Gangguan Ingatan Jangka Pendek Visual dalam Penyakit Alzheimer Keluarga Presymptomatic: Kajian Pemerhatian Membujur

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAK

Ingatan jangka pendek visual (WSTM0 defisit termasuk pengikatan WSTM telah dikaitkan denganPenyakit Alzheimer(AD) daripada peringkat praklinikal hingga demensia, secara keratan rentas. Namun, Penyiasatan membujur masih kurang. Objektif kajian ini adalah untuk menilai fungsi VSTM secara longitudinal dan berhubung dengan permulaan simptom yang dijangkakan dalam kohort penyakit Alzheimer keluarga. Sembilan puluh sembilan individu (23 prasimptomatik; 9 simptom dan 67 kawalan) dimasukkan dalam kajian keratan rentas lanjutan dan sub-sampel 48 (23 pembawa prasimptomatik, 6 simptom dan 19 kawalan), menghadiri dua hingga lima lawatan dengan median selang 1.3 tahun, termasuk dalam kajian membujur. Peserta menyelesaikan tugas mengikat hubungan "What was where?" (yang mengukur memori untuk pengenalpastian objek, penyetempatan dan pengikatan lokasi objek di bawah keadaan beban dan kelewatan memori yang berbeza), penilaian neuropsikologi dan ujian genetik. Berbanding dengan kawalan, pembawa presymptomatic dalam tempoh 8.5 tahun anggaran permulaan gejala menunjukkan kadar penurunan yang lebih cepat dalam prestasi penyetempatan dalam keadaan kelewatan lama(4s) dan dalam ukuran neuropsikologi tradisional ingatan episodik lisan, Kajian ini mewakili penyiasatan WSTM membujur pertama dan menunjukkan bahawa perubahan dalam resolusi ingatan mungkin sensitif untuk mengesan penurunan kognitif dalam praklinikalPenyakit Alzheimersekurang-kurangnya seawal perubahan dalam tugas ingatan episodik lisan yang lebih tradisional.

Kata kunci:Penyakit Alzheimer keluarga, Penyakit Alzheimer, Penyakit Alzheimer Praklinikal, Ingatan jangka pendek visual, Anggaran permulaan simptom

Penyata pengarang kredit

Ivanna M. Pavisic Konseptualisasi, Metodologi, Penyiasatan; Penulisan-Draf asal; Jennifer M. Nicholas: Metodologi, Analisis Formal, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Yoni Pertzov: Pengkonsepan, Metodologi, Perisian, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Antoinette O'Connor: Pentadbiran projek, Penyiasatan, Penulisan-Semakan & Penyuntingan, Pemerolehan pembiayaan; Yuying Liang: Metodologi, Penyusunan Data, Penyiasatan, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Jessica D. Collins: Penyiasatan, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Kirsty Lu: Data Cration, Penulisan Semakan & Penyuntingan; Philip SJWeston: Pentadbiran projek, Penyiasatan, Penulisan-Semakan & Penyuntingan, Pemerolehan pembiayaan; Natalie S.Ryan: Penyiasatan, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Masud Husain: Pengkonsepan, Metodologi, Penulisan-Semakan & Penyuntingan; Nick C.Fox: Pengkonsepan, Metodologi, Penulisan-Semakan & Penyuntingan, Pemerolehan pembiayaan; Sebastian J. Crutch: Pengkonsepan, Metodologi, Penulisan-Semakan & Penyuntingan, Penyeliaan, Pemerolehan pembiayaan.

1. Pengenalan

Memori episod progresifkemerosotan adalah ciri utama yang menentukan penyakit Alzheimer (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Defisit dalam ingatan jangka pendek (STM), keupayaan untuk mengekalkan maklumat sementara dalam beberapa saat (Atkinson dan Shiffrin, 1968, 1971), agak kurang dikaji dengan baik. Secara klasik, STM telah diuji menggunakan ukuran 'span' di mana peserta diminta mengingat rentetan rangsangan (Groeger et al., 1999). Walaupun langkah kuantal (diskrit) sedemikian adalah asas untuk membangunkan pemahaman kita tentang fungsi ingatan, mereka tidak begitu sensitif untuk mengesan perubahan dalam resolusi ingatan disebabkan sifat binari tindak balas yang diukur (pengingatan betul vs salah). Pada tahun 2014, Ma dan rakan sekerja (Ma et al., 2014) mencadangkan pendekatan baharu untuk mengkaji resolusi dengan mana item dikekalkan, dengan alasan bahawa hanya kerana individu gagal mengingat item dengan betul, ini tidak bermakna mereka tidak ingat tentangnya. sama sekali. Tugas pembiakan tertunda (cth (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) bergantung pada mengingati ciri dan menghasilkan semula ciri yang disimpan tepat selepas tempoh pengekalan menggunakan ruang tindak balas analog berterusan (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). Dalam kajian baru-baru ini, tugas pembiakan tertunda telah dilaporkan lebih sensitif daripada ukuran span konvensional STM, terutamanya dalam populasi klinikal (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Tongkat

Pusat Penyelidikan Demensia, Jabatan Penyakit Neurodegeneratif, Institut Neurologi UCL, London, UK

b Institut Penyelidikan Demensia UK di University College London, London, UK

c Jabatan Perangkaan Perubatan, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK

d Jabatan Psikologi, Universiti Hebrew Jerusalem, Israel

e Jabatan Neurosains Klinikal Nuffield, Universiti Oxford, UK

f Jabatan Psikologi Eksperimen, Universiti Oxford, UK

Konsep 'AD praklinikal' terus berkembang dan tertakluk kepada perdebatan, tetapi kriteria klinikal semasa sekurang-kurangnya berdasarkan penyelidikan, membolehkan ia didiagnosis pada individu tanpa gejala tanpa bukti penurunan kognitif objektif (Sperling et al., 2011) tetapi dengan pengumpulan -amyloid (A ) (Jack dan Holtzman, 2013). Membangunkan pemahaman yang lebih baik tentang perubahan praklinikal AD dan menambah baik kaedah untuk pengesanan awal mungkin menawarkan peluang terbaik untuk kejayaan terapeutik sebelum kehilangan neuron yang tidak dapat dipulihkan telah berlaku.

Klik untuk serbuk Cistanche tubulosa untuk penyakit Alzheimer

Satu baris penyelidikan penting telah mencadangkan bahawa keupayaan untuk mengikat ciri objek bersama-sama dalam ingatan jangka pendek visual (VSTM) terjejas secara kritikal dalam AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). Minat dalam tugasan ini meningkat apabila kajian mencadangkan kemerosotan dapat dikesan pada peringkat praklinikal keadaan, lebih sensitif daripada ukuran ingatan tradisional yang lain (Parra et al., 2010b). Satu kajian oleh Liang dan rakan sekerja mendapati defisit untuk pengikatan lokasi objek dan penyetempatan kedudukan sasaran dalam pembawa penyakit Alzheimer familial presymptomatic (FAD), dalam keadaan tugas yang paling mencabar (beban tertinggi dan kelewatan paling lama untuk pengikatan lokasi objek dan beban tertinggi. merentas kelewatan untuk penyetempatan kedudukan sasaran (Liang et al., 2016)). FAD ialah keadaan dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi sama ada dalam presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2), atau protein prekursor amiloid (APP) (Ryan et al., 2016), dan mutasi patogeniknya dalam gen ini hampir 100 peratus penembus (Ryman et al., 2014). FAD berkongsi banyak ciri (iaitu klinikal, radiologi dan histopatologi) dengan AD sporadis (Rossor et al., 1996; Ryan dan Rossor, 2010), dan umur pada permulaan FAD adalah sama rata antara ahli keluarga, menjadikan kohort ini amat berharga kepada kajian peringkat praklinikal AD (Ryman et al., 2014).

Berdasarkan penemuan ini, beberapa soalan masih belum dijawab:

1. Adakah defisit praklinikal keratan rentas dalam VSTM juga dicerminkan dalam prestasi tugas membujur?;

2. Memandangkan jangkaan umur individu pada permulaan simptom boleh dianggarkan daripada permulaan ibu bapa mereka, apakah hubungan antara prestasi VSTM individu dan kedekatan dengan jangkaan tahun untuk permulaan (EYO) pada masa ujian?; Dan akhirnya, untuk perbandingan:

3. Adakah penurunan kognitif membujur dalam pembawa mutasi presymptomatic dan simptomatik dilihat dalam tugas neuropsikologi lain yang lebih tradisional?

Oleh itu, kami ingin terlebih dahulu memanjangkan kerja Liang dan rakan sekerja (Liang et al., 2016) dalam sampel yang lebih besar dan kedua untuk meneroka bagaimana VSTM dalam kedua-dua pembawa mutasi FAD presymptomatic dan simptomatik, berubah dengan EYO. Akhir sekali, sebagai perbandingan, kami menilai penurunan membujur dalam tugas neuropsikologi tradisional. Untuk pengetahuan kami, tiada kajian lain telah mengkaji fungsi VSTM secara longitudinal dalam kohort praklinikal seperti FAD.

