Vaksinasi Sebagai Langkah Pencegahan yang Menyumbang Kepada Kecergasan Imun

PERANAN BARU UNTUK VAKSIN

Penduduk global semakin tua. Hasil daripada pencegahan penyakit berjangkit yang berkesan pada peringkat bayi dan awal kanak-kanak di negara yang mempunyai sumber yang baik, bahagian terbesar beban penyakit yang boleh dicegah dengan vaksin kini adalah pada orang dewasa yang lebih tua: contohnya, bilangan orang dewasa yang meninggal dunia akibat penyakit yang boleh dicegah dengan vaksin. penyakit di Amerika Syarikat kini 350-kali lebih tinggi daripada bilangan kematian seperti itu pada kanak-kanak1. Apabila populasi semakin meningkat, "Penuaan yang sihat", yang ditakrifkan oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) sebagai "proses membangunkan dan mengekalkan keupayaan fungsi yang membolehkan kesejahteraan pada usia yang lebih tua" 2 menjadi kritikal kepada kemampanan sosial dan ekonomi dalam tempoh dua puluh tahun. -abad pertama. Sehubungan itu, mencapai 'Penuaan Sihat' menjadi tumpuan kesihatan awam utama2 .

Dengan perkembangan masyarakat dan peningkatan berterusan keadaan perubatan, purata jangka hayat manusia semakin lama dan lebih lama, dan fenomena penuaan menjadi semakin biasa di seluruh dunia. Walau bagaimanapun, apabila orang semakin tua, imuniti badan seseorang secara beransur-ansur menjadi lemah, yang berkait rapat dengan peningkatan fenomena penuaan. Walau bagaimanapun, kita harus melihat secara positif hubungan antara penuaan dan imuniti untuk mengetahui kesan positif dan faktor positif.

Pertama, apabila umur seseorang meningkat, imuniti mereka terhadap penyakit berkurangan dan mereka menjadi lebih terdedah kepada penyakit. Tetapi sebenarnya, ini juga telah menggalakkan perhatian orang ramai kepada gaya hidup sihat dan pencegahan penyakit, memberi lebih perhatian kepada senaman fizikal, diet, dan tabiat kebersihan, untuk mengekalkan kesihatan mereka dengan lebih baik.

Kedua, sementara imuniti warga tua semakin lemah, mereka cenderung mempunyai lebih banyak masa lapang dan boleh menguruskan kesihatan fizikal dan mental mereka dengan lebih baik. Orang dewasa yang lebih tua, sebagai contoh, boleh menghabiskan lebih banyak masa untuk meneliti diet sihat dan ubat herba untuk kekal sihat dan melambatkan penuaan badan mereka.

Akhir sekali, lingkaran sosial warga tua akan menjadi lebih luas, yang membantu meningkatkan komunikasi emosi dan mengurangkan tekanan, dan menggalakkan pengekalan kesihatan fizikal dan mental. Dan interaksi sosial yang baik seperti ini juga mempunyai kesan positif yang signifikan terhadap imuniti warga tua.

Kesimpulannya, walaupun terdapat beberapa korelasi antara penuaan dan imuniti yang lemah, kita tidak seharusnya melihatnya sebagai faktor negatif. Sebaliknya, sambil melihat mereka secara seimbang, kita harus mencungkil secara mendalam faktor-faktor positif dan pengaruh positif, untuk menggalakkan pengekalan kesihatan fizikal dan mental warga tua dan pembangunan masyarakat. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara terlebih dahulu kerana polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan menguatkan sel imun. kesan bakteria.

