Abstrak

Pil Zishen, juga dikenali sebagai Pil Tongguan atau Pil Zishen Tongguan, pertama kali direkodkan dalamLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) semasa Dinasti Yuan. Ia terdiri daripadaPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu), danCinnamomi Cortex(Rougui). Sebagai formula klasik, ia masih digunakan secara meluas dalam amalan klinikal hari ini. Oleh itu, adalah perlu untuk menyemak kemajuan penyelidikan terkini untuk menyediakan rujukan berguna untuk kajian masa depan.

Selepas menyusun dan menyemak literatur, kami mendapati bahawa penyelidikan mengenaiasas materialPil Zishen terutamanya melibatkanpenilaian kualitidan pengaruh keserasian padapengedaran in vivo bahan aktif. Secara keseluruhannya, kajian berkaitan kekal terhad dan tidak mencukupi secara mendalam. Adalah disyorkan untuk menggabungkan teknik baru muncul-sepertipengimejan spektrometri jisimdanmemancing sasaran-untuk menganalisis secara komprehensif juzuk kimia formula, dengan itu meletakkan asas untuk mewujudkan standard kualiti yang rasional.

Kajian farmakologi telah memfokuskan kepada penyakit sepertipyelonephritis, kencing manis, hiperplasia prostat jinak (BPH), danprostatitis kronik. Walau bagaimanapun, masalah wujud, termasuk variasi dalam proses penyediaan sampel dan komposisi preskripsi, penunjuk penilaian konvensional, dan kedalaman mekanistik yang tidak mencukupi. Adalah disyorkan untuk menjelaskan maklumat utama Pil Zishen formula klasik dan memohonmulti-omicsteknologi untuk menilai kesan farmakologinya, supaya mekanismenya dapat dijelaskan dengan jelas.

Secara klinikal, Pil Zishen ditunjukkan terutamanya untukdisuria dengan halangandisebabkan oleh penjanaan dalaman haba lembap, kehabisan intipati dan qi, dan disfungsi transformasi qi, dan ia sering digunakan untuk penyakit buah pinggang kronik dan sindrom berkaitan sistem kencing. Walau bagaimanapun, kajian klinikal kebanyakannya berasaskan kes, dan aplikasi sering digabungkan dengan terapi lain. Adalah disyorkan untuk menjalankan lebih banyak kajian berkualiti tinggi tentang Pil Zishen sebagai formula tunggal, termasuk analisis kes retrospektif dan ujian terkawal rawak (RCT), untuk menjelaskan kedudukan klinikal optimumnya.

Kata kunci:Pil Zishen; juzuk kimia; kesan farmakologi; aplikasi klinikal; kemajuan penyelidikan

 

pengenalan

Pil Zishen, juga dikenali sebagai Pil Tongguan atau Pil Zishen Tongguan, pertama kali direkodkan dalamLanshi Mizangditulis oleh Li Gao (Li Dongyuan) pada Dinasti Yuan. Formula ini terdiri daripada tiga bahan perubatan Cina:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), danRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Pil Cistanche Zishen Untuk Kecergasan Lelaki Dan Masalah Prostat

Huangbo ialahherba ketua, membersihkan haba dan mengeringkan kelembapan, dan mengeringkan api dan menyahtoksik. Zhimu ialahherba timbalan, membersihkan haba dan mengeringkan api, menyuburkan yin dan melembapkan kekeringan. Kedua-dua herba ini mempunyai tindakan yang sama dan biasanya digunakan bersama untuk meningkatkan kesanmenyuburkan yin dan membersihkan haba, danmenyalirkan api dan menyahtoksik[2]. Rougui berfungsi sebagaipembantu dan kurier, memanaskan dan menguatkan yang, memanaskan dan membuka sekatan saluran, dan memainkan peranan "mengimbangi". Ia boleh menambah api pembakar bawah untuk menyokong transformasi qi dan membimbing herba ke bawah untuk memasuki buah pinggang untuk menghilangkan faktor patogenik [3]. Bersama-sama, ketiga-tiga herba saling melengkapi dan memberikan kesan gabunganmenyuburkan yin dan mengencangkan buah pinggang, melancarkan pembuangan air kecil, dan membuka sekatan laluan [4].

Pada masa ini, Pil Zishen kekal digunakan secara meluas dan merupakan salah satu formula klasik yang biasa digunakan dalam perubatan tradisional Cina (TCM) untuk merawatsindrom lindanpengekalan kencing (longbi). Mengkaji kemajuan penyelidikan formula ini adalah sangat penting untuk aplikasi dan pembangunan selanjutnya. Sarjana terdahulu telah meringkaskan kemajuan penyelidikannya; namun, dengan pengayaan dan pendalaman penyelidikan yang berterusan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penemuan baharu telah muncul. Oleh itu, adalah perlu untuk menyusun dan meringkaskan kajian dari tahun kebelakangan ini untuk menyediakan rujukan untuk aplikasi klinikal dan pembangunan formulasi formula klasik ini.