2. Kaedah

2.1. Reka bentuk kajian dan peserta

Peserta telah diambil dari kajian FAD membujur yang sedang dijalankan di Pusat Penyelidikan Dementia, University College London, yang menerima rujukan dari seluruh UK jika mereka mempunyai sejarah keluarga dominan autosomal AD dan mutasi patologi yang diketahui dalam gen PSEN1 atau APP dalam sekurang-kurangnya satu ahli keluarga yang terjejas. Individu yang sihat (tanpa sejarah keluarga AD) juga telah diambil untuk kajian dari pangkalan data penyelidikan kami. Kriteria kemasukan juga memerlukan peserta mempunyai ketajaman penglihatan dan penglihatan warna yang normal atau diperbetulkan kepada normal dan Lebih daripada atau sama dengan ketepatan purata 70 peratus dalam prestasi pengenalan pada lawatan garis dasar (lihat (Liang et al., 2016)).

Analisis mutasi dijalankan menggunakan penjujukan Sanger (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Keputusan genetik tersedia untuk semua individu yang berisiko, sama ada secara klinikal atau penyelidikan. Keputusan genetik penyelidikan hanya dikongsi dengan ahli statistik yang terlibat dalam kajian itu dan tidak didedahkan kepada peserta atau penyelidik lain yang masih buta sama ada individu presymptomatic adalah pembawa mutasi atau bukan pembawa.

Akibatnya, kajian itu termasuk pembawa gejala, pembawa prasimptomatik, dan kawalan: individu bergejala adalah pembawa mutasi yang mempunyai gejala kognitif yang konsisten dengan AD; individu presymptomatic adalah pembawa mutasi yang tidak mengalami gejala dan yang mendapat markah sifar pada skala Clinical Dementia Rating (CDR) (Morris, 1993) dan peserta kawalan terdiri daripada kedua-dua bukan pembawa (individu berisiko yang diuji negatif untuk mutasi patologi) dan individu yang sihat (dari pangkalan data penyelidikan kami). Menurut Liang dan rakan sekerja, kami menggunakan EYO sebagai anggaran sejauh mana individu (prasimtomatik dan simptomatik) daripada permulaan simptom (Liang et al., 2016). Ini berdasarkan umur individu pada masa penilaian ditolak daripada umur di mana ibu bapa mereka mengalami gejala (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014) dengan nilai positif yang menunjukkan tahun dari / selepas permulaan dan nilai negatif yang menunjukkan tahun ke/pra-permulaan. Sama seperti kajian FAD sebelumnya (Weston et al., 2020), kami menjalankan analisis penerokaan di mana PMC dipisahkan kepada yang paling jauh dan yang paling hampir daripada permulaan yang dijangkakan menggunakan nilai median EYO PMC dalam dataset kami (8.5 tahun sebelum ini. permulaan). Ini menghasilkan empat kumpulan berikut berdasarkan status peserta pada penilaian garis dasar: pembawa simptom; pembawa mutasi prasimptomatik (PMC) 'awal' (lebih daripada 8.5 tahun dari permulaan jangkaan), PMC 'lewat' (kurang daripada 8.5 tahun dari permulaan jangkaan) dan kawalan. Ini dilakukan dengan menyedari bahawa perubahan kognitif yang halus berlaku walaupun pada peringkat prasimptomatik FAD (cth (O'Connor et al., 2020)) dan bahawa dengan mengasingkan PMC yang paling hampir dengan permulaan, defisit kognitif yang halus akan menjadi lebih ketara berbanding PMC yang paling jauh dari permulaan yang dijangkakan.

Selain itu, kami juga mempertimbangkan cara prestasi berubah secara berterusan dengan a) EYO (untuk semua pembawa FAD: bergejala dan prasimptomatik) dan b) tahun sebenar kepada/dari permulaan gejala (AYO) untuk pembawa bergejala (N=6) dan PMC yang bertukar menjadi pembawa gejala sepanjang kajian (N=3). Umur sebenar pada permulaan ditakrifkan sebagai umur di mana gejala progresif FAD mula-mula disedari oleh individu atau seseorang yang mengenali pesakit dengan baik.

Analisis keratan rentas termasuk 99 individu: 67 kawalan (16 adik beradik bukan pembawa) dan 32 pembawa mutasi, 9 daripadanya adalah gejala. Perbezaan antara kajian keratan rentas kami dan Liang serta rakan sekerja (Liang et al., 2016) ialah: penambahan n=17 individu berisiko (pembawa mutasi dan bukan pembawa); n=1 pembawa simptomatik dan pengecualian n=1 individu berisiko (lihat Bahan Tambahan, Rajah e1, untuk butiran). Ambil perhatian bahawa status mutasi individu yang berisiko ini tidak didedahkan untuk mengelakkan status genetik tidak jelas.

Analisis membujur termasuk 48 peserta yang menghadiri antara 2 dan 5 lawatan (median 3), pada selang antara 0.5 hingga 3.9 tahun (median 1.3): 19 kawalan (12 adik beradik bukan pembawa) dan 29 pembawa mutasi , 6 daripadanya adalah gejala dari penilaian pertama. (Min masa susulan: mengawal=2.8 [SD 1.7] tahun, julat {{20}}–6; PMC awal=3.7 [1.7] tahun, julat=1–6 tahun; PMC lewat=3.4 [1.7] tahun, julat=1–6; pembawa simptom=2.6 [0.7] tahun, julat {{38 }}–4))

Semua subjek memberikan persetujuan bertulis secara bertulis untuk mengambil bahagian. Kajian itu telah diluluskan oleh The National Hospital for Neurology and Neurosurgery dan Jawatankuasa Etika Penyelidikan Bersama Institut Neurologi (seterusnya, Jawatankuasa Perkhidmatan Etika Penyelidikan Kebangsaan, London Queen Square, Jawatankuasa Etika Penyelidikan ruj 11/LO/0753).

2.2. Protokol

Protokol kajian termasuk penilaian klinikal dan neuropsikologi dan "What was where?" Eksperimen VSTM (Pertzov et al., 2012). Temu bual terperinci telah dijalankan dengan individu berisiko FAD dan pemberi maklumat rapat mereka untuk menilai kehadiran gejala kognitif atau tingkah laku yang dikaitkan dengan AD. AD didiagnosis mengikut kriteria Dubois (Dubois et al, 2007, 2010). Pemeriksaan keadaan mental mini Folstein (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993), dan skala Kebimbangan dan Kemurungan Hospital (Zigmond dan Snaith, 1983) telah diberikan.

Bateri ujian neuropsikologi termasuk ukuran beberapa domain kognitif: ingatan episodik (ujian ingatan pengecaman (RMT) untuk perkataan dan muka (Warrington, 1996)); ingatan kerja (jangka digit (Wechsler, 1987)); fungsi intelek (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) (Wechsler, 1999)); fungsi eksekutif (Stroop (1935)); penamaan konfrontasi (ujian penamaan berperingkat (McKenna dan Warrington, 1983); perbendaharaan kata (skala kosa kata gambar British (BPVS) (Dunn dan Dunn, 2009)); aritmetik (Greded Difficulty Aritmetic Test (GNT) (Jackson dan Warrington, 1986)), persepsi visual (ujian keputusan objek daripada bateri objek visual dan persepsi ruang (VOSP) (Warrington dan James, 1991)); kelajuan pemprosesan (ujian simbol digit (Wechsler dan De Lemos, 1981)) dan anggaran kecerdasan pramorbid (Bacaan Dewasa Kebangsaan Ujian) (NART) (Law dan O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Jadual 1).

"Apa di mana?" telah diterangkan dalam penerbitan terdahulu (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Gambaran tugasan ditunjukkan dalam Rajah 1. Peserta duduk kira-kira 42 cm di hadapan skrin sensitif sentuh interaktif (Dell Inspiron One 2320) dengan matriks piksel 1920 × 1080-yang sepadan dengan kira-kira 62 × 35◦ daripada sudut visual. Dalam setiap percubaan, peserta melihat 1 atau 3 objek fraktal, masing-masing terletak secara rawak pada skrin, dan diminta mengingati identiti objek dan lokasinya. Skrin kosong kemudiannya dipaparkan untuk tempoh 1 atau 4saat (s), diikuti dengan tatasusunan ujian di mana dua fraktal muncul di sepanjang meridian menegak. Salah satu daripada ini adalah dalam tatasusunan memori sebelumnya (fraktal sasaran) manakala yang satu lagi adalah foil (pengganggu). Kerajang itu bukan objek asing tetapi merupakan sebahagian daripada kumpulan umum imej fraktal yang dibentangkan sepanjang eksperimen. Semua objek termasuk kerajang telah diambil daripada kumpulan 60 fraktal yang digunakan di seluruh eksperimen. Peserta dikehendaki memilih fraktal yang mereka ingat daripada tatasusunan memori dan menyeretnya ke lokasinya. Ini memberikan ukuran berterusan ralat penyetempatan. Setiap peserta melakukan blok latihan sebanyak 10 ujian (tidak termasuk dalam analisis) diikuti dengan dua blok ujian setiap satu terdiri daripada 10 percubaan dengan 1 fraktal dan 40 percubaan dengan 3 fraktal, dengan bilangan ujian yang seimbang dengan kelewatan 1s atau 4s antara ingatan dan tatasusunan ujian.

