WT1 Pulsed Human CD141+ Vaksin Sel Dendritik Mempunyai Potensi Tinggi dalam Imunoterapi Bersasaran Tumor Pepejal

Abstrak:

Sel dendritik (DC) ialah sel berkuasa yang memainkan peranan penting dalam imuniti anti-tumor, dan penggunaannya dalam imunoterapi kanser membuka kunci keupayaan tersembunyi sebagai terapeutik yang berkesan. Untuk memaksimumkan potensi penuh DC, kami membangunkan vaksin DC bernama CellgramDC-WT1 (CDW). CDW telah berdenyut dengan WT1, antigen yang biasanya dinyatakan dalam tumor pepejal, dan diinduksi dengan zoledronate untuk membantu pematangan DC. Walaupun kajian terdahulu kami memberi tumpuan kepada menggunakan Rg3 sebagai inducer pematangan DC, masalah dengan kawalan kualiti dan akses menyebabkan kami memilih zoledronate sebagai alternatif yang lebih baik. Tambahan pula, CDW merembeskan IL-12 dan IFN- , yang mendorong pembezaan sel T naif kepada sel T CD8+ aktif dan menimbulkan tindak balas limfosit T (CTL) sitotoksik terhadap sel kanser dengan antigen WT1. Dengan mengesahkan identiti dan fungsi CDW, kami percaya CDW ialah vaksin DC yang dipertingkatkan dan mempunyai potensi yang menjanjikan dalam bidang imunoterapi kanser.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Kata kunci:

vaksin DC; CD141; sel dendritik; zoledronate; Pengaktifan sel T; imunoterapi kanser; tumor pepejal; antigen kanser; Tumor Wilms1 (WT1); antigen yang berkaitan dengan tumor

1. Pengenalan

Kanser adalah punca utama kematian di seluruh dunia, dan sementara kaedah rawatan tradisional termasuk pembedahan, kemoterapi, dan penyinaran, mereka sering menyebabkan kesan sampingan yang buruk kerana ketidakupayaan untuk membezakan antara sel kanser dan normal [1]. Walau bagaimanapun, kemajuan terkini dalam bidang imunoterapi membenarkan pembangunan vaksin kanser, yang bertujuan untuk mengaktifkan sistem imun badan untuk menyasarkan sel kanser secara khusus dan seterusnya meminimumkan kesan sampingan [2]. Vaksin kanser terutamanya menggunakan antigen berkaitan tumor atau antigen khusus tumor untuk mengaktifkan limfosit khusus antigen sistem imun [3]. Limfosit yang diaktifkan, kebanyakannya sel T, mempunyai fungsi effector seperti sitotoksisiti dan pengeluaran sitokin untuk mengawal perkembangan kanser [4]. Jenis vaksin kanser yang berbeza menggunakan set sel imun tertentu, seperti sel pembunuh semulajadi (NK) [5] dan sel dendritik (DC) [6]. Daripada jumlah ini, DC adalah sel pembentang antigen (APC) dan memainkan peranan penting dalam mengaktifkan tindak balas imun melalui sel T. Ciri utama DC melibatkan keupayaan untuk menangkap antigen dan memproses protein menjadi peptida untuk dibentangkan kepada sel T oleh molekul kompleks histokompatibiliti utama (MHC). Walau bagaimanapun, DC terdiri daripada populasi heterogen dengan setiap subset yang membawa fenotip dan fungsi yang berbeza [7].

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

DC dibahagikan sebahagian besarnya kepada DC klasik/konvensional (cDC), DC plasmacytoid (pDC), dan DC terbitan monosit (mo-DC). Terdapat dua kumpulan luas cDC: jenis 1 DC (cDC1), yang terutamanya membentangkan antigen menggunakan MHC kelas I untuk mendapatkan tindak balas CTL daripada CD8+ sel T (CTL) dan jenis 2 DC (cDC2), yang menggunakan MHC kelas II untuk mempromosikan respons daripada CD4+ sel T (sel T penolong) [8]. Plasmacytoid DC adalah subset unik DC yang khusus dalam merembeskan interferon jenis I (IFN) [9]. Mo-DC terutamanya terlibat dalam keradangan dan menggalakkan tindak balas imun TH17 [10] (Rajah 1A). Pada masa ini, mo-DC paling banyak digunakan dalam bidang penyelidikan imunoterapi anti-kanser DC [11-13]. Walaupun mo-DC diterima dengan baik dan selamat, keberkesanan terapeutik yang rendah telah menghalang penggunaannya secara meluas. Batasan mo-DC ditunjukkan secara in vitro, di mana mereka menunjukkan keupayaan terhad untuk berhijrah ke nodus limfa untuk mengaktifkan tindak balas limfosit T sitotoksik (CTL) yang kuat [14]. Untuk mengatasi batasan mod semasa vaksin DC, cDC1 telah dipilih dalam kajian ini, kerana ia mempunyai keupayaan persembahan antigen yang paling unggul dan menunjukkan tindak balas CTL yang tinggi. Walaupun kajian tentang vaksin cDC1 semakin meningkat, cDC1 masih belum diterokai dalam percubaan klinikal [15].