 

1. Bahan Kimia

Secara keseluruhannya, terdapat sedikit laporan mengenai asas material Pil Zishen [5]. Dalam tempoh lima tahun yang lalu, kemajuan dalam bidang ini adalah terhad. Digabungkan dengan aspek yang tidak diliputi oleh ulasan terdahulu, kajian terkini terutamanya melibatkan dua bidang:

(1) Penilaian Kualiti

Pil Zishen digunakan secara klinikal dalam bentuk seperti ubat Cina proprietari dan persediaan hospital. Penyelidikan penilaian kualiti membantu memastikan keselamatan dan keberkesanan ubat klinikal. Berdasarkan ini, Zhang Chunling et al. [6] mewujudkan kaedah penilaian kualitatif keseluruhan dan kaedah analisis kuantitatif berdasarkan cap jari kromatografi cecair (HPLC) berprestasi tinggi. Sejumlah11 puncak biasatelah dikenal pasti dalam cap jari, danenam juzuk-neomangiferin, mangiferin, phellodendrine, magnoflorine, jatrorrhizine, dan berberine-digunakan untuk penilaian kuantitatif.

Di samping itu, sesetengah sarjana menggunakan spektrometri jisim tandem kromatografi cecair berprestasi ultra tinggi (UHPLC–MS/MS) untuk mengenal pastilapan penanda kualiti berpotensi (penanda Q)dalam kapsul Zishen Tongguan [7], yang boleh digunakan untuk kawalan kualiti dan penilaian. Sarjana lain menubuhkan kaedah HPLC untuk menentukan juzuk yang berkesan-timosaponin BIIdanberberine hidroklorida-dalam ekstrak Pil Zishen, dan mendapati bahawa kandungan kedua-dua juzuk ini adalah tertinggi dalam70% pecahan elusi etanol, yang boleh memberikan rujukan untuk pembangunan standard kualiti penyediaan kompaun ini [8].

(2) Juzuk Kimia dan Kajian Keserasian

Pil Zishen mempunyai struktur keserasian yang mudah. Sepasang herba Huangbo dan Zhimu biasanya digunakan sebagai gabungan yang saling menguatkan. Pada masa ini, kajian tentang kandungan kimia pasangan herba ini agak banyak. Liu Shun et al. [9] mendapatkan semula dan menapis berbilang pangkalan data dan memperoleh molekul aktif calon yang berkaitan dengan Huangbo dan Zhimu. Quercetin, tetrahydropalmatine (seperti yang disenaraikan dalam asal), dan kaempferol disenaraikan antara calon teratas mengikut nilai ijazah, menyediakan asas untuk penerokaan lanjut mekanisme pasangan herba Huangbo-Zhimu.

Su Meng et al. [10] yang pertama diramalkan melalui farmakologi rangkaian dan dok molekul-ituanhydroicaritinmungkin merupakan juzuk anti-radang teras bagi pasangan herba Zhimu–Huangbo, dan kemudian mengukurnya menggunakan LC–MS, melaporkan kandungannya sebagai18.04%dalam pasangan herba.

Oleh kerana persekitaran in vivo memberi pengaruh yang kompleks terhadap bahan perubatan Cina, hanya konstituen yang diserap ke dalam darah boleh membentuk asas keberkesanan bahan. Sesetengah sarjana menggunakan arnab sebagai subjek eksperimen dan menggunakan UHPLC–quadrupole–electrostatic field orbitrap spektrometri jisim resolusi tinggi untuk menganalisis juzuk yang diserap darah daripada pasangan herba Zhimu–Huangbo. Mereka mengesan46 juzuk prototaipdiserap ke dalam darah dansembilan metabolitdihasilkan daripada berberine, palmatine, jatrorrhizine, dan mangiferin [11].

Keadaan patologi boleh mengubah tingkah laku in vivo ubat-ubatan Cina. Oleh itu, kajian tentang konstituen yang diserap darah dalam haiwan model patologi adalah amat penting untuk penilaian yang lebih mendalam tentang asas keberkesanan bahan. Xu et al. [12] menggunakan UHPLC–quadrupole–time-of-flight MS untuk mengenal pasti konstituen kimia pasangan herba Zhimu–Huangbo yang diserap ke dalam serum tikus diabetes dan dikesantujuh juzuk kimia, termasuksatu glikosida xanthonedanenam alkaloid. Di samping itu, Cao et al. [13] menubuhkan kaedah MS beresolusi tinggi UHPLC-perangkap linear quadrupole-orbitrap untuk membandingkan juzuk dan metabolit yang diserap dalam plasma tikus normal dan tikus diabetes jenis 2. Mereka mendapati bahawa kategori16 juzuk yang diserapdan11 metabolittidak menunjukkan perbezaan antara haiwan biasa dan model, tetapi perbandingan farmakokinetik menunjukkan perbezaan yang ketara.