Dalam makalah ini, penemuan memfokuskan pada tiga hasil yang disertakan dalam kajian keratan rentas sebelumnya (Liang et al., 2016): Nilai min yang tidak diselaraskan diberikan dengan SD melainkan dinyatakan sebaliknya. SD=sisihan piawai; NA=tidak berkenaan; PMC=pembawa mutasi prasimptomatik; EYO=dianggarkan tahun hingga/dari permulaan simptom (nilai negatif menunjukkan usia yang lebih muda daripada anggaran umur mereka pada permulaan simptom); AYO=tahun sebenar hingga/dari permulaan (nilai positif menunjukkan tahun selepas permulaan); Skor kebimbangan dan kemurungan daripada HADS=skala kebimbangan dan kemurungan hospital; IQ=kecerdasan kecerdasan; MMSE=peperiksaan keadaan mental mini; CDR=skala penilaian demensia klinikal; Ujian ingatan pengecaman RMT =; ujian penamaan gred GNT =; Keputusan objek VOSP OD=daripada objek visual dan bateri persepsi ruang. Rentang digit ke hadapan dan ke belakang diambil daripada Skala Memori WMS-R ¼ Wechsler. Data neuropsikologi tersedia pada peringkat awal untuk 64 peserta untuk IQ prestasi, IQ lisan; 98 untuk jumlah aritmetik, GNT, NART, VOSP; 99 untuk muka RMT, perkataan RMT, rentang digit ke hadapan, rentang digit ke belakang; 71 untuk BPVS; dan 78 untuk Stroop (s). Tebal=ketara; *: perbezaan antara kumpulan pesakit dan kawalan bagi pembolehubah itu adalah signifikan pada p <0.05; **:="" perbezaan="" antara="" kumpulan="" pesakit="" dan="" kawalan="" bagi="" pembolehubah="" itu="" adalah="" ketara="" pada=""><>

• Prestasi pengenalan: perkadaran percubaan di mana objek yang betul telah dipilih.

• Ralat penyetempatan: jarak (dalam darjah sudut visual) antara pusat objek sasaran yang pernah diletakkan di lokasi yang diingati dan lokasi sebenar (asal) dalam tatasusunan memori (hanya objek yang dikenal pasti dengan betul).

•Ralat pertukaran: peratusan objek yang dikenal pasti dengan betul diletakkan dalam 4.5 darjah kesipian fraktal lain dalam keadaan item tatasusunan-3- asal sahaja (pengikat lokasi objek). Selaras dengan kajian terdahulu (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), ambang 4.5 darjah digunakan kerana objek tidak pernah dibentangkan kurang daripada 9 darjah antara satu sama lain dalam tatasusunan memori dan oleh itu objek tidak boleh ditukar dengan lebih daripada satu objek.

Liang dan rakan sekerja juga meneliti "Kawalan item terdekat (NIC)": indeks ketepatan penyetempatan tanpa mengira identiti objek, dikira sebagai jarak antara pusat objek sasaran yang pernah diletakkan di lokasi yang diingati dan pusat lokasi terdekat dalam tatasusunan ingatan –mana-mana item itu, iaitu, ia adalah agnostik kepada identiti fraktal terdekat. Ia menyediakan ukuran ralat penyetempatan yang mendiskaunkan kesan ralat swap untuk 3-keadaan item sahaja (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Keputusan untuk hasil ini disediakan dalam Bahan Tambahan (bahagian 2.2)

2.3. Analisis statistik

Disebabkan oleh taburan yang condong, ralat penyetempatan mutlak telah diubah log dan bahagian ralat swap diubah menjadi punca kuasa dua sebelum analisis.

2.3.1. Analisis keratan rentas

Sebagai kajian lanjutan, data pada mulanya dianalisis secara keratan rentas. Skor demografi asas dan neuropsikologi telah dibandingkan antara kawalan dan setiap pembawa gejala, PMC awal dan PMC lewat menggunakan ANOVA, atau ujian Kruskal-Wallis di mana taburan pembolehubah telah terpesong. Ujian tepat Fishers digunakan untuk membandingkan taburan jantina antara kumpulan.

Prestasi VSTM pada lawatan garis dasar dibandingkan antara kawalan dan setiap pembawa gejala, PMC awal dan PMC lewat menggunakan model regresi logistik untuk identiti objek dan model regresi linear untuk semua langkah lain. Ralat standard yang teguh telah digunakan untuk mengambil kira langkah yang berulang. Model telah dilaraskan untuk kelewatan (1 vs 4s), blok (1 vs 2), bilangan item (1 vs 3, jika berkaitan), jantina, umur pada garis dasar dan NART pada garis dasar. Ujian interaksi digunakan untuk mengkaji sama ada perbezaan kumpulan dalam prestasi, diubah mengikut kelewatan, blok, dan bilangan item.

2.3.2. Analisis membujur

Untuk menilai fungsi VSTM secara membujur, perubahan dari semasa ke semasa dalam VSTM telah disiasat dalam tiga cara: i) perbandingan kadar perubahan dalam prestasi VSTM (untuk setiap metrik) antara kawalan dan setiap pembawa gejala, PMC awal, PMC lewat (dengan kumpulan ditakrifkan oleh status mereka pada garis dasar). Perubahan membujur dalam identiti objek dianalisis menggunakan model regresi logistik kesan campuran dan analisis hasil VSTM yang lain menggunakan model kesan campuran linear. Model telah diselaraskan untuk kelewatan, blok, bilangan item (jika berkaitan), jantina, umur pada garis dasar, dan NART pada garis dasar, dan ujian interaksi digunakan untuk memeriksa sama ada perbezaan kumpulan dalam kadar perubahan dalam prestasi berubah mengikut kelewatan, blok. , dan beberapa item. ii) pemeriksaan perkaitan antara prestasi VSTM dan EYO sebagai ukuran berterusan (dalam pembawa mutasi prasimptomatik dan simptom) selepas menyesuaikan diri untuk penuaan yang sihat. Ini dilakukan dengan memasukkan status pembawa mutasi, EYO, kuasa dua EYO (dalam pembawa mutasi sahaja), dan umur semasa lawatan sebagai peramal dalam model. Termasuk kawalan, data membenarkan anggaran kesan umur semasa lawatan merentas kedua-dua kawalan dan pembawa mutasi. Rasional untuk memasukkan umur pada lawatan itu adalah untuk memastikan bahawa sebarang perbezaan yang diperhatikan dalam prestasi VSTM dengan peningkatan EYO boleh dikaitkan dengan EYO dan bukannya penuaan kerana mereka yang paling hampir dengan permulaan juga cenderung berumur lebih tua. Analisis ini menggunakan EYO sebagai ukuran berterusan dimasukkan untuk menangani batasan yang berkaitan dengan pengkategorian pengukuran EYO (Altman dan Royston, 2006). iii) pemeriksaan perkaitan antara prestasi VSTM dan AYO sebagai ukuran berterusan dalam peserta FAD di mana ini diketahui (pembawa gejala pada garis dasar (N=6) dan PMC lewat yang menjadi simptom semasa kajian-' penukar': N=3) selepas mengambil kira penuaan yang sihat seperti analisis EYO. Rasional untuk analisis ini ialah tahun yang sebenar, dan bukannya jangkaan, untuk permulaan akan memberikan anggaran yang lebih tepat tentang cara fungsi VSTM berubah mengikut kedekatan dengan permulaan. Bagi pendekatan ''i)', identiti objek dianalisis menggunakan model regresi logistik kesan campuran dan analisis hasil VSTM yang lain menggunakan model kesan campuran linear untuk pendekatan 'ii)' dan 'iii)'. Dalam pendekatan 'ii)' dan 'iii)', bagi setiap model perbezaan min yang diramalkan dikira untuk kawalan dan oleh EYO atau AYO dalam pembawa, menetapkan umur dan NART pada purata sampel dan untuk keseimbangan jantina yang sama dan keadaan tugas dan perbezaan antara min untuk pembawa mutasi dan min dalam kawalan juga dikira oleh EYO dan AYO. Tambahan pula, model telah diselaraskan untuk kelewatan, blok, bilangan item (jika berkaitan), jantina, dan NART pada garis dasar, dan ujian interaksi digunakan untuk memeriksa sama ada perkaitan dengan EYO atau AYO (masing-masing) berbeza dengan kelewatan, blok, dan bilangan item.

Akhirnya, untuk menilai sama ada penurunan kognitif dalam pembawa mutasi presymptomatic dan simptomatik dilihat dalam tugas neuropsikologi yang lebih tradisional. perubahan membujur dalam prestasi neuropsikologi dibandingkan antara kawalan dan setiap pembawa gejala, PMC awal dan PMC lewat, Regresi linear kesan campuran digunakan untuk analisis IQ lisan WASI, IQ prestasi WASI, aritmetik, BPVS, GNT, NART, dan Stroop . Model regresi logistik kesan campuran telah digunakan untuk perkataan RMT, muka RMT dan VOSP. Model regresi logistik ordinal kesan campuran telah digunakan untuk rentang digit ke hadapan dan rentang digit ke belakang. Semua model telah diselaraskan untuk jantina, umur pada garis dasar, dan NART pada garis dasar.