Klik suplemen cistanche deserticola

Program vaksinasi bayi dan awal kanak-kanak yang dilaksanakan sejak tahun 1940-an membawa manfaat yang meluas kepada masyarakat dengan mencegah kematian dan hilang upaya akibat jangkitan kanak-kanak yang biasa sebelum ini, dengan kesan ekonomi positif jangka panjang yang besar3. Pada abad kedua puluh satu, peranan vaksinasi sedang berkembang, meluas daripada fokus utama pada pencegahan kematian sebelum masanya kepada meningkatkan kesihatan dan kesejahteraan keseluruhan sepanjang hayat4. Pendekatan ini, sering dipanggil vaksinasi kursus hayat, bertujuan untuk membolehkan individu mendapat keuntungan daripada pencegahan penyakit dan faedah kesihatan tidak langsung yang berkaitan dengan vaksinasi sepanjang semua peringkat kehidupan5.

Di peringkat global, sebahagian besar orang telah menerima sekurang-kurangnya beberapa vaksin semasa bayi, kanak-kanak, remaja dan/atau ketika dewasa. Vaksin menyumbang kepada kesihatan dengan mencegah penyakit yang berpotensi melumpuhkan atau membawa maut. Tetapi adakah mereka menyumbang dengan cara lain? Bolehkah kesan tidak langsung vaksin yang lain pada sistem imun menyumbang kepada kesihatan jangka panjang? Walaupun penuaan disertai dengan penurunan imun (immunosenescence), sistem imun mengekalkan beberapa tahap keplastikan dan kepelbagaian sebagai tindak balas kepada cabaran luaran, walaupun pada usia tua. Dalam artikel ini, kita membincangkan konsep "kecergasan imun" dan cara berpotensi membina sistem imun yang berdaya tahan untuk kesihatan yang lebih baik. Dua ciri penting sistem imun yang mampu memodulasi daya tahan imun pada usia yang lebih tua ialah imuniti terlatih semula jadi hasil daripada pengaturcaraan semula epigenetik6,7, dan pengembangan repertoir sel T dan tindak balas sel B yang menjadi terhad dengan peningkatan usia. Kami berpendapat bahawa vaksin boleh menyumbang secara positif kepada kecergasan imun, ditakrifkan secara longgar sebagai keupayaan untuk menyesuaikan diri dengan cabaran luaran dengan memasang dan mengawal tindak balas imun yang sesuai, dengan cara yang baru mula difahami, dan vaksinasi sepanjang hayat boleh menjadi asas. alat untuk mencapai penuaan yang sihat.

SIFAT DAN PENENTU PENUAAN YANG SIHAT

Immunosenescence merujuk kepada kemerosotan global secara beransur-ansur dari pelbagai aspek sistem imun yang mengiringi proses penuaan normal (Rajah 1) 8. Komponen struktur sistem imun seperti sumsum tulang dan timus mengelilingi dan mengurangkan jumlah, dan pengeluarannya sel imun yang naif berkurangan dengan ketara dengan usia. Tindak balas sel T dan sel B dikurangkan, dengan lebih sedikit prekursor tersedia dan bahagian sel memori homogen yang lebih tinggi. Disregulasi epigenetik dalam sel B dan T, yang dicirikan oleh metilasi DNA dan perubahan kepada ekspresi histon dan asetilasi, dianggap menyumbang kepada persekitaran proinflamasi ('radang'), dengan kecenderungan meningkat kepada rangsangan reaktif dan tidak spesifik secara meluas yang menggalakkan perkembangan keradangan kronik, penyakit autoimun dan kanser (Kotak 1) 8–11. Pengaturcaraan semula epigenetik semasa penuaan juga boleh mengurangkan keupayaan untuk bertindak balas secara berkesan terhadap cabaran imun seperti jangkitan atau vaksinasi10.

Kadar dan tahap imunosenescence tidak tetap dan sistem imun mungkin mengekalkan tahap keplastikan yang tinggi semasa usia yang lebih tua. Pada tikus, defisit khusus dalam glikolisis selular dan metabolisme satu karbon mitokondria telah dikenal pasti dalam sel T yang berumur12. Walau bagaimanapun, secara ketara, penambahan produk metabolisme satu karbon meningkatkan pengaktifan sel T dan berfungsi ex vivo, menunjukkan bahawa beberapa perubahan selular yang mengiringi penuaan imun boleh diterbalikkan atau dicegah.