Menambah sedikit Rougui (Cinnamomi Cortex) pada pasangan herba Huangbo–Zhimu boleh menggalakkan pengedaran konstituen aktifphellodendrinedantimosaponin AIIIdalam hati tikus, jantung, limpa, paru-paru, dan tisu buah pinggang. Disimpulkan bahawa keserasian mengimbangi Rougui boleh mempengaruhi pengangkutan transmembran konstituen aktif, dengan itu menggalakkan penyerapan dan pengedaran dalam tisu dan organ [14].

Dengan meringkaskan dan mengklasifikasikan juzuk kimia yang dilaporkan dalam kesusasteraan [6–14], kategori utama termasuk:

Alkaloid:magnoflorine, tetrahydroepiberberine (seperti yang disenaraikan), phellodendrine, 13-hydroxy-oxyberberine, palmatine, berberine, jatrorrhizine, coptisine (seperti yang disenaraikan), dsb.;

Asid organik:asid klorogenik, asid 3-O-feruloylquinic, asid 5-O-feruloylquinic, dll.;

Flavonoid:mangiferin, isomangiferin, neomangiferin, dll.;

Saponin:timosaponin BII, timosaponin AIII, timosaponin N, timosaponin C, timosaponin E1, dll.;

Lakton:limonin, dsb.;

Glikosida:2-(p-hydroxyphenyl)etanol 1-O- -D-glucoside, dsb.;

Lain-lain:syringin, nyasol, dll.

 

2. Kesan Farmakologi

2.1 Pielonefritis

Pyelonephritis adalah penyakit berjangkit biasa pada sistem kencing. Mengikut tempoh penyakit, ia boleh dibahagikan kepada pyelonephritis akut dan kronik [15]. Puncanya adalah kompleks dan termasuk halangan saluran kencing, fungsi imun yang lemah, dan tabiat gaya hidup yang tidak sihat. Walaupun pyelonephritis tidak secara langsung menyebabkan kematian, rawatan yang tertangguh boleh membawa kepada komplikasi teruk yang membahayakan nyawa dan kesihatan.

Terapi antibiotik adalah pendekatan rawatan utama, tetapi tindak balas buruk mungkin berlaku. Dalam konteks ini, TCM mempunyai kelebihan tertentu [16–17]. Telah dilaporkan bahawa Pil Zishen mempunyai kesan anti-radang dan antibakteria yang ketara. Ia boleh meningkatkan tindak balas imun mukosa kencing, meningkatkan tahap immunoglobulin A (SIgA) rembesan dalam tikus, mengurangkan lekatan dan percambahan patogen dalam saluran kencing, dan dengan ketara mengurangkan tahap interleukin (IL-4, IL-6, IL-10) dalam tisu mukosa kencing. Ia juga boleh mengurangkan tindak balas keradangan dan mengurangkan simptom pyelonephritis dengan merendahkan reseptor seperti Tol (TLR4, TLR5) dan mengurangkan ekspresi protein hiliran dalam laluan faktor pembezaan myeloid-NF-κB (MyD88-NF-κB) [18-19].

Atas dasar ini, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa sarjana telah menubuhkan model pielonefritis akut (AP) dan menggunakan faktor keradangan seperti IL-1 , IL-1 , faktor nekrosis tumor- (TNF- ), protein kemoattraktan monosit-1 (MCP-1), dan ligan kemokin 2 (CXCL2) sebagai penunjuk keradangan AP untuk menerokai kesan keradangan AP Zihen Pill. Keputusan menunjukkan bahawa formula boleh memodulasi tindak balas imun faktor keradangan, memberikan kesan anti-radang, dan melindungi buah pinggang dan organ kencing lain melalui peraturan dua arah [4].

2.2 Diabetes

Diabetes adalah gangguan metabolik sistemik yang dicirikan terutamanya oleh rintangan insulin. Rintangan insulin menjelma sebagai penurunan sensitiviti organ/tisu sasaran insulin (seperti hati, otot rangka, dan tisu adiposa) kepada tahap normal kesan biologi insulin [20]. Apabila rintangan insulin hepatik berlaku, disregulasi glukoneogenesis dan sintesis glikogen membawa kepada gangguan metabolisme glukosa. Ia juga secara berlebihan merangsang de novo lipogenesis, menyebabkan pengumpulan lipid dalam hati dan mengakibatkan gangguan metabolisme lipid [21].