Untuk semua analisis, kepentingan statistik ditetapkan pada p < 0.05="" dan="" analisis="" dilakukan="" pada="" stata="" v.14="" atau="" lebih="" baru.="" lihat="" bahan="" tambahan="" untuk="" butiran="" lanjut="" tentang="" kaedah="" statistik="" (bahagian="">

3. Keputusan

3.1. Analisis keratan rentas untuk N=99

3.1.1. Demografi dan neuropsikologi tradisional

Ciri garis dasar kumpulan dibentangkan dalam Jadual 1. Enam puluh tujuh kawalan dan 32 pembawa melengkapkan "What was where?" tugas secara keratan rentas. PMC awal secara purata 12.9 tahun lagi daripada permulaan jangkaan mereka dan berbanding dengan kawalan secara purata lebih muda (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62), dan mempunyai markah yang lebih rendah dalam: IQ lisan (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15} }}, p=0.004) dan ukuran NART (U=204.5, p=0.006). PMC lewat adalah secara purata 5.8 tahun sebelum permulaan yang dijangkakan, dan berbanding dengan kawalan mempunyai pendidikan yang lebih rendah (U=183.5, p=0.021), kebimbangan garis dasar yang lebih rendah (U=219, p=0.034) dan skor kemurungan (U=205, p=0.018) dan mempunyai markah yang jauh lebih rendah untuk IQ lisan (t (60)=-2.78, p=0.007) tetapi markah yang serupa pada baki langkah. Pembawa gejala secara purata 3.0 tahun selepas permulaan yang dijangkakan dan seperti yang dijangkakan adalah lebih tua daripada kawalan (t (95)=3.11, p=0.026), mempunyai MMSE yang lebih rendah (U=65 , p < 0.001)="" dan="" markah="" yang="" lebih="" teruk="" pada="" tugasan="" neuropsikologi="" termasuk="" aritmetik="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" untuk="" perkataan="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" rentang="" digit="" (u="158," p="0.015)" dan="" stroop="" (u="39," p="">< 0.001)="" (jadual="" 1).="" selain="" itu,="" skor="" cdr="" global,="" menunjukkan="" kemerosotan="" kognitif="" yang="" konsisten="" dengan="" ad="" (pada="" peringkat="" yang="" agak="" awal:="" min="0.6" (sd="" 0.2),="" julat="0.5–1," jadual="">

Ciri garis dasar peserta yang termasuk dalam kajian membujur (N=48) diberikan dalam Bahan Tambahan (Jadual e1).

3.1.2. Prestasi VSTM

Prestasi VSTM adalah lebih teruk dengan beban memori yang lebih tinggi (3 vs 1 item) (nisbah odds (OR) untuk pengenalan yang betul=0.20 [95 peratus CI 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" ralat="" penyetempatan="2.82" kali="" lebih="" tinggi="" [2.65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0.001).="" kelewatan="" yang="" lebih="" lama="" (4="" vs="" 1s)="" turut="" dikaitkan="" dengan="" prestasi="" pengenalan="" yang="" lebih="" teruk="" (atau="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" dan="" penyetempatan="" prestasi="" (ralat="" penyetempatan="26.9" peratus="" lebih="" besar="" [21.9="" peratus="" ,="" 32.1="" peratus="" ],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001)="" tetapi="" tidak="" menjejaskan="" perkadaran="" swap="" (perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Pembawa simptomatik mempunyai 44.0 [95 peratus CI 25.4, 56.7] peratus kemungkinan lebih rendah untuk mengenal pasti sasaran dengan betul (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77.5]="" peratus="" ralat="" penyetempatan="" lebih="" besar="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" dan="" membuat="" perkadaran="" ralat="" swap="" yang="" lebih="" besar="" (perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0.001)="" berbanding="" dengan="" kawalan="" (lihat="" juga="" jadual="" 1="" untuk="" nilai="" min="" yang="" tidak="" dilaraskan).="" tiada="" perbezaan="" ketara="" antara="" pmc="" awal="" dan="" kawalan="" atau="" pmc="" lewat="" dan="" kawalan="" (jadual="" 1,="" rajah="" 2).="" tiada="" bukti="" untuk="" interaksi="" antara="" kumpulan="" dan="" kelewatan="" atau="" kumpulan="" dan="" bilangan="" item="" dalam="" pengenalpastian="" (ujian="" interaksi="" merentas="" kumpulan:="" kelewatan="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" item="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" atau="" penyetempatan="" (ujian="" interaksi="" merentas="" kumpulan:="" kelewatan="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" item="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)." walau="" bagaimanapun,="" terdapat="" interaksi="" antara="" kelewatan="" dan="" perkadaran="" ralat="" swap="" (ujian="" interaksi="" merentas="" kumpulan:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," di="" mana="" pembawa="" gejala="" menunjukkan="" perbezaan="" yang="" lebih="" besar="" berbanding="" dengan="" kawalan="" dalam="" kelewatan="" lama="" (perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="0.203" [0.121,="" 0.285];t="" (97)="4.89;" p="">< 0.001)="" daripada="" kelewatan="" pendek="" (perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="0.123" [0.058,="" 0.187];="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0.001)="" (ujian="" interaksi="" untuk="" kelewatan:="" pembawa="" tomatik="" simptom:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" pmc="" awal:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" pmc="" lewat:="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Walaupun tiada interaksi ketara kumpulan dengan blok (ujian interaksi merentas kumpulan: pengenalan Х2 (3)=3.09, p=0.378; penyetempatan F (3,97)=1.92, p {{10}}.131;swap F (3,97)=2.06, p=0.110 ), kami menyiasat prestasi dalam blok pertama dengan kelewatan, berikutan Liang dan rakan sekerja mendapati bahagian ralat swap yang jauh lebih tinggi dalam kumpulan PMC daripada kawalan, dalam keadaan penangguhan lama blok pertama (Liang et al., 2016). Seperti yang dilihat dalam analisis menyikat kedua-dua blok, dalam blok 1 pembawa gejala menunjukkan perbezaan yang lebih besar berbanding dengan kawalan dalam keadaan lengah lama (perbezaan dalam perkadaran ralat √swap=0.159 [0.039, 0.279]; t (97 )=2.62; p=0.010) daripada kelewatan pendek (perbezaan dalam bahagian ralat √swap=0.079 [-0.02, 0.179]; t (97)=1.55; p=0.125) (ujian interaksi untuk kelewatan dalam blok 1, pembawa gejala: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Tiada perbezaan ketara yang muncul pada tahap prasimptomatik untuk sama ada kelewatan dalam blok 1 (Jadual 1, Rajah 2)..

Secara keseluruhan, penemuan keratan rentas yang dibentangkan di sini tidak mereplikasi sepenuhnya kajian Liang dan rakan sekerja (Liang et al., 2016). Secara khusus, sementara peserta bergejala menunjukkan prestasi yang lebih buruk untuk semua metrik dalam kedua-dua kajian, PMC (awal atau lewat) tidak menunjukkan bukti untuk perkadaran ralat swap yang lebih besar dalam keadaan kelewatan paling lama seperti yang dilaporkan sebelum ini (Liang et al., 2016). Lihat Bahan Tambahan (bahagian 2.4, Rajah-e.5) untuk perbandingan langsung antara peserta baharu dan kohort yang sebelum ini diterbitkan oleh Liang dan rakan sekerja (Liang et al., 2016) dan Perbincangan untuk kemungkinan sebab perbezaan ini.

3.2. Analisis membujur untuk N=48

Empat puluh lapan individu yang melengkapkan sekurang-kurangnya dua lawatan tahunan telah dimasukkan dalam analisis membujur: 19 kawalan; 20 individu yang kekal sebagai PMC sepanjang tempoh kajian: 12 PMC awal, 8 PMC lewat; 3 penukar-peserta yang lewat PMC pada peringkat awal tetapi mengalami simptom pada lawatan susulan terakhir mereka dan 6 pembawa simptom.

Memandangkan semua lawatan bersama-sama, kelewatan yang lebih lama (1 vs 4s); beban memori yang lebih tinggi (3 vs 1 item); dan blok 1 (vs blok 2) mempunyai kesan ketara pada metrik VSTM yang mengakibatkan lebih teruk: penyetempatan, pengenalpastian dan prestasi ralat swap (ralat lebih besar, prestasi lebih lemah, lihat Bahan Tambahan, bahagian 2.3, untuk saiz kesan kelewatan, beban memori dan sekat pada setiap metrik VSTM).