Walaupun umur kronologi sangat dikaitkan dengan kesihatan imun, ia tidak semestinya faktor yang paling penting. Umur biologi individu (halaman bio) ialah penunjuk yang lebih tepat untuk mengekalkan jangka hayat yang sihat dan jangka hayat yang aktif8,13,14. Bioage ialah fungsi pelbagai pengaruh intrinsik dan ekstrinsik seperti susunan genetik, penyakit terdahulu dan sedia ada, pendedahan alam sekitar (toksin, ubat-ubatan, merokok, alkohol, dll.), diet, aktiviti fizikal, dan tingkah laku dan pendedahan gaya hidup yang lain8. Biomarker epigenetik penuaan ('jam epigenetik') berdasarkan tahap metilasi DNA telah dibina oleh Horvath, Hannum, dan Levine15. Biomarker epigenetik DNAm PhenoAge Levine berkorelasi dengan mortaliti semua sebab, morbiditi dan faktor luaran seperti diet, indeks jisim badan, senaman dan tahap pendidikan, dan termasuk tandatangan imun yang konsisten dengan hipotesis keradangan16. Walau bagaimanapun, setakat ini, kaedah piawai dan disahkan untuk mengukur umur bio dengan pasti menggunakan biomarker atau ukuran badan berfungsi tidak tersedia14,17,18. Walau bagaimanapun, anggaran umur bio adalah ramalan tindak balas terhadap vaksinasi, kelangsungan hidup, dan fungsi kognitif pada usia lebih tua 14,17-19. Walaupun kedua-dua faktor genetik dan persekitaran membentuk bioage, pengaruh yang dikenakan oleh faktor persekitaran mempengaruhi kadar perubahan dalam bioage, dan kesan pengaruh tersebut meningkat dengan umur18,20. Ini menunjukkan bahawa bioage boleh menerima manipulasi luaran pada tahap epigenetik, dengan potensi kesan positif atau negatif.

Status imun mana-mana individu ialah jumlah solekan genetik mereka dan semua pengaruh luaran yang mereka alami, iaitu imunobiografi11. Sistem imun adalah sangat plastik, dapat mengenali dan bertindak balas terhadap cabaran imun dalaman dan luaran yang berterusan11. Oleh itu, imunobiografi boleh dianggap sebagai jumlah semua tindak balas kepada jenis, dos, dan urutan pendedahan antigen yang berlaku semasa hayat seseorang. Setiap jangkitan, vaksinasi, dan pendedahan alam sekitar menyumbang kepada pendidikan sistem imun semula jadi dan adaptif yang mendasari tindak balas kepada semua pendedahan berikutnya. Kebolehubahan yang luas ini dicerminkan dalam kapasiti imuniti yang sangat heterolog yang diperhatikan pada orang dewasa dan merupakan bukti sistem imun yang sentiasa berkembang21.

Fenotip imun berbeza dengan ketara antara individu pada umur yang sama, termasuk kembar monozigotik yang serupa secara genetik. Kajian berkembar telah memberikan petunjuk penting tentang pengaruh alam sekitar terhadap fenotip imun. Walaupun memulakan kehidupan dengan profil epigenetik yang hampir sama, dari masa ke masa, tahap metilasi DNA dan asetilasi histon berbeza dengan ketara dalam kembar, mungkin disebabkan oleh pengaruh persekitaran yang berbeza dan 'hanyut' epigenetik, mengakibatkan fenotip selular yang semakin berbeza dari semasa ke semasa22. Dalam kembar monozigotik, variasi dalam tindak balas imun terhadap vaksinasi influenza, dan variasi dalam populasi sel tertentu, paras serum interleukin, dan protein serum lain sebahagian besarnya adalah hasil daripada pengaruh yang tidak boleh diwarisi dan menjadi lebih ketara dengan peningkatan umur20.