Kami memperoleh sel mononuklear (MNC) daripada sumsum tulang dan kemudian mengasingkan sel34+ CD (sel stem hematopoietik) menggunakan teknik Pemisahan Sel MACS®. Sel telah dibiak menggunakan faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (GM-CSF), faktor sel stem (SCF), dan reseptor tirosin kinase 3 (FLT3) -ligan seperti Fms, yang secara langsung mendorong pembezaan ke DC [16], dan pembezaan ke dalam DC diinduksi dengan GM-CSF dan interleukin 4 (IL-4). DC tidak matang mengiktiraf protein WT1 sebagai antigen dan matang menggunakan zoledronate. Antigen WT1 (Wilms' tumor1) sangat dinyatakan dalam pelbagai keganasan dan pelbagai tumor pepejal. Oleh itu, WT1 telah digunakan sebagai salah satu sasaran imunoterapi untuk kanser [17]. Zoledronate adalah ubat kelas bifosfonat, yang digunakan secara meluas untuk rawatan kedua-dua osteoporosis dan metastasis rangka. Selain itu, zoledronate menghalang enzim farnesyl diphosphate synthase, yang memainkan peranan dalam laluan mevalonat dan dalam prenilasi seterusnya protein GTPase kecil, seperti Ras [18]. DC matang kemudiannya dimuktamadkan sebagai vaksin DC (Rajah 1A). Secara umum, DC matang merembeskan pelbagai sitokin untuk mendorong pengaktifan sel imun [19] dan mengikat terus ke sel T untuk pembentangan antigen [20]. Sel T bertindak balas dengan DC untuk menjadi sel T penolong (CD4+) untuk membantu tindak balas imun atau sel T sitotoksik (CD8+) untuk memulakan secara langsung kesan anti-kanser [21] (Rajah 1B). Komposisi vaksin DC telah disahkan oleh sitometri aliran, dan fungsi vaksin dianalisis melalui ujian rembesan sitokin, perubahan sel T, dan ujian Limfosit T (CTL) sitotoksik.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Keputusan

2.1. Profil Sitometri Aliran Menggambarkan Vaksin DC dengan Ekspresi141+ CD Tinggi

Untuk mengesahkan identiti DC, pelbagai penanda telah dianalisis, termasuk CD141 (penanda cDC1 yang paling banyak digunakan), CD1c (penanda cDC2), dan CD303a (penanda pDC). Selain itu, HLA-DR, CD80 dan CD86, yang merupakan penanda pengaktifan, turut dianalisis. Berbeza dengan 70% daripada cDC2 yang terdapat dalam DC darah manusia, DC yang dihasilkan kebanyakannya terdiri daripada cDC1 (CD141+ sel) dan kejadian positif berganda CD141+CD1c+ dalam DC diaktifkan ialah juga disahkan [22,23]. Tambahan pula, keputusan menunjukkan tahap aktiviti yang sangat tinggi untuk DC (Rajah 2A, B). Perubahan morfologi sel juga dikesan menggunakan kiraan darah lengkap (CBC) untuk titik masa yang berbeza dalam pengeluaran DC. Walaupun kebanyakan sel membiak sebagai monosit dalam fasa percambahan (Jadual 1), fasa pembezaan mengakibatkan penurunan secara beransur-ansur dalam monosit ke tahap lenyap menjelang akhir proses pengeluaran.

Rajah 2. Pengenalpastian subset CDW. Ciri fenotip DC. Semasa proses pembezaan, DC berdenyut dengan protein WT1 dan dirawat dengan 1 µM zoledronate selama 3 jam. Data menunjukkan ungkapan penanda rangsangan dan subjenis DC wakil DC manusia (n=5) (A). Keputusan ditunjukkan sebagai plot titik (B).

Jadual 1. Semasa proses pembiakan dan pembezaan daripada sel34+ CD kepada DC, perubahan fenotip telah dianalisis menggunakan CBC.