3.2.1. Kadar perubahan dalam fungsi VSTM

3.2.1.1. Prestasi pengenalan. Sepanjang perjalanan kajian, terdapat sedikit perubahan dari semasa ke semasa dalam prestasi pengenalpastian dalam kawalan dan PMC (Z=− 0.11, p=0.913; PMC awal: Z { {9}}.19, p=0.850; PMC lewat: Z=− 1.23, p=0.217), manakala prestasi untuk pembawa gejala menurun dari semasa ke semasa (Z {{ 18}} − 2.53, p=0.011) (lihat Jadual 2 untuk kemungkinan peratusan pengecaman yang betul dari semasa ke semasa dalam setiap kumpulan).

Tiada perbezaan yang ketara dalam kadar perubahan prestasi pengenalan antara sama ada kumpulan PMC dan kawalan (PMC awal: Z {{0}}.22, p=0.830 berbanding kadar perubahan kawalan, PMC lewat: Z=− 0.85, p=0.395 berbanding kadar perubahan kawalan, lihat Jadual 2 untuk saiz kesan), manakala pembawa bergejala menunjukkan penurunan yang lebih pantas dalam prestasi pengenalan berbanding masa (Z=− 2.10, p=0.036 berbanding kadar perubahan dalam kawalan, dengan 42.8 [2.5, 66.4] peratus kemungkinan lebih rendah untuk pengenalan yang betul daripada kawalan pada garis dasar menurun kepada 64.7 [3.7, 80.2 ] peratus lebih rendah mengikut tahun 3, Rajah 3A).

Tiada interaksi yang ketara pada kadar perubahan antara kumpulan dan nombor item, panjang kelewatan atau blok jadi metrik ini tidak disiasat lebih lanjut (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa merentas ketiga-tiga kumpulan: item: Х2 (3)=2. 64, p=0.451; kelewatan Х2 (3)=2.08, p=0.557; blok: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Prestasi penyetempatan. Prestasi penyetempatan secara amnya kekal sama sepanjang tempoh kajian untuk kawalan (Z=0.34, p=0.737) dan PMC awal (Z=0.22, p {{10 }}.826), manakala ralat pengesanan setempat meningkat dari semasa ke semasa untuk PMC lewat (Z=2.55, p=0.011) dan pembawa simptomatik (Z=2.13, p { {18}}.033) mencerminkan penurunan dalam prestasi dari semasa ke semasa (lihat Jadual 2 untuk perubahan peratusan terlaras dalam ralat penyetempatan dari semasa ke semasa dalam setiap kumpulan)

Mengambil kira semua syarat tugas bersama-sama, PMC lewat dan pembawa gejala menunjukkan arah aliran ke arah kadar penurunan yang lebih pantas dalam prestasi penyetempatan berbanding kawalan (PMC lewat: Z {{0}}.74, p=0. 082 lwn kadar perubahan kawalan dan pembawa simptom: Z=1.84, p=0.066 lwn kadar perubahan kawalan). Tiada perbezaan dalam kadar perubahan diperhatikan antara PMC awal dan kawalan (Z=- 0.07, p=0.946) (lihat Jadual 2 untuk perbezaan saiz kesan antara setiap kumpulan pesakit dan kawalan).

Kedua-dua nombor item dan panjang tunda tetapi tidak menyekat, mempunyai kesan yang ketara ke atas perbezaan prestasi antara kumpulan, dengan perbezaan daripada kawalan yang lebih besar untuk kelewatan yang lebih lama dan dalam keadaan tiga item (ujian interaksi keseluruhan untuk min merentas ketiga-tiga kumpulan: item: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; kelewatan: Х2 (6)=20.99, p=0.002; blok Х2 (6) {{ 14}}.71, hlm=0.260).

Terdapat interaksi yang ketara antara kelewatan dan kumpulan dalam kadar perubahan (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa merentas ketiga-tiga kumpulan: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), yang mana untuk kumpulan PMC lewat dalam kelewatan 4s, tetapi bukan keadaan kelewatan 1s (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa dalam PMC lewat: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), PMC lewat menunjukkan peningkatan yang ketara dalam ralat penyetempatan dari semasa ke semasa berbanding yang dilihat dalam kawalan (4s, 1-item: Z=2.02, p=0. 043 dan 4s, 3-item: Z=2.67, p=0.008, lihat Jadual 2 untuk saiz kesan). Interaksi dengan kelewatan ini tidak dilihat untuk kumpulan pesakit lain (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa: PMC awal: Х2 (1)=2.40, p=0.123; pembawa gejala: Х2 (1 )=0.72, p=0.396) dan perbezaan dalam kadar perubahan antara kumpulan tidak bergantung pada bilangan item atau blok (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa merentas ketiga-tiga kumpulan: item Х2 (3)=3.96, p=0.266; blok Х2 (3)=2.50, p=0.474), menekankan bahawa penurunan dalam prestasi penyetempatan untuk PMC lewat adalah khusus untuk kelewatan yang lebih lama. Ini bermakna bahawa perbezaan dalam ralat penyetempatan antara PMC lewat dan kawalan adalah jelas daripada 2 tahun selepas garis dasar, dengan perbezaan terbesar dalam 3-item, keadaan kelewatan 4s (perbezaan 11.0 [-10.0, 36.8 ] peratus pada garis dasar, meningkat kepada 35.4 [5.4, 73.8] peratus pada 3 tahun) (Rajah 3B). Kumpulan PMC awal tidak menunjukkan perbezaan daripada kawalan dalam kadar perubahan ralat penyetempatan dalam sebarang keadaan (Jadual 2). Pembawa bergejala secara amnya mempunyai peningkatan yang lebih pantas dalam ralat penyetempatan berbanding kawalan, tetapi ini hanya mencapai kepentingan statistik dalam 3-item, keadaan kelewatan 1s (Z=2.02, p=0.043, lihat Jadual 2 untuk saiz kesan).

3.2.1.3. Prestasi ralat pertukaran. Prestasi ralat pertukaran untuk semua kumpulan, secara amnya kekal sama sepanjang tempoh kajian (kawalan: Z=− 0.08, p=0.937; PMC awal: Z {{ 9}} − 1.20, p=0.231; PMC lewat: Z=0.07, p=0.943 dan pembawa simptomatik: Z=− 1.18, p { {21}}.237, lihat Jadual 2 untuk perubahan dalam √kadaran ralat pertukaran dari semasa ke semasa dalam setiap kumpulan).

Tiada perbezaan dalam kadar perubahan dalam prestasi ralat pertukaran dari semasa ke semasa antara kumpulan dan kawalan PMC (awal: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 lwn kadar perubahan kawalan, lewat: Z=0.10, p=0.917 lwn kadar perubahan kawalan, lihat Jadual 2 untuk saiz kesan perbezaan). Walaupun pembawa bergejala membuat perkadaran ralat swap yang lebih besar daripada kawalan keseluruhan (ujian untuk perbezaan min prestasi antara kumpulan: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="" pada="" garis="" dasar="0.182" [0.093,="" 0.239]="" dan="" pada="" lawatan="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]),="" tiada="" perbezaan="" dalam="" kadar="" perubahan="" berbanding="" dengan="" kawalan="" (z="-" 1.02,="" p="0.309," rajah="" 3c)="" (lihat="" jadual="" 2="" untuk="" perbezaan="" saiz="" kesan="" antara="" setiap="" kumpulan="" pesakit="" dan="">

Walaupun terdapat hanya bukti yang lemah bahawa perbezaan antara kumpulan dalam perubahan dari semasa ke semasa dalam swap dipengaruhi oleh sekatan dan kelewatan (ujian interaksi untuk perubahan dari semasa ke semasa merentas ketiga-tiga kumpulan: blok: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}}86; kelewatan Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), kami secara khusus memeriksa kelewatan 4s blok 1, berikutan Liang dan rakan sekerja mendapati ralat swap yang lebih tinggi dalam PMC dalam keadaan ini (Liang et al., 2016). Terdapat aliran untuk peningkatan yang lebih besar dalam perkadaran ralat swap lebih masa untuk PMC lewat berbanding dengan kawalan (Z=1.65, p=0.099 berbanding kadar perubahan kawalan, lihat Jadual 2 untuk kesan saiz), walau bagaimanapun, kesan ini tidak mencapai kepentingan statistik. Tiada perbezaan dalam kadar perubahan berbanding kawalan diperhatikan untuk PMC awal (Z=0.21, p=0.830). Walaupun mempunyai perkadaran swap yang lebih tinggi dalam kelewatan 4s blok 1 (ujian untuk perbezaan min dalam prestasi antara kumpulan: Х2 (2)=15.32, p < 0.001;="" perbezaan="" dalam="" perkadaran="" ralat="" √swap="" pada="" garis="" dasar="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264]="" dan="" pada="" lawatan="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]),="" pembawa="" gejala="" tidak="" menunjukkan="" perbezaan="" dalam="" kadar="" perubahan="" berbanding="" kawalan="" dalam="" keadaan="" ini="" sama="" ada="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0.07,="" p="0.946)" (lihat="" jadual="" 2="" untuk="" perbezaan="" saiz="">

