daripada populasi nefron dan memanjang dari kapsul Bowman ke hujung papillary. Baki 15 peratus daripada nefron adalah nefron juxtamedular yang mempunyai gelung Henle yang mencapai kedalaman yang berbeza dalam medula dalam; kebanyakan gelung panjang berpusing di dalam medula dalam atas. Setiap nefron model diwakili sebagai tubul yang dibarisi oleh lapisan sel epitelium, dengan pengangkut apikal dan basolateral yang berbeza mengikut jenis sel. Model ini menganggap bahawa tubul penghubung bergabung secara berturut-turut dalam korteks, menghasilkan nisbah saluran pengumpul gelung-ke-kortikal 10:1 [51]. Salur pengumpul model melintasi medula luar, dan apabila ia sampai ke medula dalam, salur pengumpul semula bergabung secara berturut-turut. Gambarajah skematik untuk model ditunjukkan dalam Rajah 5. Dalam buah pinggang bukan diabetes, kadar penapisan glomerular nefron tunggal (SNGFR) ditetapkan kepada 100 dan 133 L/min untuk nefron superfisial dan juxtamedullary, masing-masing. Dengan mengandaikan sejumlah 1 juta nefron dalam setiap satubuah pinggang, ini menghasilkan satu-buah pinggangGFR 105 mL/min.

Model ini merangkumi 15 zat terlarut berikut: Na tambah , K tambah , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 tambah , HPO42一, H2PO4 一, H tambah , HCO2 一, H2CO2, urea dan glukosa. Model ini dirumuskan untuk keadaan mantap dan terdiri daripada sistem besar gabungan persamaan pembezaan biasa dan persamaan algebra [10]. Penyelesaian model menerangkan aliran bendalir luminal, tekanan hidrostatik, kepekatan larutan cecair luminal dan, dengan pengecualian segmen anggota menurun, kepekatan larutan sitosol, potensi membran, dan fluks transselular dan paraselular. Parameter model yang menggambarkan bukan diabetesbuah pinggangboleh didapati di Ruj. [10].

4.1. Pengangkutan Glukosa dalam Tubul Proksimal

Di bawah keadaan fisiologi, beban glukosa yang ditapis diserap semula sepenuhnya dalam tubul proksimal melalui SGLT pada bahagian apikal dan pemudah cara pengangkutan glukosa (GLUT) pada bahagian basolateral. Tubul berbelit proksimal menyatakan kapasiti tinggi, pengangkut pertalian rendah SGLT2 bersama-sama dengan GLUT2 basolateral, manakala segmen S3 menyatakan kapasiti yang lebih rendah, pengangkut pertalian lebih tinggi SGLT1, dan GLUT1 basolateral. Tahap ekspresi SGLT1 telah dipilih supaya berikutan perencatan SGLT2, model bukan diabetes meramalkan pengangkutan pengantara SGLT1-sebanyak ~60 peratus daripada glukosa yang ditapis [52]. Pemodelan glukosa dan fluks Na plus merentasi pengangkut bersama SGLT2 dan SGLT1, dan fluks glukosa merentasi GLUT1 dan GLUT2 telah diterangkan dalam kajian terdahulu kami [14,16,17,39].

4.2. Simulasi Buah Pinggang Diabetis

Kami mensimulasikan dua keadaan diabetes, satu di mana glukosa plasma dinaikkan daripada nilai bukan diabetes 5 mM kepada 8.6 mM (yang kami rujuk sebagai "kes diabetes sederhana") dan satu lagi di mana glukosa plasma ialah 20 mM (yang "kes diabetes yang teruk"). Diabetes mendorong hipertrofi buah pinggang, hiperfiltrasi, dan perubahan dalam ekspresi pengangkut. Oleh itu, sebagai tambahan kepada peningkatan kepekatan glukosa plasma, kami mensimulasikan keadaan diabetes dengan meningkatkan SNGFR sebanyak 27 dan 10 peratus [4] dalam nefron superfisial dan juxtamedullary, dalam kedua-dua kes sederhana dan teruk. Untuk mensimulasikan hipertrofi tiub, kami meningkatkan diameter tiub dan panjang tubul proksimal sebanyak 10 peratus dalam kes sederhana dan sebanyak 28 peratus dalam kes yang teruk; dan kami meningkatkan diameter dan panjang segmen distal masing-masing sebanyak 18 dan 7 peratus, dalam kes sederhana, dan masing-masing sebanyak 42 dan 7 peratus, dalam kes teruk [17,53]. Tambahan pula, aktiviti SGLT2 dikawal selia dengan tambah 38 peratus , GLUT2 dengan tambah 50 peratus dan NKCC dengan tambah 10 peratus . Aktiviti SGLT1 dikurangkan sebanyak 一33 peratus . Aktiviti Na/K-ATPase meningkat sebanyak 10 peratus bersama-sama dengan semua segmen nefron, kecuali anggota badan menaik yang tebal dan saluran pengumpul medula dalam. Bersama-sama dengan anggota badan menaik yang tebal, aktiviti Na/K-ATPase meningkat sebanyak 20 peratus . Untuk saluran pengumpul medula dalam, aktiviti Na/K-ATPase meningkat sebanyak 50 peratus bersama-sama dengan 2/3 awal dan ditambah 150 peratus bersama-sama dengan baki segmen dalam kes diabetes sederhana, dan dengan tambah 150 peratus sepanjang keseluruhan segmen dalam diabetes yang teruk. Kebolehtelapan air transselular dipertingkatkan bersama-sama dengan segmen saluran pengumpul kortikal dan dalam-medulla sebanyak 55 dan 40 peratus, masing-masing [17].