2.2. Tahap Plasmatik IL-12 dan IFN- Sitokin Ditentukan oleh ELISA

Daripada banyak sitokin yang dirembeskan oleh DC, yang paling mewakili ialah IL-12 dan IFN- . IL-12 mengawal keradangan dengan menghubungkan tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Kebanyakan kesan teraruh IL-12-diantarai oleh rembesan IFN- dan ternyata penting untuk induksi sel Th1. IFN- memainkan peranan penting dalam pengaktifan imuniti selular dan, seterusnya, rangsangan tindak balas imun antitumor [24-26]. Untuk mengesahkan keberkesanan tahap rembesan CDW, IL-12 dan IFN- telah dianalisis melalui interaksi dengan sel T. Walaupun sel T sahaja dan sel T dirawat dengan keadaan DC yang tidak berdenyut menghasilkan tahap rembesan yang serupa antara satu sama lain, apabila kumpulan dibandingkan dengan kumpulan sel T + CDW, induksi CDW pada sel T menghasilkan dua kali ganda tahap IL. -12(Rajah 3A) dan meningkatkan tahap IFN- dengan ketara (Rajah 3B).

Rajah 3. Perbandingan induksi CDW pada sel T melalui analisis sitokin. Rembesan IL-12 (A) dan IFN- (B) diukur dalam sel T sahaja (IL-2 dan Trans ACT diaktifkan), sel T + sel DC dan sel T yang tidak berdenyut + kultur bersama CDW supernatan menggunakan ujian ELISA (n=3). ELISA dilakukan menggunakan supernatan pada masa siap. Analisis dilakukan melalui SigmaPlot. *** p < 0.001.

2.3. Kesan Zoledronate terhadap Pembezaan dan Pematangan cDC1 dalam CDW

Dalam kajian terdahulu, Rg3 [27], ginsenoside yang terdapat dalam ginseng Panax, digunakan untuk mendorong kematangan DC; bagaimanapun, produk akhir terdiri daripada lapisan kekotoran, menyebabkan kesukaran dalam kawalan kualiti. Zoledronate digunakan sebagai pengganti Rg3 untuk mengatasi masalah ini, dan kesannya terhadap induksi pematangan DC dianalisis. Perbezaan paling ketara antara kesan kedua-dua bahan ialah keupayaan zoledronate untuk menghasilkan ekspresi yang sangat tinggi bagi penanda permukaan cDC1 (sel141+) (Rajah 4A). Oleh itu, kerana cDC1 dikenali sebagai subtipe DC yang paling unggul dalam persembahan antigen, zoledronate dipilih untuk induksi pematangan DC [18]. Masa rawatan optimum zoledronate dalam mendorong kematangan DC juga dinilai. Walaupun rawatan 24 jam menghasilkan perkadaran sel CD141+ yang mencukupi, perkadaran sel141+ CD dalam hasil rawatan 3 jam lebih besar sebanyak lebih kurang 20% ​​dan CD86 (bersama- penanda rangsangan) bahagian dalam rawatan 3 jam juga lebih besar sebanyak 30%. Di samping itu, dengan mengambil kira mekanisme tindakan zoledronate, masa rawatan yang lebih singkat iaitu 3 jam berbanding 24 jam dianggap lebih berkesan dalam menghasilkan kualiti DC yang lebih tinggi (Jadual 2).

Rajah 4. Kesan zoledronate terhadap pembezaan dan kematangan cDC1 dalam pengeluaran vaksin DC. Kesan zoledronate dalam vaksin DC. Dalam proses pengeluaran vaksin DC, rawatan 3 jam dengan zoledronate mendorong pembezaan dan kematangan DC kepada cDC1 dan menghasilkan penanda CD141 yang lebih tinggi. Penanda fenotip dianalisis oleh sitometri aliran untuk membandingkan Rg3 (n=4) dan zoledronate (n=5), yang digunakan untuk induksi pematangan DC. *** p < 0.001.

Jadual 2. Kesan masa rawatan zoledronate (3 jam dan 24 jam) pada penanda permukaan.