Senarai pengaruh persekitaran yang membentuk imunobiografi boleh dikatakan tidak terhad23. Selain daripada umur dan jantina, pengaruh kuat yang diketahui ialah jangkitan kronik yang disebabkan oleh sitomegalovirus (CMV), virus kekurangan daya tahan manusia (HIV), atau tuberkulosis, dan mikrobiom—itu sendiri diketahui berkait rapat dengan homeostasis sistem imun24. Mikrobiom terus berkembang sebagai tindak balas kepada faktor luaran, seperti diet, pengambilan ubat-ubatan dan patogen, dan pendedahan alam sekitar yang lain: contohnya, berdekatan dengan haiwan peliharaan, ternakan, toksin, dan aktiviti fizikal16,25,26. Dysbiosis (mikrobiom tidak seimbang) ialah kejadian patogenik yang dikaitkan dengan tindak balas hiperimun dalam usus, peningkatan kebolehtelapan usus, dan gangguan tindak balas imun sistemik25. Perkembangan atau keterukan pelbagai penyakit radang seperti penyakit radang usus, multiple sclerosis, arthritis rheumatoid, diabetes, dermatitis atopik, asma, serta obesiti, sindrom metabolik, dan kanser kolorektal semuanya telah dikaitkan dengan disbiosis dan kehilangan integriti imun. mukosa usus26.

Oleh itu, sistem imun diprogramkan oleh pendedahan alam sekitar yang mempunyai implikasi jangka panjang untuk kesihatan23,27. Oleh itu, ia berikutan bahawa pendedahan berpandu berpotensi memodulasi sistem imun untuk memaksimumkan hasil kesihatan yang bermanfaat dan bahawa adalah mungkin untuk mengambil kesempatan daripada kebolehsuaian sistem imun untuk meningkatkan kesihatan pengantara imun sepanjang hayat27.

KECERGASAN IMUN

Kecergasan imun boleh ditakrifkan sebagai keadaan di mana sistem imun individu berdaya tahan, mempunyai kapasiti intrinsik untuk menyesuaikan diri dengan cabaran luaran dengan membangunkan dan mengawal tindak balas imun yang sesuai28. Daya tahan ialah keupayaan sistem imun untuk kembali ke homeostasis selepas cabaran luaran. Dalam erti kata lain, kecergasan imun ialah keupayaan untuk melancarkan tindak balas imun minimum yang sesuai yang diperlukan untuk menangani dengan cekap sumber rangsangan imun, memastikan individu itu kekal dalam kesihatan yang baik. Dengan cara yang sama seperti senaman menyumbang kepada keadaan umum kecergasan fizikal, kecergasan imun boleh dilihat sebagai keadaan umum yang tidak menjamin kesihatan tetapi mengurangkan risiko kesihatan yang tidak baik.

Membina sistem imun yang "cergas" bergantung pada tahap tertentu kecenderungan genetik, tetapi faktor luaran yang secara positif mempengaruhi dan melatih sistem imun ke arah kesihatan jangka panjang nampaknya lebih penting20. Pendidikan sistem imun bermula sebelum kelahiran melalui diet ibu dan pendedahan intra-rahim kepada antibiotik, patogen, atau toksin. Kemudian, kaedah penghantaran, penyusuan susu ibu, pendedahan kepada haiwan peliharaan dan ternakan, pewarisan mikrobiota daripada ahli isi rumah, dan pendedahan kepada antibiotik, ubat dan toksin, semuanya menjejaskan sistem imun yang sedang berkembang dan mempengaruhi tindak balas terhadap pendedahan antigen pada masa hadapan, termasuk vaksinasi29– 32. Pengaruh persekitaran penting yang diketahui terhadap sistem imun pada masa dewasa ialah diet, senaman, kehadiran jangkitan kronik, dan pendedahan kepada bahan pencemar biasa seperti merokok. Tiga daripada empat ini sebahagian besarnya berada di bawah kawalan individu, agak mudah menerima perubahan, dan termasuk dalam piramid gaya hidup sihat yang dicadangkan oleh Philip et al.5, yang turut memasukkan imunisasi kursus hayat sebagai komponen utama. untuk membina kecergasan imun (Rajah 2).