Sumbangan Pengarang:Pengkonsepan, AL; metodologi, AL; perisian, RH; pengesahan, AL, dan RH; analisis formal, AL, dan RH; penyiasatan, AL, dan RH; sumber, AL; penyusunan data, AL; penulisan—penyediaan draf asal, AL; menulis—menyemak dan menyunting, AL dan RH; visualisasi, RH; penyeliaan, AL; pentadbiran projek, AL; pemerolehan pembiayaan, AL Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:Penyelidikan ini disokong oleh program Kerusi Penyelidikan Kanada 150 dan oleh Majlis Penyelidikan Sains Semula Jadi dan Kejuruteraan Kanada, melalui anugerah Discovery (RGPIN-2019-03916) kepada AL

Penyata Lembaga Semakan Institusi:Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:Kod komputer akan tersedia secara umum setelah manuskrip ini diterima.

Konflik Kepentingan:Pengarang mengisytiharkan tiada percanggahan kepentingan. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian; dalam pengumpulan, analisis, atau tafsiran data; dalam penulisan manuskrip, atau dalam keputusan untuk menerbitkan hasilnya.

Rujukan

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. Anggaran kelaziman diabetes global dan serantau untuk 2019 dan unjuran untuk 2030 dan 2045: Keputusan daripada Atlas Diabetes Persekutuan Diabetes Antarabangsa. Diabetes Res. Clin. Berlatih. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Penyakit buah pinggang peringkat akhir di Amerika Syarikat: Kemas kini daripada Sistem Data Renal Amerika Syarikat. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Epidemiologi global diabetes dan penyakit buah pinggang. Adv. Dis. Buah Pinggang Kronik 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Kadar penapisan glomerular dan aliran plasma buah pinggang dalam diabetes mellitus juvana jangka pendek dan jangka panjang. Scand. J. Clin. Makmal. Menyiasat. 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, Fisiologi Renal AJ Vander, ed. ke-7; Perubatan McGraw-Hill: New York, NY, Amerika Syarikat, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, lingkungan Interieur, dan kebijaksanaan nefron. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Mekanisme penumpuan air kencing dalam medula dalaman buah pinggang mamalia: Peranan seni bina tiga dimensi. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [CrossRef]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Kawalan bersepadu pengangkutan Na di sepanjang nefron. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT Dinamik pengantara Maklum Balas dalam model anggota badan menaik tebal yang mematuhi. Matematik. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Model Pengiraan Bahan Terlarut Epitelium dan Pengangkutan Air di sepanjang Nefron Manusia. Pengiraan PLoS. biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Model matematik buah pinggang tikus: K plus -induced natriuresis. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Pengendalian kalium buah pinggang dalam tikus dengan nefrectomy subtotal: Pemodelan dan Analisis. Am.J. Fisiol. Fisiol buah pinggang. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT Kesan peraturan isoform NKCC2 pada pengangkutan NaCl dalam anggota badan menaik tebal dan makula densa: Kajian pemodelan. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Pengangkutan terlarut dan penggunaan oksigen di sepanjang nefron: Kesan perencat pengangkutan Na plus. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. Perencatan SGLT2 dalam Buah Pinggang dengan Nombor Nefron Berkurangan: Pemodelan dan Analisis Pengangkutan Terlarut dan Metabolisme. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Memodelkan penggunaan oksigen dalam tubul proksimal: Kesan perencatan NHE dan SGLT2. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Meramalkan akibat diabetes dan perencatan SGLT pada pengangkutan dan penggunaan oksigen di sepanjang nefron tikus. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Perubahan Adaptif dalam GFR, Morfologi Tiub dan Pengangkutan dalam Subtotal Nephrectomized Buah Pinggang: Pemodelan dan Analisis. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Goreng, BC; Layton, AT Hemodinamik buah pinggang, fungsi dan pengoksigenan semasa pembedahan jantung dilakukan pada pintasan kardiopulmonari: Kajian pemodelan. Fisiol. Rep. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Kejayaan manis? Inhibitor SGLT2 dan diabetes. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Undang-undang, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin dan kejadian kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N. Inggeris. J. Med. 2017, 377, 644–657.