2.4. Tindak Balas Sel T Khusus Antigen WT1 Terinduksi Vaksinasi CDW

Rajah 5. CDW meningkatkan CD{1}} sel T untuk menggalakkan sitotoksisiti terhadap sel kanser. Kesan CDW pada tindak balas sel T yang dinilai melalui CTL. IL-2 dan Trans-Act ialah perangsang sel T dan digunakan untuk merangsang sel T. Sel T yang diaktifkan telah dikultur bersama dengan DC untuk induksi pertama, yang berlangsung selama tujuh hari dan induksi kedua yang berlangsung hingga 10 hari. Perubahan dalam subtipe sel T dianalisis melalui sitometri aliran (A). Sel T yang dikultur selama 10–14 hari telah dikultur bersama dengan sel kanser yang menyatakan WT1 mengikut nisbah yang sesuai dalam 96-plat perigi. Selepas-72 jam, kadar kemandirian sel kanser dianalisis menggunakan CCK8 (B–D). Sel T yang disebabkan oleh kumpulan CDW (B). Kumpulan sel T sahaja (IL-2 diaktifkan dan Trans ACT) (C). Sel T disebabkan oleh kumpulan DC yang tidak berdenyut (D). * p < 0.05, *** p < 0.001.

2.5. Pengesahan Keselamatan Vaksin CellgramDC

Dalam kedua-dua kumpulan pentadbiran (3.4 × 104 sel/haiwan atau 1.7 × 105 sel/haiwan), tiada keabnormalan diperhatikan berkenaan dengan kematian atau gejala umum akibat bahan yang diberikan.

Semasa tempoh pemerhatian, tiada perubahan ketara toksikologi diperhatikan dalam kumpulan pentadbiran (3.4 × 104 sel/haiwan atau 1.7 × 105 sel/haiwan) akibat daripada bahan yang ditadbir. Pemerhatian termasuk berat badan (Rajah 6A), urinalisis (Rajah 6B), pengambilan makanan, pemeriksaan oftalmologi, pemeriksaan hematologi, pemeriksaan biokimia darah, berat organ, bedah siasat, dan ujian toleransi tempatan (Tambahan 1, Jadual S1–S9). Pelbagai ujian telah disahkan dengan membandingkan DC terbitan batang (CellgramDC) dan DC terbitan monosit (mo-DC). Kelangsungan hidup dan saiz tumor tikus juga diuji. Saiz tumor dalam kumpulan stem-DC telah dikurangkan lebih daripada 50% berbanding dengan kumpulan mo-DC, dan kadar survival juga meningkat, mengesahkan kesan antikanser yang kuat (Tambahan 2).

Rajah 6. Kajian ketoksikan dos subkutaneus CellgramDC dalam tikus C57BL/6. Untuk menguji keselamatan dan tindak balas toksik CellgramDC, tikus betina dan jantan daripada strain C57BL/6 telah disuntik secara subkutan dengan CellgramDC selama enam minggu (satu suntikan setiap minggu). Keselamatan Cell gramDC telah diuji dengan suntikan subkutaneus ke dalam tikus betina dan jantan selama enam minggu (satu suntikan setiap minggu). Kumpulan pentadbiran terdiri daripada dua kumpulan: 10 tikus disuntik dengan 3.4 × 104 sel / haiwan dan 15 tikus disuntik dengan 1.7 × 105 sel / haiwan. Kumpulan kawalan negatif terdiri daripada 15 tikus dan disuntik secara intravena dengan larutan yang terdiri daripada eksipien, larutan plasma-A/albumin serum manusia (HSA) 90% + DMSO 10%, dan salin selama enam minggu (satu suntikan seminggu). Untuk menguji tindak balas toksik boleh balik, lima tikus dari setiap kumpulan perbandingan, kumpulan kawalan negatif, dan 1.7 × 105 sel / kumpulan pentadbiran haiwan diberi dua minggu tempoh pemulihan. Semasa tempoh pemulihan, pemeriksaan berat badan (A), urinalisis (B), gejala umum, ukuran pengambilan makanan, dan pemeriksaan oftalmologi diperhatikan. Selepas tempoh pemerhatian, ujian hematologi, ujian biokimia darah, dan ukuran berat organ telah dilakukan, serta pemeriksaan visual dan histopatologi semasa nekropsi.

Kami mengesahkan kestabilan dan keberkesanan CellgramDC. CDW yang didenyutkan dengan WT1 dan dirawat dengan zoledronate juga akan diuji untuk ketoksikan dan keberkesanan dan keputusan yang lebih baik dijangka.