Diet yang sihat adalah penting untuk mengekalkan mikrobiom yang sihat, yang seterusnya penting untuk homeostasis imun, mencegah penjajahan dan pencerobohan oleh patogen, menggalakkan toleransi terhadap bakteria yang menjajah, dan mengekalkan integriti penghalang mukosa usus33.

Senaman boleh memberi kesan positif yang besar pada sistem imun adaptif dan semula jadi34. Pada orang yang lebih tua, senaman meningkatkan percambahan sel T, meningkatkan bilangan dan fungsi neutrofil dan sel NK, meningkatkan fungsi monosit/makrofaj, dan nampaknya membetulkan keadaan pro-radang yang berkaitan dengan penuaan imun melalui pengurangan rembesan sitokin pro-radang34 ,35. Bersenam sejurus sebelum pemvaksinan nampaknya meningkatkan tindak balas imun, dan kadar perlindungan seroproteksi yang lebih tinggi terhadap vaksin influenza diperhatikan pada orang tua yang menjalankan 10-program latihan kardiovaskular sebulan36,37.

Semasa jangkitan kronik seperti hepatitis B, hepatitis C, dan HIV, antigen secara berterusan dibentangkan kepada sistem imun, yang membawa kepada rangsangan imun berterusan bagi sel CD8 ditambah T khusus virus yang boleh menjadi letih dari segi fungsi38. Keletihan imun dicirikan oleh percambahan jangka panjang sel T sebagai tindak balas kepada kehadiran antigen yang berterusan, dengan kehilangan fungsi efektor dan ingatan, penentangan terhadap apoptosis, dan penuaan imun dipercepatkan yang berkaitan dengan pergeseran telomere38. Salah satu jangkitan kronik yang paling biasa ialah CMV, virus herpes di mana-mana dengan tahap "berbau" terpendam yang hanya boleh dikawal dengan pengawasan imun yang berterusan39. Jangkitan CMV terkawal (mengekalkan keadaan terpendam) nampaknya memberikan beberapa faedah imun termasuk tindak balas yang lebih baik terhadap vaksin influenza dan mengurangkan risiko beberapa kanser40. Walau bagaimanapun, pengaktifan imun gred rendah yang berterusan yang mengiringi pengaktifan semula CMV daripada kependaman menyebabkan pengembangan klon sel memori CD8 ditambah T khusus CMV dengan kapasiti replikatif terjejas, mengurangkan kepelbagaian reseptor dan mengurangkan keupayaan untuk bertindak balas terhadap ancaman baharu39. Perubahan ini adalah serupa dengan yang diperhatikan dalam immunosenescence dan telah dicadangkan bahawa CMV bertindak untuk mempercepatkan penuaan biologi pada individu yang dijangkiti41. Senaman sederhana nampaknya meningkatkan kawalan imun CMV, walaupun masih belum diketahui sama ada perubahan sedia ada pada sistem imun yang disebabkan oleh CMV boleh diterbalikkan dengan senaman40.

Vaksin memberi kesan kepada sistem imun secara langsung dan tidak langsung. Kesan langsung mereka yang paling banyak dikaji ialah induksi tindak balas imun khusus antigen yang dapat melindungi daripada penyakit yang disasarkan. Ia juga diketahui bahawa vaksin boleh memberi kesan tidak langsung pada penyakit lain, walaupun mengukur kesan ini dan secara sedar memanipulasinya untuk kelebihan individu masih belum menjadi amalan biasa42.