Kajian telah menunjukkan bahawa Pil Zishen boleh mengurangkan glukosa darah puasa dengan ketara dan kawasan di bawah lengkung (AUC) ujian toleransi glukosa dalam model tetikus diabetes spontan, meningkatkan tahap insulin berpuasa dan mengurangkan indeks rintangan insulin. Ia mengaktifkan laluan isyarat PI3K/Akt dengan mengawal selia faktor pertumbuhan huluan dan reseptor tyrosine kinase (RTK). Laluan PI3K/Akt boleh memfosforilasi glikogen sintase kinase 3 (GSK3) untuk menghalang aktivitinya, dengan itu meningkatkan aktiviti glikogen sintase (GYS), faktor utama untuk sintesis glikogen, dan menggalakkan sintesis glikogen. Laluan PI3K/Akt juga boleh memfosforilasi protein kotak forkhead O1 (FoxO1), menggalakkan eksportnya daripada nukleus dan menamatkan transkripsi, yang mengawal selia ekspresi glukokinase (GCK). Tindakan pemangkin GCK menggalakkan pengaktifan glikogen sintase, meningkatkan kandungan glikogen. Sementara itu, ia merendahkan glukosa-6-fosfatase (G6pase), menghalang glukoneogenesis dan meningkatkan metabolisme glukosa. Pil Zishen juga boleh mengurangkan BMI dengan ketara dan mengurangkan kadar trigliserida serum dan jumlah kolesterol pada tikus, meningkatkan obesiti dan metabolisme lipid, dengan itu memperbaiki rintangan insulin dan berpotensi merawat diabetes jenis 2 [22-24].

Di samping itu, pasukan Liu Tonghua meneroka kemungkinan mekanisme Pil Zishen dalam meningkatkan metabolisme glukosa dan lipid dalam tikus db/db dari perspektif fungsi penghalang usus dan fungsi otot rangka. Keputusan menunjukkan bahawa formula meningkatkan perubahan patologi dengan ketara dalam otot rangka dan ileum, dan dengan ketara meningkatkan ekspresi occludin dan zonula occludens-1 (ZO-1) protein dalam ileum. Mekanisme ini mungkin melibatkan peningkatan metabolisme otot rangka dan peningkatan sensitiviti insulin [25].

2.3 Penyakit Buah Pinggang Diabetik (DKD)

DKD ialah komplikasi diabetes yang paling biasa dan paling teruk serta penyakit buah pinggang kronik sekunder yang biasa, yang akhirnya berpotensi membawa kepada kegagalan buah pinggang. Kecederaan keradangan adalah faktor utama dalam kejadian dan perkembangannya [26-27].

Hiperglisemia secara langsung boleh mendorong sel untuk merembeskan faktor keradangan dan memulakan pyroptosis. Sel pyroptotic mengaktifkan inflammasom NLRP3, menukar IL-1 menjadi IL-1 matang. Bersama-sama dengan IL-18, ia mendorong sitokin radang lain, mengaktifkan sel imun dan menggalakkan pengambilan, mempercepatkan keradangan. NLRP3 ialah protein teras inflammasom yang merekrut protein seperti bintik-bintik berkaitan apoptosis yang mengandungi CARD (ASC) dan mengaktifkan kesan bio inflammasom. ASC mengaktifkan caspase-1, dengan itu menggalakkan peralihan epitelium-mesenchymal (EMT) dalam sel epitelium tubular renal.

Pil Zishen boleh mengecilkan ekspresi NLRP3, ASC, dan caspase-1 dalam tisu buah pinggang tikus diabetes, menunjukkan bahawa ia boleh menghalang pengaktifan inflammasom NLRP3. Ini mungkin mekanisme utama yang menghalang pyroptosis dan EMT dalam sel epitelium tiub renal DKD [28-29].

Selain itu, pengarang menggunakan farmakologi rangkaian untuk meneroka sasaran teras Pil Zishen dalam meningkatkan DKD, laluan isyarat PI3K-Akt dan p38 MAPK yang dipilih sebagai laluan berkaitan keradangan utama, dan dijalankan dalam pengesahan eksperimen vivo. Keputusan menunjukkan bahawa Pil Zishen menghalang dengan ketara pembebasan sitokin radang yang berlebihan seperti IL-1 , IL-6, TNF-, dan MCP-1 dalam tikus db/db, dan merendahkan laluan isyarat p38 MAPK dan PI3K-Akt [30].

2.4 Hiperplasia Prostatik Benign (BPH)

BPH adalah penyakit hiperplastik sel kelenjar dan stromal yang disebabkan oleh pelbagai faktor, termasuk hormon seks, sitokin, dan keradangan [31]. Patogenesisnya terutamanya berkaitan dengan disregulasi pelbagai faktor pertumbuhan dan pengurangan apoptosis.

Ligan kemokin CCL3 dan CCL5 boleh merekrut leukosit ke tapak keradangan dan mendorong leukosit untuk menghasilkan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan epidermis (EGF). VEGF adalah pemacu utama angiogenesis dan kebolehtelapan vaskular. EGF berfungsi dengan mengikat EGFR reseptor spesifiknya, merangsang pertumbuhan sel epitelium prostat dan mengambil bahagian dalam patogenesis BPH. Pil Zishen boleh memberikan kesan anti-VEGF yang berterusan dan mengecilkan ekspresi CCL3 dan CCL5, yang mungkin merupakan mekanisme penting untuk meningkatkan BPH [32].