3.2.2. Hubungan antara prestasi VSTM dan kedekatan dengan permulaan simptom

3.2.2.1. Prestasi pengenalan. Tiada perkaitan yang signifikan antara prestasi pengenalan dan EYO dalam pembawa FAD (gabungan gejala dan prasimptomatik, Х2 (2)=4.24, p=0.120, Rajah 4A–C ). Namun begitu, prestasi pengenalpastian menurun dengan ketara dengan AYO dalam analisis subkumpulan pembawa dan penukar gejala (Х2 (2)=15.78, p < 0.001)="" (rajah="" 4b).="" perkaitan="" dengan="" eyo="" tidak="" berbeza="" mengikut="" bilangan="" item="" (ujian="" interaksi:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," panjang="" tunda="" (ujian="" interaksi:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" atau="" blok="" (ujian="" interaksi:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Prestasi penyetempatan. Ralat penyetempatan meningkat dengan ketara dengan EYO dalam pembawa mutasi FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Terdapat interaksi yang ketara dengan nombor item (ujian interaksi: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" dan="" panjang="" tunda="" (ujian="" interaksi:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" supaya="" defisit="" penyetempatan="" yang="" dikaitkan="" dengan="" kedekatan="" yang="" lebih="" dekat="" dengan="" permulaan="" adalah="" lebih="" besar="" dengan="" beban="" yang="" tinggi="" dan="" kelewatan="" yang="" lama="" (iaitu="" apabila="" permintaan="" memori="" adalah="" paling="" besar),="" tetapi="" tiada="" interaksi="" dengan="" blok="" (interaksi="" ujian:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." oleh="" itu,="" keputusan="" telah="" diperiksa="" mengikut="" item="" dan="" kelewatan.="" terdapat="" peningkatan="" yang="" ketara="" dalam="" ralat="" pengesanan="" setempat="" dengan="" kurang="" tahun="" untuk="" anggaran="" permulaan="" untuk="" pembawa="" pmc="" (atau="" lebih="" tahun="" selepas="" permulaan="" untuk="" pembawa="" bergejala)="" dalam="" kedua-dua="" 3-keadaan="" item="" (kelewatan="" 1s:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4s="" kelewatan:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)" tetapi="" tidak="" dalam="" 1-syarat="" item="" (1s="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." oleh="" itu,="" perkaitan="" adalah="" paling="" kukuh="" dalam="" item="" 3-,="" keadaan="" kelewatan="" 4s="" (rajah="" 4d),="" di="" mana="" perbezaan="" ketara="" dalam="" ralat="" penyetempatan="" min="" antara="" pembawa="" fad="" (prasimtomatik="" dan="" simptomatik)="" dan="" kawalan="" diperhatikan="" dari="" 6="" tahun="" sebelum="" permulaan="" yang="" dijangkakan="" (="" 20.1="" [5.5,="" 41.0]="" peratus="" ,="" z="2.62," p="">

Ralat penyetempatan juga meningkat dengan ketara dengan AYO dalam pembawa dan penukar gejala (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (Gamb. 4E).

3.2.2.3. Perkadaran ralat pertukaran. Tiada perkaitan yang signifikan antara perkadaran ralat swap dan EYO dalam pembawa FAD (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Rajah 4G) mahupun dengan AYO dalam kumpulan gejala dengan penukar ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Rajah 4H). Perkaitan dengan EYO tidak berbeza mengikut panjang kelewatan (ujian interaksi: Х2 (2)=3.75, p=0.153) atau blok (ujian interaksi: Х2 (2)=3 .58, hlm=0.167).

3.2.3. Perubahan membujur peserta pada neuropsikologi tradisional

Berikutan penemuan kami tentang kadar penurunan yang lebih pantas dalam prestasi penyetempatan, kami mempertimbangkan kadar perubahan dalam tugas neuropsikologi tradisional. Perbezaan ketara antara PMC lewat dan kawalan pada perkataan RMT diperhatikan kira-kira 1 tahun kemudian daripada perubahan prasimptomatik yang diperhatikan dalam prestasi penyetempatan (iaitu daripada 3 tahun selepas garis dasar), dengan 35.0 [45.6, 22.2] peratus lebih besar kadar penurunan setahun (Z=− 4.71, p < 0.001,="" rajah="">

Perbezaan ketara antara kawalan dan kumpulan PMC awal dilihat untuk muka RMT tetapi dalam arah yang bertentangan dengan yang dijangkakan (PMC awal: 13.7 [1.0, 28.0] peningkatan lebih tinggi dalam prestasi setiap tahun, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}}34). Tiada lagi perbezaan kumpulan yang ketara muncul pada tahap presymptomatic. Walaupun ukuran IQ lisan dan prestasi menunjukkan nilai yang lebih rendah untuk PMC pada garis dasar, tiada bukti untuk kadar penurunan yang lebih pantas berbanding dengan kawalan (VIQ: PMC awal: 0.9 [-1.1, 2.9 ] mata setahun, Z=0.85, p=0.398; PMC lewat: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: awal PMC: 0.07 [-1.5, 1.6] mata setahun, Z=0.09, p=0.930; PMC lewat: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Pembawa bergejala mempunyai kadar penurunan yang lebih besar daripada kawalan dalam: IQ prestasi (− 3.9 [-6.1, − 1.7] mata setahun, Z=− 3.45, p < 0.001);="" aritmetik="" (−="" 1.5="" [-2.7,="" 0.3]="" mata="" setahun,="" z="−" 2.51,="" p="0.012)" dan="" rentang="" digit="" ke="" belakang="" (66="" peratus="" lebih="" besar="" penurunan="" setiap="" tahun,="" atau="0.34" [0.13,0.91],="" z="−" 2.16,="" p="">

4. Perbincangan

4.1. Ringkasan penemuan

Matlamat kajian ini adalah untuk menyiasat fungsi VSTM dari semasa ke semasa menggunakan "What was where?" tugas dalam kohort AD praklinikal seperti FAD. Lebih khusus lagi, kami menyiasat a) perbezaan dalam kadar perubahan antara pembawa gejala dan prasimptomatik berbanding dengan kawalan; b) bagaimana VSTM berubah secara berterusan dengan kedekatan dengan permulaan dan c) sama ada penurunan membujur juga dilihat dalam ukuran neuropsikologi yang lebih tradisional. Penemuan utama ialah PMC 'lewat' (dalam tempoh 8.5 tahun anggaran permulaan) mempunyai kadar penurunan prestasi penyetempatan yang jauh lebih cepat, yang selaras dengan laporan terdahulu dari pusat kemerosotan nilai PMC kami mengenai ukuran ini menggunakan tugas yang sama. Walau bagaimanapun, tidak seperti laporan sebelumnya (Liang et al., 2016) PMC tidak menunjukkan perbezaan yang ketara dalam metrik perkadaran ralat swap - ukuran perduaan salah ikatan. Yang penting, perbezaan dalam prestasi penyetempatan daripada kawalan diperhatikan dalam PMC sekurang-kurangnya seawal perubahan dalam ukuran neuropsikologi tradisional ingatan episodik lisan. Prestasi penyetempatan juga merupakan satu-satunya metrik VSTM yang menunjukkan perkaitan yang ketara dengan EYO dengan kesan paling kuat yang diperhatikan dalam keadaan kelewatan yang lama sehingga 6 tahun sebelum anggaran permulaan simptom. Penemuan penting lain termasuk pembawa simptomatik yang menunjukkan kadar penurunan yang lebih pantas dalam prestasi pengenalan dan penyetempatan (walaupun kesan penyetempatan hanya didapati ketara dalam satu keadaan – 3-item, 1s – berkemungkinan besar disebabkan bilangan kecil dalam kumpulan ini) dan pengenalan prestasi menurun dengan peningkatan AYO.

Secara keseluruhannya, penemuan defisit penyetempatan dalam pembawa FAD –terutama pada mereka yang prasimptomatik – menunjukkan bahawa "What was where?" tugas mungkin sensitif dalam mengesan penurunan praklinikal.

4.2. Kesan keutamaan pada prestasi penyetempatan: apakah ukuran metrik ini?

Pengikatan hubungan dalam "What was where?" tugasan diukur secara konvensional menggunakan metrik 'perkadaran ralat pertukaran'. Dalam pendekatan ini, jika fraktal diletakkan dalam lingkungan 4.5 darjah daripada fraktal lain dalam tatasusunan memori, ia dianggap 'ditukar'. Walaupun ambang yang telah ditetapkan ini mengukur salah ikatan sebagai perkadaran ralat (berbanding dengan mengubah paradigma pengesanan yang menilai ketepatan antara keadaan terikat dan tidak terikat tetapi gagal untuk mengukur ralat itu sendiri), keputusan yang dibentangkan dalam kertas ini mencadangkan bahawa metrik prestasi penyetempatan, bukannya perkadaran ralat swap, mungkin lebih sensitif kepada penurunan pra-klinikal. Metrik prestasi penyetempatan mengukur jarak antara pusat objek sasaran yang pernah diletakkan di lokasi yang diingati dan lokasi sebenar (asal) dalam tatasusunan memori selepas fraktal yang betul telah dikenal pasti. Oleh itu, boleh dikatakan bahawa metrik ini menunjukkan resolusi atau kualiti ingatan semula identiti objek yang terikat pada lokasi tepatnya – dengan ralat yang lebih besar menunjukkan kurang ketepatan memori. Yang penting, defisit prasimptomatik diperhatikan dalam kedua-dua ralat penyetempatan dan metrik perkadaran swap dalam laporan Liang dan rakan sekerja (Liang et al., 2016), dan penemuan yang dibentangkan di sini menunjukkan bahawa prestasi penyetempatan boleh mewakili resolusi atau ketepatan pengikatan hubungan dengan lebih sensitif daripada perkadaran ralat swap - sekurang-kurangnya berkaitan dengan menjejaki penurunan prasimptomatik.