"Kesan sampingan positif" vaksinasi telah lama diiktiraf. Banyak kajian empirikal dari tahun 1800-an melaporkan bahawa vaksinasi cacar menyebabkan peningkatan dalam ruam dan jangkitan kronik, dan menjadikan individu kurang terdedah kepada campak, demam merah, batuk kokol, dan sifilis43. Pada asalnya dipanggil "para-imuniti", fenomena ini diterokai dalam virus cacar oleh Mayr et al. di Jerman yang mengenal pasti peningkatan dalam beberapa sitokin dan mediator tindak balas imun khusus dan hiliran selepas vaksinasi dengan virus cacar haiwan yang sangat lemah43. Telah dicadangkan bahawa vaksin yang mendorong imuniti para boleh digunakan untuk mengoptimumkan tindak balas imun, sama ada melalui pengaktifan, pengawalan atau penindasan, untuk tujuan profilaksis atau terapeutik43.

IMUNITI TERLATIH

Sistem imun semula jadi sebelum ini dipercayai tidak mampu membangunkan atau mengekalkan ingatan imun jangka panjang. Kini kita tahu bahawa sel semula jadi (cth, monosit, makrofaj, sel pembunuh semulajadi [NK], dll.) boleh diprogramkan semula oleh rangsangan imun tertentu, yang boleh menyebabkan mereka bertindak balas secara berbeza kepada pendedahan kemudian (Rajah 3) 6, 44.

Tidak seperti ingatan yang disebabkan dalam tindak balas imun adaptif, imuniti terlatih tidak berdasarkan pengembangan klon tetapi pada pengaturcaraan semula fungsi yang agak stabil bagi sel semula jadi yang menjadikan mereka lebih atau kurang reaktif kepada rangsangan tertentu. Pendedahan kepada rangsangan imunogenik boleh menyebabkan metabolisme tenaga dalam sel semula jadi bertukar daripada fosforilasi oksidatif kepada glikolisis aerobik, dengan perubahan lain dalam sintesis kolesterol, metabolisme glutamin, dan kemungkinan laluan lain yang belum dikenal pasti7. Perubahan metabolik boleh mengakibatkan pengaturcaraan semula epigenetik melalui pengubahsuaian kepada histon, metilasi DNA, konfigurasi semula kromatin, dan perubahan kepada ekspresi reseptor pengecaman corak (PRR) pada permukaan sel7,45. Histon yang dikaitkan dengan penganjur gen yang bertanggungjawab untuk penghasilan sitokin pro-radang dan spesies oksidatif reaktif diubah suai oleh asetilasi, yang membawa kepada peningkatan transkripsi, manakala metilasi biasanya menghalang transkripsi44. Oleh itu, sifat dan magnitud rangsangan imun menentukan sama ada tindak balas imun terlatih akan menjadi salah satu toleransi imun atau lumpuh imun untuk mengurangkan kerosakan tisu, atau hiper-radang untuk meningkatkan tindak balas terhadap ancaman termasuk jangkitan dan kanser6. Sebagai contoh, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) dan -glucan boleh melatih tindak balas imun semula jadi untuk menambah tindak balas kepada rangsangan yang tidak berkaitan, manakala, bergantung kepada dos, pendedahan berulang kepada lipopolysaccharide boleh menyebabkan toleransi imun dengan kapasiti berkurangan untuk bertindak balas terhadap simulasi masa depan45 . Berbanding dengan tindak balas imun adaptif, imuniti terlatih adalah agak singkat dan dianggap bertahan beberapa bulan berbanding tahun46, tetapi bertahan jauh lebih lama daripada imuniti semula jadi klasik yang tempohnya biasanya dalam beberapa jam. Imuniti terlatih nampaknya dapat dikekalkan dengan memprogram semula secara langsung sel stem hematopoietik dan progenitor dalam sumsum tulang yang membolehkan penghantaran fenotip mereka ke bawah garis keturunan mereka46.