Penyusupan limfosit T, limfosit B, dan makrofaj dalam tisu prostat boleh menahan pencerobohan oleh bahan kimia dan patogen berbahaya. Sel-sel ini mengekalkan imuniti kronik dengan melepaskan sitokin proinflamasi, membawa sel epitelium untuk menghasilkan siklooksigenase-2 (COX-2). Selain itu, sel prostat sendiri boleh membebaskan COX-2 dan 5-lipoxygenase (5-LOX) dalam persekitaran keradangan. COX-2 menggalakkan ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-2 dan menggalakkan sintesis pelbagai faktor pertumbuhan, sekali gus menghalang apoptosis. 5-LOX mengawal pengeluaran leukotriene dan mengambil bahagian dalam laluan isyarat keradangan seperti asid arakidonik (AA), TNF, NF-κB dan VEGF dan memberi kesan proinflamasi.

Pil Zishen boleh mengecilkan protein dan ekspresi gen COX-2 dan 5-LOX dengan berkesan serta menghalang pembebasan sitokin seperti TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 dan IL-6 dengan ketara dalam tisu prostat [33]. Penyelidik juga telah menyaring perencat COX-2 dan 5-LOX daripada ekstrak Pil Zishen, mencadangkan bahawa formula mungkin mengawal sebahagian metabolisme AA dengan menghalang ekspresi COX dan LOX, dengan itu membalikkan perkembangan BPH [34–36].

Laluan isyarat PI3K/Akt/mTOR boleh mempengaruhi pengikatan BAD kepada Bcl-2, menyahaktifkan caspase-9 dan caspase-3, dan dengan itu menghalang apoptosis. Laluan ini juga boleh mengawal pembebasan sitokin radang, meningkatkan kerentanan sel radang. Tambahan pula, ia boleh menggalakkan pengaktifan laluan NF-κB, dengan itu memburukkan lagi keradangan dan penyakit yang semakin teruk. Intervensi laluan ini oleh Zishen Pill mungkin merupakan pendekatan penting untuk meningkatkan BPH [33].

CD14, IFIT1, dan RCN1 adalah protein yang dinyatakan secara berbeza semasa proses di mana Pil Zishen meningkatkan BPH. CD14 boleh mengenali dan mengikat kompleks LPS atau LPS/LBP dan mengantara tindak balas selular yang disebabkan oleh LPS, yang membawa kepada pengaktifan selular dan pengeluaran sitokin dan kemokin proinflamasi. IFIT1 ialah salah satu protein imun semulajadi yang paling berkesan yang dihasilkan oleh mamalia semasa jangkitan virus dan boleh mengawal selia TNF yang disebabkan oleh LPS secara negatif- . Pembiakan dan apoptosis sel yang tidak normal ialah mekanisme patogenik biasa BPH, dan RCN1 boleh menghalang apoptosis yang disebabkan oleh tekanan retikulum endoplasma. Selepas pentadbiran Pil Tongguan, protein yang dinyatakan secara berbeza ini dipulihkan dalam model BPH, dengan itu mengawal tindak balas keradangan dan berpotensi memainkan peranan penting dalam peningkatan BPH [37].

2.5 Prostatitis Kronik (CP)

Perubatan moden menganggap patogenesis CP melibatkan jangkitan mikrob patogenik, keabnormalan autoimun, tindak balas tekanan oksidatif, gangguan endokrin, gangguan neurofungsi dan faktor psikososial. Formula Zishen Tongguan dibentuk dengan mengubah suai Pil Zishen dalam kombinasi dengan Liuwei Dihuang/tambahan berkaitan seperti yang diterangkan dalam IL-1 , IL-6, IL-8 dan TNF- dalam tikus CP yang dikawal secara asal, ekspresi IL-10 yang dikawal secara dwiarah, dan mungkin memperbaik perubahan histopatologi prostat IL-6JST dengan menyekat3) isyarat (mRNA JAK2, mRNA STAT3, dan JAK2 terfosforilasi). Ia mengurangkan penyusupan sel radang dalam interstitium dan melambatkan proses fibrosis otot licin dan kolagen, dengan itu berpotensi membalikkan perkembangan prostatitis kronik [38].

CP juga boleh menyebabkan peningkatan Bacteroides patogen dan penurunan probiotik Lactobacillus dalam mikrobiota usus tikus. Pil Zishen boleh mengurangkan CP dengan mengurangkan faktor keradangan seperti TNF-, COX-2, dan leukotriene B4 (LTB4), mengawal mikrobiota usus, dan menunjukkan kesan yang lebih baik apabila Huangbo dan Zhimu diproses dengan garam dan digabungkan ke dalam formula [39]. Di samping itu, berdasarkan teori "paksi usus-prostat", para sarjana mengkaji kesan dan mekanisme Pil Zishen dan Rougui dalam memperbaiki prostatitis bukan bakteria kronik (CNP). Keputusan menunjukkan bahawa menambah Rougui boleh mengoptimumkan komposisi mikrobiota usus, dengan itu menggalakkan kesan anti-radang sistem imun dalam tikus CNP, yang mungkin merupakan mekanisme utama intervensi [40].