3. Perbincangan

Dalam vaksin CDW yang dihasilkan, cDC1 adalah yang tertinggi dalam perkadaran dan menunjukkan tahap aktiviti yang tinggi. cDC1 adalah sel dengan keupayaan persembahan antigen yang paling unggul dan bertanggungjawab untuk fungsi utama DC. Memandangkan bagaimana cDC1 membentuk subset jarang DC [~0.03% daripada PBMC] [28], penguasaan populasi CD141+ dalam CDW merupakan kelebihan yang jelas dalam meningkatkan keberkesanan vaksin. Tambahan pula, cDC1 dalam CDW merembeskan sitokin (IL-12 dan IFN- ) pada tahap tinggi dan mampu mendorong pembezaan sel T naif kepada sel T CD8+ aktif. Dalam kajian terdahulu kami, Rg3 digunakan sebagai faktor kematangan, tetapi memandangkan kesukaran mendapatkan bekalan dan kawalan kualiti produk akhir, zoledronate digunakan sebagai pengganti untuk mengatasi cabaran ini. DC yang diinduksi oleh zoledronate telah dikaji untuk menganalisis peranannya sebagai inducer pengaktifan sel V 9 δ T [29]. Zoledronate ialah kelas bifosfonat, dan bifosfonat mendorong aktiviti sel δ T untuk menghasilkan sitokin proinflamasi dengan cepat dan banyak [30], dengan mengambil kira perkara ini, kami mereka eksperimen kami untuk menguji kesan rawatan jangka pendek. Dalam kajian kami, zoledronate (berbanding dengan Rg3) mendorong pengaktifan CD{17}} sel T dalam CDW dan juga meningkatkan tahap cDC1. Percubaan klinikal pertama telah dijalankan untuk DC yang disebabkan oleh Rg3 (NCT 046158-45) daripada kajian terdahulu kami, tetapi keputusan belum dilaporkan. Walau bagaimanapun, kami menjangkakan hasil yang lebih baik dalam ujian klinikal masa hadapan menggunakan DC yang disebabkan oleh zoledronate berdasarkan penemuan semasa.

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Baru-baru ini, terdapat banyak kajian mengenai imunoterapi terhadap kanser, dan terapi yang paling dikaji ialah CAR-T [31,32] dan CAR-NK [33,34]. Terapi ini telah mengesahkan keberkesanannya dan sangat dinanti-nantikan untuk rawatan kanser. Walau bagaimanapun, CAR-T terhad kepada rawatan kanser darah, yang terdiri daripada sebahagian kecil daripada semua jenis kanser [35]. Tambahan pula, pesakit mungkin mengalami kesan sampingan rawatan, seperti sindrom pelepasan sitokin (CRS) [36]. Untuk mengatasi kelemahan ini, terapi imun menggunakan sel NK sedang dikaji. Sel NK adalah limfosit yang sangat kuat dan menyasarkan kanser melalui beberapa ligan pengaktif yang dinyatakan secara meluas. Akibatnya, sel NK boleh menangani batasan terapi sel T CAR autologous. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa kelemahan yang berpotensi untuk penggunaan sel NK, seperti kesukaran dalam kultur sel, kesegeraan dalam aktiviti puncak kinetik selular, dan jangka hayat intrinsik yang lebih pendek serta fenotip ingatan terhad dalam jangka hayat dan tindak balas [34,37]. ,38]. Penyelidikan lain melibatkan terapi kombinasi menggunakan sel DC atau T dan perencat pusat pemeriksaan imun seperti anti-PD1 (protein kematian sel terprogram1) [39] atau anti-PD-L1 (ligan kematian terprogram1) [40]. Pentadbiran bersama ubat-ubatan ini membolehkan penyasaran persekitaran mikro tumor imunosupresif dan penyelidikan lanjut sedang dijalankan untuk meningkatkan keberkesanan terapi ini.

Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun

Penyelidikan untuk pembangunan vaksin DC untuk imunoterapi terus meningkat, dan banyak kemajuan sedang dibuat dalam bidang ini. DC memainkan peranan penting dan penting dalam sistem imun maju, dan vaksin DC mungkin menawarkan kelebihan berbanding mod imunoterapi lain untuk kanser. Kerana DC tidak secara langsung membunuh sel kanser, sel normal tidak terjejas, menghapuskan kesan sampingan yang buruk. Tambahan pula, dengan berdenyut DC dengan WT1, antigen yang biasanya dinyatakan dalam banyak tumor pepejal [17], vaksin DC boleh menyasarkan model tumor pepejal. Sebelum memutuskan antigen protein WT1, kami bereksperimen dengan pelbagai jenis antigen. Dengan menggunakan produk terjamin kualiti, serta pelbagai antigen seperti peptida, captivator, atau campuran pop, antigen dengan kesan yang paling besar adalah apabila digunakan sebagai protein. Akibatnya, kami menggunakan protein WT1 untuk berdenyut antigen. Pendekatan yang paling banyak dikaji dalam terapi DC menggunakan mo-DC berdenyut dengan WT1 bersamaan dengan kemoterapi [12]. Keselamatan dan imunogenisiti mo-DC telah disahkan melalui ujian klinikal [13]. Walaupun penyelidikan vaksin DC yang lain membangunkan vaksinnya menggunakan DC yang diperolehi monosit daripada darah, kami meramalkan bahawa DC yang diperoleh daripada sel stem akan mempunyai potensi yang meningkat. Selain itu, diketahui bahawa cDC mempunyai kuasa yang lebih besar daripada mo-DC, mendorong kami ke arah penyelidikan ini. Oleh itu, CDW mungkin merupakan alternatif yang lebih baik kepada mo-DC, kerana komponen utamanya ialah cDC1, subjenis DC dengan keupayaan pembentangan silang yang paling berkesan. Walaupun aktiviti sitotoksik adalah serupa dalam sel T + kumpulan DC tidak berdenyut dan kumpulan CDW, kami membuat hipotesis ini kerana DC tidak berdenyut juga merupakan jenis sel cDC1. Walau apa pun, CDW mungkin secara berkesan menimbulkan tindak balas imun anti-tumor yang kuat dengan meningkatkan populasi cDC1. Melalui kajian praklinikal, kami menguji ketoksikan dos berulang vaksin DC. Proses pembangunan dan pengeluaran CDW telah disahkan, dan kami berharap dapat menjalankan kajian lanjut untuk menguji kesan penambahbaikan CDW. Walaupun keberkesanan disahkan secara in vitro, kajian ketoksikan dos telah dilakukan untuk pengesahan keberkesanan in vivo. Setelah keputusan ujian klinikal menggunakan CDW dilaporkan, kami berhasrat untuk membimbing penyelidikan kami ke arah yang akan meningkatkan penyelidikan semasa.

Rujukan

1. Padma, VV Gambaran keseluruhan terapi kanser yang disasarkan. BioPerubatan 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. Schirrmacher, V. Vaksin kanser dan virus onkolitik memberikan kesan sampingan yang sangat rendah pada pesakit kanser berbanding terapi sistemik lain: Analisis perbandingan. Bioperubatan 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. Smith, CC; Selitsky, SR; Chai, S.; Armistead, PM; Vincent, BG; Serody, JS Antigen khusus tumor alternatif. Nat. Rev. Kanser 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]

4. Lu, H.; Zhao, X.; Li, Z.; Hu, Y.; Wang, H. Daripada sel CAR-T kepada sel CAR-NK: Kaedah imunoterapi yang sedang dibangunkan untuk keganasan hematologi. Depan. Oncol. 2021, 11, 720501. [CrossRef]

5. Chu, J.; Gao, F.; Yan, M.; Zhao, S.; Yan, Z.; Shi, B.; Liu, Y. Sel pembunuh semulajadi: Imunoterapi yang menjanjikan untuk kanser. J. Terjemah. Med. 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]

6. Sabtu, RL; Balan, S.; Bhardwaj, N. Imunoterapi berasaskan sel dendritik. Sel Re. 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]

7. Patente, TA; Pinho, MP; Oliveira, AA; Evangelista, GCM; Bergami-Santos, PC; Barbuto, JAM Sel dendritik manusia: Kepelbagaian dan potensi aplikasi klinikal mereka dalam imunoterapi kanser. Depan. Immunol. 2019, 9, 3176. [CrossRef]

8. Collin, M.; Bigley, V. Subset sel dendritik manusia: Kemas kini. Imunologi 2018, 154, 3–20. [CrossRef]

9. Fitzgerald-Bocarsly, P.; Dai, J.; Singh, S. Sel dendritik Plasmacytoid dan jenis I IFN: 50 tahun sejarah konvergen. Faktor Pertumbuhan Cytokine Rev. 2008, 19, 3–19. [CrossRef]

10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Cappuccio, A.; Chiocchia, G.; Hosmalin, A.; Dalod, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. Sel dendritik radang manusia mendorong pembezaan sel Th17. Kekebalan 2013, 38, 336–348. [CrossRef]

11. Geskin, LJ; Damiano, JJ; Penaung, CC; Butterfield, L.; Kirkwood, JM; Falo, LD Tiga kaedah pemuatan antigen dalam vaksin sel dendritik untuk melanoma metastatik. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]