Oleh itu, adalah munasabah untuk membuat hipotesis bahawa modulasi imuniti terlatih mungkin dieksploitasi sebagai alat terapeutik: contohnya, sama ada untuk membalikkan keadaan imunotoleran yang boleh membawa kepada penyakit seperti sepsis atau keganasan atau untuk meningkatkan tindak balas pro-radang terhadap pendedahan kepada agen berjangkit47 .

Imuniti terlatih adalah satu mekanisme yang telah dicadangkan untuk menjelaskan kesan beberapa jangkitan dan vaksin di luar penyakit yang disasarkan. Kesan vaksinasi BCG atau vaksinasi campak terhadap kesihatan keseluruhan telah dikaji secara meluas dalam konteks ini.

Vaksinasi BCG mempunyai kesan heterolog positif terhadap kematian, perkembangan kognitif, dan kejadian kanser. Kematian semua sebab di kalangan kanak-kanak di bawah umur 5 tahun telah dikurangkan sebanyak 30 peratus selepas vaksinasi BCG dalam kajian klinikal, dan sebanyak 53 peratus dalam kajian pemerhatian, kesan yang jauh melebihi itu yang boleh dijelaskan oleh pencegahan tuberkulosis sahaja48. Baru-baru ini, 60-setahun susulan peserta percubaan vaksin BCG terkawal plasebo yang bermula pada tahun 1935 di Amerika Syarikat melaporkan bahawa kejadian kanser paru-paru dalam penerima BCG adalah 2.5-kali ganda lebih rendah daripada penerima plasebo, dan tidak dikaitkan dengan jangkitan tuberkulosis sebelum ini49.

Pemvaksinan BCG semasa lahir mempunyai pengaruh heterolog terhadap magnitud tindak balas terhadap vaksin rutin berikutnya yang diberikan pada masa bayi. Satu kajian di Australia menunjukkan tahap antibodi yang lebih tinggi pada bayi yang menerima BCG semasa lahir kepada toksoid tetanus yang kemudiannya diberikan dan polisakarida jenis b pneumokokus dan Haemophilus influenzae dalam vaksin konjugat, tetapi tindak balas yang lebih rendah terhadap hepatitis B50. Sebaliknya, kajian awal di Gambia mendapati bahawa pentadbiran BCG semasa lahir atau semasa vaksinasi primer meningkatkan tindak balas antibodi dan pengantara sel kepada vaksin hepatitis B, tetapi mempunyai kesan terhad atau tiada kesan terhadap tindak balas terhadap tetanus atau toksoid difteria51. Keputusan sumbang ini mungkin disebabkan oleh perbezaan asas dalam etnik, jadual vaksinasi primer (vaksin pertusis aselular di Australia berbanding vaksin pertusis sel keseluruhan di Gambia), atau faktor lain, dan menyerlahkan cabaran dalam menguraikan pelbagai pengaruh yang berpotensi terhadap tindak balas imun. .

Dua meta-analisis, yang dijalankan atas permintaan WHO, menyimpulkan bahawa vaksinasi BCG berkemungkinan besar mempunyai kesan hiliran yang bermanfaat. Walau bagaimanapun, kualiti beberapa kajian telah dipersoalkan, dan ditekankan bahawa lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menunjukkan pautan secara konklusif48.

Berdasarkan pemerhatian awal bahawa morbiditi dan kematian-19 Covid kelihatan lebih rendah di negara yang mempunyai dasar semasa atau terkini untuk vaksinasi BCG universal52,53, kajian sedang dijalankan untuk menguji hipotesis bahawa imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG boleh memberikan beberapa perlindungan terhadap Covid-19.