Secara ringkasnya, kesan farmakologi Pil Zishen terutamanya termasukanti-radang, hipoglisemik, danpenurun lipidtindakan, yang melibatkan penyakit seperti pyelonephritis, diabetes, DKD, BPH, dan prostatitis kronik. Mekanisme yang berkaitan diringkaskan dalam Jadual 1 dan Rajah 1.

 

Jadual 1. Analisis Mekanistik Zishen Wan (Pil Zishen)

penyakit	Sasaran / Faktor Utama	Laluan	Rujukan
Pyelonephritis	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1 , IL-1 , TNF- , MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-κB	[4, 18–19]
kencing manis	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Penyakit buah pinggang kencing manis (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1 , IL-6, TNF- , MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Hiperplasia prostat jinak (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Prostatitis kronik (CP)	IL-1 , IL-6, IL-8, TNF- , IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Aplikasi Klinikal

Secara klinikal, Pil Zishen digunakan terutamanya untuk merawat penyakit buah pinggang kronik dan gangguan berkaitan sistem kencing. Pada masa ini, kajian berkaitan agak sedikit dan kebanyakannya adalah kajian berasaskan kes yang melibatkan pengubahsuaian formula.

Contohnya, Chen Liping et al. [41] melaporkan pengalaman klinikal yang meluas menggunakan Pil Zishen Tongguan yang diubah suai untuk merawat penyakit buah pinggang kronik. Pesakit penyakit buah pinggang kronik sering mengalami kekurangan akibat penyakit yang berpanjangan; Faktor patogenik mengambil kesempatan daripada kekurangan, haba lembap mengalir ke bawah, dan fungsi transformasi qi buah pinggang dan pundi kencing menjadi tidak berfungsi, membawa kepada metabolisme cecair yang tidak teratur dan disuria. Dalam Pil Zishen, Zhimu dan Huangbo membersihkan haba dan mengalirkan api untuk menghilangkan faktor patogenik, dan Rougui membantu Yang dan menggalakkan transformasi qi untuk menormalkan fungsi transformasi qi. Bagi pesakit tua dan lemah atau mereka yang mempunyai penyakit kronik yang memasuki cagaran, rawatan boleh diselaraskan mengikut pembezaan corak.

Zhang Peiqing et al. [42] Pil Zishen Tongguan sering digunakan digabungkan dengan Rebusan Shenqi Dihuang apabila merawat BPH, untuk menguatkan limpa dan buah pinggang, membantu yang dan menggalakkan transformasi qi, membersihkan haba dan menyahtoksik, dan mengaktifkan darah dan menyelesaikan stasis, mencapai kesan klinikal yang baik. Zhang Peiqing et al. [43] juga menggunakan Pil Zishen Tongguan yang diubah suai secara fleksibel dalam merawat pundi kencing neurogenik, jangkitan saluran kencing, sklerosis leher pundi kencing, pengekalan kencing dan penyakit sistem kencing yang lain, dengan peningkatan yang ketara dan keadaan yang stabil.

Luo Junhui et al. [44] menggunakan Pil Zishen Tongguan digabungkan dengan Pil Jisheng Shenqi untuk merawat pundi kencing neurogenik diabetes. Keadaan ini berpunca daripada rasa dahaga (xiaoke), dengan kekurangan yin dan haba dalaman yang menjejaskan buah pinggang. Kerosakan yin melibatkan yang, buah pinggang yang menjadi kekurangan, dan transformasi qi pundi kencing menjadi terjejas. Dalam Pil Zishen Tongguan, Zhimu menyuburkan yin dan melembapkan kekeringan, Huangbo mengalirkan haba pembakar yang lebih rendah, dan Rougui membuka sekatan yang dan menggalakkan transformasi qi. Digabungkan dengan Pil Jisheng Shenqi, pesakit menunjukkan kecenderungan ke arah pemulihan.

Di samping itu, sesetengah sarjana menggunakan Pil Zishen Tongguan yang diubah suai digabungkan dengan Rebusan Zhuling untuk merawat kanser pundi kencing corak haba darah kekurangan yin, bertujuan untuk menyuburkan yin dan melembapkan kekeringan serta mengalirkan api dan menyahtoksik. Pendekatan ini sesuai untuk pesakit dalam peringkat pemulihan dan mereka yang mempunyai penyakit yang berpanjangan. Chai Kequn et al. [45] menyatakan bahawa pundi kencing adalah "dalam bahan yin dan dalam fungsi yang," dan menggunakan Pil Zishen Tongguan boleh menyuburkan limpa dan menguatkan buah pinggang, mengambil kira kedua-dua bahan dan fungsi, yang sangat sesuai.

Mengenai keberkesanan klinikal Pil Zishen dalam keadaan berkaitan prostatitis, Dai Ruixin et al. [46] menggunakan Pil Zishen sebagai formula asas dan menambah Biejia, Muli, dan Wangbuliuxing untuk menyediakan "Tablet Zishen Tongguan." Menggunakan kriteria kemasukan simptom BPH dan corak TCM kekurangan buah pinggang dan stasis darah, mereka mereka bentuk kajian klinikal sampel besar yang prospektif, terkawal, untuk menilai keberkesanan. Keputusan mengesahkan kesan terapeutik dalam pesakit BPH ringan dan sederhana.