12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Chen, C.; Lin, J.; Ma, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huang, Y.; Chen, L.; Chen, L.-Z.; et al. Tindak balas lengkap yang tahan lama terhadap vaksin sel dendritik yang dimuatkan neoantigen berikutan terapi anti-PD-1 dalam kanser gastrik metastatik. Npj Precis. Oncol. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]

13. Bol, KF; Schreibelt, G.; Rabold, K.; Wculek, SK; Schwarze, JK; Dzionek, A.; Teijeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Coukos, G.; et al. Aplikasi klinikal imunoterapi kanser berdasarkan sel dendritik yang beredar secara semula jadi. J. Immunother. Kanser 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. Koya, T.; Tarikh, I.; Kawaguchi, H.; Watanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Yoshida, K.; Kojima, S.; Yanagisawa, R.; et al. Sel dendritik pra-berdenyut dengan Wilms' Tumor 1 dalam kultur yang dioptimumkan untuk vaksinasi kanser. Farmaseutik 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, Y.; Slone, N.; Chrisikos, TT; Kyrysyuk, O.; Babcock, RL; Medik, YB; Li, HS; Kleinerman, ES; Watowich, Keberkesanan Vaksin SS terhadap kanser primer dan metastatik dengan sel dendritik konvensional CD103+ in vitro. J. Immunother. Kanser 2020, 8, e000474. [CrossRef]

16. Cueto, F.; Sancho, D. Paksi Flt3L/Flt3 dalam biologi sel dendritik dan imunoterapi kanser. Kanser 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. Yanagisawa, R.; Koizumi, T.; Koya, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobayashi, M.; Okamoto, M.; Sugiyama, H.; Shimodaira, S. WT1-vaksin sel dendritik berdenyut digabungkan dengan kemoterapi untuk kanser pankreas yang direseksi dalam kajian fasa I. Antikanser. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Failli, A.; Legitimo, A.; Adinolfi, B.; Romanini, A.; Consolini, R. Asid Zoledronic memodulasi kematangan sel dendritik yang berasal dari monosit manusia. Exp. biol. Med. 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]

19. Schmidt, SV; Nino-Castro, AC; Schultze, JL Sel dendritik pengawalseliaan: Terdapat lebih daripada sekadar pengaktifan imun. Depan. Immunol. 2012, 3, 274. [CrossRef]

20. Tai, Y.; Wang, Q.; Korner, H.; Zhang, L.; Wei, W. Mekanisme molekul pengaktifan sel T oleh sel dendritik dalam penyakit autoimun. Depan. Pharmacol. 2018, 9, 642. [CrossRef]

21. Alfei, F.; Ho, P.-C.; Lo, W.-L. Pembuatan DCi dalam tumor mengawal imuniti anti-tumor sel T. Onkogen 2021, 40, 5253–5261. [CrossRef] [PubMed]

22. Granot, T.; Senda, T.; Tukang Kayu, DJ; Matsuoka, N.; Weiner, J.; Gordon, CL; Miron, M.; Kumar, BV; Griesemer, A.; Ho, S.-H.; et al. Sel dendritik memaparkan subset dan dinamik pematangan khusus tisu sepanjang hayat manusia. Kekebalan 2017, 46, 504–515. [CrossRef] [PubMed]

23. Breton, G.; Lee, J.; Zhou, YJ; Schreiber, JJ; Keler, T.; Puhr, S.; Anandasabapathy, N.; Schlesinger, S.; Caskey, M.; Liu, K.; et al. Pelopor pengedaran sel dendritik CD1c+ dan CD{3}} manusia. J. Exp. Med. 2015, 212, 401–413. [CrossRef] [PubMed]

24. Tugues, S.; Burkhard, SH; Ohs, saya.; Vrohlings, M.; Nussbaum, K.; vom Berg, J.; Kulig, P.; Becher, B. Cerapan baharu tentang penindasan tumor yang dimediasi IL-12-. Kematian Sel Berbeza. 2015, 22, 237–246. [CrossRef]

25. Ashour, D.; Arampatzi, P.; Pavlovic, V.; Förstner, KU; Kaisho, T.; Beilhack, A.; Erhard, F.; Lutz, MB IL-12 daripada cDC1 endogen, dan bukan vaksin DC, diperlukan untuk induksi Th1. JCI Insight. 2020, 5, e135143. [CrossRef]