Selaras dengan cadangan ini, dengan cara yang sama, bahawa 'keadaan bentuk sahaja dalam tugas mengikat penghubung bentuk-warna pengesanan perubahan, menyumbang kepada 'keadaan tidak terikat; metrik prestasi pengenalan di sini, mungkin mewakili 'keadaan tidak terikat. Walaupun kadar penurunan yang lebih cepat dalam prestasi pengenalpastian juga diperhatikan dalam pembawa bergejala sebagai tambahan kepada prestasi penyetempatan, defisit pada PMC lewat adalah khusus untuk prestasi penyetempatan. Tambahan pula, perbezaan kumpulan antara PMC lewat dan kawalan telah dikurangkan apabila membandingkan kadar perubahan dalam 'metrik kawalan item terdekat (lihat Bahan Tambahan, bahagian 2.2). Ini menunjukkan bahawa beberapa ketidaktepatan dalam mengingati identiti dan lokasi objek, mungkin dijelaskan oleh kecenderungan untuk menyalahtempatkan fraktal ke lokasi fraktal lain (tidak kira sama ada ia adalah sasaran) dan bahawa perkadaran ralat swap-menjadi binari metrik-mungkin tidak cukup sensitif untuk mengesan perubahan halus ini.

Tumpuan pada prestasi penyetempatan sebagai ukuran ketepatan pengikatan hubungan adalah selaras dengan pandangan terkini model memori kerja, khususnya, model sumber, di mana ingatan menurun secara beransur-ansur dan berterusan dengan peningkatan bilangan item apabila sumber diagihkan secara fleksibel (Bays dan Husain,2008; Wiken dan Ma,2004). Yang penting, ketepatan penyetempatan menurun (tahap ralat meningkat) apabila tiga fraktal dibentangkan berbanding dengan satu. Dalam hal ini, mungkin relevan untuk diperhatikan kajian baru-baru ini oleh Weston dan rakan sekerja (Weston et al.2020) yang menunjukkan min difusitiviti yang lebih tinggi untuk PMC daripada kawalan di precuneus-sebuah rantau yang penting untuk imejan mental atau visuospatial dan berkait rapat dengan ingatan kerja. (Baddeley, 2003). Ini menekankan bahawa pengiraan precisian dalam ruang (cth. melalui ukuran berterusan seperti prestasi penyetempatan) mungkin paling sesuai untuk mengesan perubahan kognitif halus dalam PMC. Selain itu, memandangkan suapan ini lebih dominan dalam keadaan kelewatan yang lama, kemerosotan yang diperhatikan pada PMC lewat dari semasa ke semasa mungkin berkaitan dengan kesukaran dalam proses penyelenggaraan.

Kami membuat spekulasi bahawa penemuan membujur kami mungkin dijelaskan oleh 'akaun bersatu tentang lupa hippocampal merentasi skala masa pendek dan panjang', yang dicadangkan baru-baru ini oleh Sadeh dan Pertzov (2020) mengikut mana persamaan antara pendek (selang beberapa saat antara kajian dan ujian, cth. STM atau paradigma memori kerja) dan skala masa yang panjang (selang ujian kajian beberapa minit hingga hari/bulan) mencadangkan bahawa mekanisme berasaskan hippocampus tunggal mendasari ingatan dalam kedua-dua skala masa. Ini berbeza dengan pandangan yang pernah berlaku bahawa hippocampus (dicadangkan untuk menjadi salah satu kawasan terawal yang terjejas oleh patologi AD oleh sesetengah orang (Chan et al, 2016; Fox et al., 1996; Liang et al, 2017)) terlibat secara eksklusif dalam ingatan dan melupakan dalam jangka masa yang panjang. Kami mencadangkan bahawa proses yang serupa dengan pelupaan dipercepatkan boleh memberikan penjelasan untuk defisit yang diperhatikan dan bahawa peredaran masa mungkin menjadi punca lupa dalam PMC, Pelupaan dipercepatkan merujuk kepada proses ingatan jangka panjang di mana bahan baharu nampaknya dikodkan dan dikekalkan secara normal dalam tempoh sehingga 30 minit tetapi kemudian dilupakan pada kadar yang luar biasa pesat dalam beberapa jam hingga minggu berikutnya (Weston et al., 2018). Secara analog, keputusan kami menunjukkan bahawa ketepatan prestasi penyetempatan dalam VSTM untuk PMC lewat menurun pada kadar dipercepatkan berbanding dengan kawalan. Walaupun mekanisme yang tepat untuk proses ini kurang difahami, hippocampus telah terlibat dalam pembentukan dan pengekalan ingatan (Squire, 2009). Terutama, laporan terdahulu dari pusat kami telah menunjukkan korelasi yang kuat antara prestasi penyetempatan dan volum hippocampal (sekali diselaraskan untuk umur, jantina dan jumlah isipadu intrakranial). Oleh itu, mungkin terdapat proses khusus untuk hippocampus yang mendasari fenomena melupakan dipercepatkan ini merentasi skala masa-walaupun laporan lain telah menunjukkan bahawa atrofi dalam korteks entorhinal mendahului bahawa dalam hippocampus (Braak dan Braak, 1991; Liang et al.. 2017) dan topik-topik ini masih dalam perdebatan dalam bidang AD.

4.3. Mengintegrasikan keputusan VSTM dengan literatur terdahulu

Tidak seperti laporan dari pusat kami oleh Liang dan rakan sekerja yang menunjukkan bahagian yang lebih tinggi bagi ralat swap dalam PMC (Liang et al., 2016), defisit keratan rentas yang dibentangkan di sini hanya diperhatikan dalam pembawa gejala. Di samping itu, tiada perbezaan dalam kadar perubahan ralat pertukaran untuk mana-mana kumpulan pesakit berbanding kawalan. Walaupun pemisahan PMC menjadi 'lewat' dan 'awal' adalah novel, PMC secara keseluruhan tidak menunjukkan bahagian yang lebih besar daripada ralat swap sama ada (lihat Bahan Tambahan, Rajah-e5).

Beberapa sebab mungkin menjelaskan perbezaan ini. Pertama, perbezaan dalam ciri sampel PMC berbanding laporan Liang dan rakan sekerja (Liang et al., 2016) mungkin telah mempengaruhi keputusan. Kemasukan lebih banyak peserta PMC (23 dalam kajian kami berbanding 12 dalam Liang dan rakan sekerja dan 6 mutasi tambahan - 5 PSEN1 dan 1 APP) bermakna mereka secara purata lebih jauh daripada permulaan yang dijangkakan dan mempunyai julat EYO yang lebih luas berbanding dengan Laporan Liang dan rakan sekerja (min EYO=9.5 (SD 5.0) lwn 8.5 (3.8)). Ini mungkin mengakibatkan perbezaan prestasi memandangkan perkembangan penyakit berbeza-beza antara gen (dengan pembawa mutasi PSEN1 lebih kerap menunjukkan gejala kognitif bukan amnestik daripada pembawa mutasi APP (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) dan juga antara mutasi dalam gen yang sama (Pavisic et al., 2020b). Tambahan pula, PMC lewat dalam kajian kami mempunyai skor kebimbangan yang lebih rendah berbanding dengan kawalan (dalam kedua-dua sampel N=99 dan N=48) dan ini tidak berlaku untuk kumpulan PMC Liang dan rakan sekerja (di mana pesakit dan kawalan mempunyai skor kebimbangan yang sama berbanding kumpulan kawalan kami (Liang et al., 2016)). Walaupun tahap kebimbangan yang tinggi telah ditunjukkan memberi kesan negatif kepada kognisi (Okon-Singer et al., 2015) dan ingatan kerja visual secara khusus (cth (Spalding et al., 2020)), implikasi skor kebimbangan rendah pada kognisi adalah kompleks dan ia adalah sukar untuk menentukan sama ada ini boleh membawa beberapa kelebihan untuk prestasi PMC lewat terutamanya memandangkan pengurangan cerapan yang mungkin diperhatikan kadangkala dalam peringkat prasimptomatik FAD. Akhir sekali, oleh kerana penyetempatan yang agak tepat diperlukan untuk tindak balas dikira sebagai pertukaran, ralat swap mungkin kurang diwakili dalam kajian kami (dalam kedua-dua pembawa simptomatik dan prasimptomatik) terutamanya berdasarkan penemuan ralat penyetempatan. Interaksi yang tidak ketara antara kadar perkadaran ralat swap dan kelewatan dalam analisis membujur kami juga mengejutkan, namun penyetempatan yang semakin teruk terutamanya untuk kelewatan yang lebih lama mungkin telah menyelubungi interaksi ini juga.