Chen Zhiwei [38] menubuhkan "kaedah Zishen Tongguan" berdasarkan Pil Zishen Tongguan dan, menggunakan pendekatan perubatan berasaskan bukti, secara komprehensif mencari kajian terkawal rawak sebatian herba Cina menggunakan kaedah ini untuk CP, dan melakukan penilaian sistematik keberkesanan dan keselamatan, memberikan bukti saintifik untuk aplikasi klinikalnya.

Untuk jangkitan sistem kencing, Li Huawei [47] menggunakan kapsul Zishen Tongguan sebagai kumpulan rawatan dan nitrofurantoin sebagai kawalan positif. Enam puluh pesakit yang memenuhi kriteria kemasukan dan pengecualian adalah rawak sama; bilangan kumulatif kambuhan dalam tempoh 12 bulan telah direkodkan dan kultur air kencing tengah dilakukan. Keputusan menunjukkan tiada perbezaan yang signifikan dalam purata masa berulang antara kumpulan, manakala kumpulan Zishen Tongguan mempunyai kesan yang lebih baik terhadap rintangan dadah.

Xia Jinbin [48] memilih 60 pesakit dengan jangkitan saluran kencing kronik daripada jabatan nefrologi pesakit luar dan pesakit dalam di Hospital Perubatan Tradisional Cina Beijing (Hospital Shunyi) dan secara rawak ke dalam kumpulan Pil Zishen Tongguan yang diubah suai dan kumpulan kawalan antibiotik sensitif (30 setiap kumpulan). Dengan membandingkan kiraan rutin leukosit air kencing, kiraan koloni, keberkesanan klinikal, dan keberkesanan sindrom TCM, mereka mendapati bahawa Pil Zishen Tongguan yang diubah suai mempunyai keberkesanan klinikal yang baik untuk jangkitan saluran kencing kronik.

4. Kajian Borang Dos (Formulasi).

Penyelidikan semasa mengenai bentuk dos Formula Zishen terutamanya melibatkan pil, kapsul, tablet dan penyediaan tampalan hidrogel.

Pil adalah bentuk dos tradisional Formula Zishen, dengan penyerapan yang cepat dan penggunaan ubat yang agak tinggi. Walau bagaimanapun, terdapat isu seperti kesukaran dalam kawalan kualiti dan rasa yang kurang enak. Kapsul boleh menutup bau yang tidak menyenangkan dan meningkatkan kestabilan. Penyelidikan tentang kapsul Zishen Tongguan [49–52] menyediakan asas untuk pengeluaran yang diperluas dan kebolehkawalan kualiti yang lebih baik. Tablet mempunyai dos yang tepat, kandungan seragam, mekanisasi dan automasi yang tinggi, dan kos rendah. Penyelidikan asas mengenai tablet Zishen Formula [53–55] menyediakan bukti untuk menambah baik bentuk dos pil tradisional dan rujukan untuk penilaian kualiti tablet Zishen Tongguan.

Persediaan tampalan hidrogel adalah berdasarkan teori TCM "merawat penyakit dalaman secara luaran." Dalam merawat prostatitis kronik, mereka boleh memberikan kesan terus ke kawasan yang terjejas, meningkatkan pematuhan pesakit, dan mengurangkan kesan sampingan ubat oral jangka panjang dan kesan laluan pertama [56]. Setiap bentuk dos mempunyai kelebihan dan kekurangan. Adalah disyorkan untuk meningkatkan penyelidikan asas mengenai bentuk dos yang berbeza supaya doktor boleh memilih bentuk yang sesuai mengikut keperluan pesakit.

 

5. Perbincangan dan Prospek

Ringkasnya, penyelidikan semasa tentang juzuk kimia Pil Zishen tertumpu terutamanya pada perubahan dalam jenis konstituen dan kandungan sebelum dan selepas pemprosesan garam Huangbo dan Zhimu, serta peranan mengimbangi Rougui. Mewujudkan cap jari HPLC untuk mencirikan juzuk aktif dan menentukan kandungannya adalah pendekatan utama dalam penyelidikan juzuk kimia. Membangunkan kaedah analisis yang mudah, tepat dan boleh dibuat semula boleh menyediakan asas untuk mewujudkan standard kualiti dan memastikan keselamatan ubat.