26. Jorgovanovic, D.; Lagu, M.; Wang, L.; Zhang, Y. Peranan IFN- dalam perkembangan tumor dan regresi: Kajian semula. Biomark. Res. 2020, 8, 49. [CrossRef]

27. Anak lelaki, K.-j.; Choi, KR; Lee, SJ; Lee, H. Kematian sel imunogenik yang disebabkan oleh ginsenoside Rg3: Kepentingan dalam imunoterapi anti-tumor berasaskan sel dendritik. Jaringan Kebal. 2016, 16, 75–84. [CrossRef]

28. Jongbloed, SL; Kassianos, AJ; McDonald, KJ; Clark, GJ; Ju, X.; Malaikat, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, PR; Wadley, RB; Jeet, V.; et al. CD manusia141+ (BDCA-3)+ sel dendritik (DC) mewakili subset DC mieloid unik yang membentangkan silang antigen sel nekrotik. J. Exp. Med. 2010, 207, 1247–1260. [CrossRef]

29. Noguchi, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozawa, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. Imunoterapi berasaskan sel V 9 δ T yang diaktifkan oleh Zoledronate boleh dilaksanakan dan memulihkan kerosakan sel δ T pada pesakit dengan tumor pepejal. Sitoterapi 2011, 13, 92–97. [CrossRef]

30. Hewitt, RE; Lissina, A.; Hijau, AE; Slay, ES; Harga, DA; Sewell, AK Tindak balas fasa akut bifosfonat: Pengeluaran cepat dan banyak sitokin proinflamasi oleh sel T gd darah periferal sebagai tindak balas kepada bifosfonat amino dihalang oleh statin. Clin. Exp. Immunol. 2005, 139, 101–111. [CrossRef]

31. Jun, CH; O'Connor, RS; Kawalekar, OU; Ghassemi, S.; Milone, imunoterapi sel MC CAR T untuk kanser manusia. Sains 2018, 359, 1361–1365. [CrossRef] [PubMed]

32. Sterner, RC; Sterner, terapi sel RM CAR-T: Had semasa dan strategi berpotensi. Kanser Darah J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, G.; Dong, H.; Liang, Y.; Ham, JD; Rizwan, R.; Chen, J. Sel CAR-NK: Imunoterapi selular yang menjanjikan untuk kanser. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]

34. Zhang, L.; Meng, Y.; Feng, X.; Han, Z. Sel CAR-NK untuk imunoterapi kanser: Dari bangku ke tepi katil. Biomark. Res. 2022, 10, 12. [CrossRef] [PubMed]

35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonov, VA; Thangavelu, L.; Yumashev, AV; Alexander, M.; Shomali, N.; Chartrand, MS; Pathak, Y.; Jarahian, M.; et al. Sel T CAR dalam tumor pepejal: Cabaran dan peluang. Sel Stem Res. Di sana. 2021, 12, 81. [CrossRef]

36. Santomasso, B.; Bacier, C.; Westin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ Bahagian lain terapi sel T CAR: Sindrom pelepasan sitokin, ketoksikan neurologi dan beban kewangan. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Buku 2019, 39, 433–444. [CrossRef]

37. Liu, S.; Galat, V.; Galat, Y.; Lee, YKA; Wainwright, D.; Wu, J. NK imunoterapi kanser berasaskan sel: Dari biologi asas kepada pembangunan klinikal. J. Hematol. Oncol. 2021, 14, 7. [CrossRef]

38. Streltsova, M.; Ustiuzhanina, M.; Barsov, E.; Kust, S.; Velichinskii, R.; Kovalenko, E. Telomerase reverse transcriptase meningkatkan percambahan dan jangka hayat sel NK manusia tanpa pengabadikan. Bioperubatan 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. Garris, CS; Arlauckas, SP; Kohler, RH; Trefny, MP; Garren, S.; Piot, C.; Engblom, C.; Pfirschke, C.; Siwicki, M.; Gungabeesoon, J.; et al. Imunoterapi kanser anti-PD-1 yang berjaya memerlukan crosstalk sel-dendritik sel T yang melibatkan sitokin IFN- dan IL-12. Kekebalan 2018, 49, 1148–1161.e7. [CrossRef]

40. Thongchot, S.; Jirapongwattana, N.; Luangwattananun, P.; Chirapapphaiboon, W.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; O Charoenrat, P.; Thuwajit, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. Pemindahan pakai sel T anti-nukleolin digabungkan dengan perencatan PD-L1 terhadap kanser payudara triple-negatif. Mol. Kanser Di sana. 2022, 21, 727–739. [CrossRef]