Kelebihan kritikal kajian longitudinal berbanding penyiasatan keratan rentas ialah keupayaan untuk menilai apabila perubahan berlaku. Baru-baru ini, cadangan muncul menunjukkan bahawa AD berkembang dalam dua peringkat: fasa sub hippocampal yang dicirikan oleh kemerosotan dalam fungsi ingatan tanpa konteks seperti yang dinilai oleh tugas pengecaman, diikuti oleh peringkat hippocampal apabila gangguan dalam fungsi ingatan yang kaya konteks (seperti 'ingatan bersekutu') diperhatikan dan yang sepadan secara klinikal dengan peringkat di mana kemerosotan kognitif jelas (Parra, 2017). Dalam hal ini, adalah relevan untuk ambil perhatian bahawa prestasi membujur PMC adalah jauh lebih teruk daripada kawalan kedua-dua dalam tugas 'What was where?" (boleh dikatakan fungsi memori yang kaya konteks) dan dalam RMT untuk perkataan dan yang berubah dalam metrik penyetempatan tugas "What was where?" diperhatikan sekurang-kurangnya seawal perubahan dalam RMT untuk tugasan perkataan. Penurunan dalam ujian ingatan pengecaman biasanya dikaitkan dengan AD (cth (Diesfeldt, 1990)) dan sementara kebanyakan kepekaan telah diterangkan dalam AD bergejala, beberapa laporan mencadangkan diskriminasi pengiktirafan untuk pesakit gangguan kognitif ringan amnestik dengan bukti biomarker AD prodromal (Goldstein et al., 2019). Walau bagaimanapun, sensitiviti relatif dan sifat multikomponen bagi setiap ujian pasti mempengaruhi penemuan. Contohnya. , kawasan otak tertentu yang aktif semasa pengambilan episod ujian pengecaman (cth korteks prefrontal anterior kanan (Rugg et al., 1998) atau korteks entorhinal (Weston et al. , 2016)), mungkin juga bertindih dengan korelasi saraf pengikatan (rangkaian frontal-parietal-MTL untuk pengikatan konjungtif dan rangkaian parietal-occipital-temporal untuk pengikatan hubungan) (Jonin et al., 2019; Parra et al., 2015). Kajian pengimejan membujur termasuk langkah fisiologi seperti MRI berfungsi, dalam populasi AD praklinikal seperti FAD pra-simptomatik, oleh itu diperlukan untuk menentukan lagi kawasan otak mana yang menunjukkan defisit yang ketara dalam AD praklinikal berbanding dengan kawalan dan dalam susunan yang mana.

4.4. Had

Kajian semasa mempunyai beberapa batasan. Pertama, walaupun saiz sampel meningkat berbanding kajian keratan rentas sebelumnya (23 pembawa presymptomatic dalam kajian ini berbanding 12 pembawa presymptomatic dalam (Liang et al., 2016)), ini masih agak kecil disebabkan oleh prevalens FAD yang rendah. Kedua, perkembangan penyakit adalah kompleks dan tidak dicirikan dengan baik dalam kesusasteraan, terutamanya dalam FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Oleh kerana kajian kami termasuk pembawa mutasi dari silsilah dengan mutasi PSEN1 dan APP yang berbeza, ada kemungkinan bahawa dengan mempertimbangkan semua pembawa FAD bersama-sama, heterogenitas dalam perkembangan penyakit antara gen dan mutasi mungkin telah menjejaskan keputusan kami. Walau bagaimanapun, mencipta subkumpulan berasaskan mutasi tidak mungkin dilakukan kerana isu mengenai kesahihan pemodelan kumpulan kecil tersebut. Tambahan pula, PMC 'lewat' adalah kumpulan heterogen dalam EYO individu itu menjangkau dalam tempoh 8.5 tahun sebelum permulaan yang dijangkakan; min=− 5.8 (SD 1.8) tahun dan anggaran ini adalah tidak tepat memandangkan variasi umur dalam keluarga pada permulaan (Ryman et al., 2014). Analisis penerokaan yang dilakukan untuk memisahkan PMC dengan pemisahan median mempunyai hadnya juga, kerana sesetengah peserta mungkin terletak berdekatan antara satu sama lain dalam EYO tetapi diklasifikasikan ke dalam kumpulan yang berbeza. Namun, penyiasatan prestasi VSTM dan EYO pada skala berterusan dibentangkan sebagai pendekatan pelengkap, sebahagiannya atas sebab ini. Ketiga, pemerhatian kualitatif prestasi VSTM dalam 'penukar' menunjukkan bahawa untuk semua metrik VSTM, prestasi tidak mengikut corak unik apabila peserta beralih ke peringkat tanpa gejala (bagi sesetengah peserta, markah bertambah teruk manakala bagi yang lain mereka kekal stabil). Melaporkan kebolehubahan yang besar ini mungkin hasil daripada 100 percubaan yang disiapkan oleh peserta pada setiap lawatan sebagai tambahan kepada batasan yang dinyatakan sebelum ini adalah penting kerana ia menimbulkan pertimbangan baru tentang penggunaan tugas tersebut pada peringkat individu. Akhir sekali, penemuan kami juga boleh dijelaskan oleh perhatian dan tuntutan frontal/eksekutif tugas ini (dengan ukuran penyetempatan sangat sensitif kerana sifatnya yang berterusan), dan bukannya aspek visuospatial atau ingatan per se serta perbezaan dalam kehidupan- faktor kursus (cth status sosioekonomi dan jenis pekerjaan), beberapa daripadanya telah ditunjukkan memberi kesan kepada permulaan dan kadar penurunan kognitif pada individu dengan mutasi FAD tertentu (cth (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Secara keseluruhan, penemuan yang dibentangkan dalam kertas ini mempunyai implikasi penting untuk kegunaan dan kebolehpercayaan tugas ini terutamanya kerana defisit tertentu dalam PMC (contohnya ralat pertukaran) tidak direplikasi. Terutamanya, kajian FAD baru-baru ini oleh Norton dan rakan sekerja (Norton et al., 2020), mendapati bahawa keadaan yang memerlukan pengikatan warna dan bentuk konjunktif tidak dikaitkan dengan tau (diukur dengan tomografi pelepasan positron - PET) tetapi sebaliknya -keadaan "bentuk sahaja" yang mengikat menunjukkan hubungan yang lebih kukuh. Ini menekankan bahawa masih banyak yang perlu difahami tentang pengikatan VSTM dan kajian kumpulan yang membandingkan pengikatan konjungtif dan perhubungan dari semasa ke semasa akan memberikan data kritikal tentang proses yang terjejas, pada peringkat apa dan dalam susunan yang mana.

Secara membujur, pemerhatian bahawa defisit dilihat pada PMC lewat tetapi tidak pada PMC awal menimbulkan persoalan penting apabila "Apa di mana?" tugas - atau pengikatan hubungan sebagai fungsi kognitif - mungkin sensitif untuk mengesan penurunan praklinikal dalam AD. Dalam hal ini, perlu diperhatikan bahawa dalam analisis EYO sebagai ukuran berterusan, defisit dilihat sehingga 6 tahun sebelum anggaran umur pada permulaan simptom (min EYO bagi PMC lewat). Kajian masa depan dengan saiz sampel yang lebih besar dan julat EYO yang lebih luas harus menyiasat soalan tentang kegunaan dan kebolehpercayaan dengan lebih lanjut.

4.5. Kesimpulan

Untuk pengetahuan terbaik kami, ini adalah penyiasatan membujur pertama mengenai fungsi VSTM dalam sampel praklinikal seperti FAD dalam tempoh bertahun-tahun. Penemuan kami menyerlahkan bahawa menilai tahap ralat pada skala berterusan mungkin merupakan ukuran sensitif penurunan membujur dalam peringkat presymptomatic FAD. Analogi dengan hipotesis melupakan dipercepatkan, kami membuat spekulasi fenomena yang sama mungkin menjelaskan defisit VSTM, di mana keupayaan untuk mengingati secara spasial dan mengekalkan perwakilan memori dilupakan dengan masa pada 'kadar dipercepatkan' dalam FAD prasimptomatik berbanding dengan kawalan.

Secara lebih luas, keputusan ini memerlukan penerokaan lanjut terutamanya berdasarkan persamaan antara AD sporadis dan kekeluargaan dan kepentingan mengenal pasti dan menjejaki individu yang berisiko untuk membangunkan AD seawal mungkin untuk ujian intervensi. Kajian membujur masa depan, yang secara idealnya mentadbir tugas pengikatan konjunktif dan hubungan kepada sampel yang sama mungkin ingin menyiasat korelasi prestasi dengan hasil fungsian, volum hippocampal, atau pemendapan amiloid-beta, untuk mengesahkan lagi penggunaannya untuk tujuan pemeriksaan dan pemantauan dalam FAD dan populasi AD praklinikal lain secara lebih meluas.