Kajian farmakologi tertumpu terutamanya pada pyelonephritis, diabetes, BPH, dan keadaan lain. Pil Zishen boleh memberi kesan terapeutik dengan mengawal selia faktor dan laluan keradangan seperti PI3K-Akt, dengan itu melambatkan atau membalikkan perkembangan penyakit. Secara klinikal, Pil Zishen digunakan terutamanya untuk penyakit buah pinggang kronik dan sindrom berkaitan sistem kencing, tetapi ia sering digabungkan dengan formula lain dan diubah suai mengikut corak. Secara keseluruhannya, penyelidikan tentang Pil Zishen kekal terhad dan agak cetek, dengan kaedah dan teknologi yang agak ketinggalan zaman. Sementara itu, banyak isu wujud dalam penyelidikan, seperti komposisi preskripsi yang tidak mematuhi perkadaran dos dan jumlah formula klasik, pergantungan yang kerap pada farmakologi rangkaian dalam penyelidikan farmakologi, dan kajian klinikal yang didominasi oleh laporan kes.

Berdasarkan semakan kemajuan penyelidikan baru-baru ini, adalah dicadangkan bahawa penyelidikan masa depan perlu diperkukuh dalam aspek berikut:

Menurut keputusan pengesahan maklumat utama formula klasik yang dikeluarkan oleh kerajaan, digabungkan denganPiawaian untuk Farmaseutikal (Standard Ubat Keluaran Kementerian), tentukan maklumat penting seperti komposisi preskripsi, dos dan perkadaran herba, dan dos harian untuk memastikan ketepatan dan konsistensi objek penyelidikan.

Penyelidikan asas bahan boleh menyepadukan teknologi pengesanan termaju dan kaedah penyelidikan seperti LC–MS, pengimejan spektrometri jisim, dan penangkapan sasaran [57–60], untuk menyokong penyelidikan yang lebih mendalam dan meletakkan asas untuk menjelaskan mekanisme dan merumuskan piawaian.

Penyelidikan farmakologi disyorkan untuk melangkaui penunjuk penilaian model konvensional dan, berdasarkan penyelidikan terdahulu, meneroka sasaran huluan dan hiliran secara mendalam di sepanjang laluan yang berkaitan untuk mengenal pasti mekanisme dan sasaran selanjutnya.

Penyelidikan klinikal harus mencuba, berdasarkan laporan kes, untuk menjalankan RCT dan analisis kes retrospektif menggunakan formula tunggal, untuk menentukan penyakit optimum untuk rawatan dan menyediakan bukti untuk aplikasi klinikal.

 

Rujukan

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Disunting oleh Wen Kui dan Ding Guohua. Beijing: Rumah Penerbitan Perubatan Rakyat, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning, et al. Kemajuan penyelidikan tentang Zhimu dan pasangan herbanya [J].Jurnal Perubatan Cina Tradisional Cina, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Pil Zishen Li Dongyuan untuk merawat halangan disuria [J].Jurnal Perubatan Tradisional Cina Klinikal, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping, et al. Kesan keserasian Rougui dengan pasangan herba "Huangbo–Zhimu" pada faktor keradangan dalam tikus pyelonephritis [J].Penilaian dan Analisis Dadah Hospital Cina, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming, et al. Kemajuan penyelidikan Pil Zishen [J].Perubatan dan Klinik Cina Tradisional, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting, et al. Cap jari HPLC dan penentuan kandungan berbilang komponen Pil Zishen [J].Zhongcaocai (Bahan Perubatan Cina), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, et al. Penentuan serentak lapan Q-Marker yang berpotensi dalam kapsul Zishen Tongguan berdasarkan UHPLC-MS/MS [J].Curr Pharm Dubur, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Perbandingan kandungan komponen aktif dalam pecahan elusi resin makroporous ekstrak Pil Tongguan [J].Perubatan Tradisional Asia Pasifik, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen, et al. Kajian berasaskan farmakologi rangkaian pada asas bahan dan mekanisme pasangan herba Huangbo–Zhimu [J].Farmasi Selatan Tengah, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie, et al. Kajian tentang asas bahan anti-radang bagi pasangan herba Zhimu–Huangbo berdasarkan farmakologi rangkaian, dok molekul dan pengesahan eksperimen [J].Penyelidikan dan Pembangunan Produk Asli, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di, et al. Analisis juzuk serap darah bagi pasangan herba Zhimu–Huangbo berdasarkan UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J].Jurnal Farmasi Cina, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH, et al. Kesan anti-osteoporosis pasangan herba Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex dan komponen aktif utamanya dalam tikus diabetes dan ikan zebra [J].J Ethnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, et al. Analisis perbandingan bahan dan metabolit yang diserap, dan kajian farmakokinetik pasangan herba Zhimu-Huangbai dalam plasma tikus diabetes mellitus normal dan jenis 2 oleh UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS dan LC-MS/MS [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang, et al. Pengaruh keserasian mengimbangi Rougui dalam Formula Zishen Tongguan terhadap pengedaran tisu juzuk aktif pasangan herba Huangbo–Zhimu dalam tikus [J].Farmaseutikal China, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Pengenalpastian sasaran ubat semula jadi dengan pendekatan proteomik kimia: sintesis kuar, penangkapan sasaran dan pengenalan protein [J].Sasaran Transduksi Isyarat Di sana, 2020, 5(1): 72.