Mekanisme imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG nampaknya melalui pengubahsuaian penganjur H3K4me3 gen yang mengekod IL-6, TLR4 dan TNFɑ dalam sel NK dan makrofaj (Kotak 2) 45. BCG meningkatkan ekspresi PRR tertentu pada monosit, dan ekspresi tindak balas sitokin pro-radang kepada bakteria patogen, kulat, dan virus dipertingkatkan dalam individu yang divaksinasi BCG, berterusan selama sekurang-kurangnya 3 bulan selepas vaksinasi54,55. Selain itu, di kalangan individu sihat yang menerima vaksin demam kuning sebagai model jangkitan virus manusia, mereka yang telah menerima vaksin BCG 1 bulan lebih awal mempunyai viremia yang jauh lebih rendah dan tindak balas anti-virus yang lebih baik berbanding dengan sukarelawan yang menerima vaksin plasebo56.

BCG juga merupakan terapi biologi pertama yang diluluskan dan terus digunakan sebagai rawatan yang berjaya untuk kanser pundi kencing melalui kesan modulasi imun yang mengakibatkan pembunuhan sitotoksik langsung sel-sel kanser57.

Vaksin campak juga kelihatan sangat mujarab dalam melatih tindak balas imun semula jadi (Jadual 1). Meta-analisis mendapati bahawa kematian semua sebab pada kanak-kanak selepas menerima vaksin yang mengandungi campak adalah jauh lebih rendah (pengurangan 49 peratus) dalam 18 kajian pemerhatian (walaupun hanya kesan yang lebih kecil dan tidak ketara telah diperhatikan dalam ujian klinikal yang biasanya tidak dikuasakan dengan kesan bukan penyakit khusus dalam fikiran)48. Sebaliknya, jangkitan campak akut telah lama dikaitkan dengan peningkatan kematian semua sebab pada tahun-tahun selepas jangkitan, mungkin akibat daripada imunosupresi yang disebabkan oleh campak melalui penindasan dan pengurangan limfosit yang boleh bertahan selama beberapa tahun selepas jangkitan jenis liar58. Kesan lawan vaksinasi berbanding jangkitan semula jadi pada sistem imun mungkin mencerminkan perbezaan dalam jenis atau magnitud tindak balas imun yang disebabkan termasuk kematian sel yang ketara di kalangan limfosit semasa jangkitan campak yang tidak diperhatikan selepas vaksinasi59, mungkin kerana vaksin dan jenis campak liar strain diiktiraf oleh PRR yang berbeza; TLR2 untuk campak jenis liar berbanding TLR3 untuk strain vaksin60. Faedah kelangsungan hidup yang jelas yang dikaitkan dengan vaksinasi campak nampaknya disebabkan oleh kesan gabungan mencegah penyakit campak akut dan tempoh imunosupresi yang berpanjangan seterusnya dan mudah terdedah kepada jangkitan, dan kesan tidak langsung imuniti terlatih yang meningkatkan, bukannya menekan, tindak balas terhadap patogen lain.

Faedah hiliran vaksinasi ini tidak terhad kepada vaksinasi campak mahupun vaksinasi pada zaman kanak-kanak. Satu kajian ke atas kohort orang dewasa di Guinea-Bissau yang divaksinasi terhadap cacar berumur antara 16 dan 18 tahun mendapati risiko 40 peratus lebih rendah untuk semua punca kematian berbanding individu yang tidak mempunyai parut cacar, dan oleh itu diandaikan sebagai tidak divaksin. Dalam kes ini, kesannya tidak dapat dijelaskan dengan pencegahan cacar, kerana penyakit ini telah dihapuskan lama sebelum kajian dijalankan61.

Tidak semua kesan hiliran adalah positif. Sebagai contoh, tindak balas imun yang disebabkan oleh vaksin virus syncytial pernafasan yang tidak aktif formalin yang diuji pada kanak-kanak pada tahun 1960-an membawa kepada penyakit pernafasan yang lebih teruk apabila terdedah semula kepada RSV62.

Lebih kurang diketahui tentang kesan hiliran vaksin lain dan penemuannya tidak selalu jelas, sebahagiannya kerana kesukaran mengawal berat sebelah dalam kajian pemerhatian48,63 dan ini kekal sebagai bidang kajian berterusan.

Adjuvant ialah perangsang yang digunakan dalam vaksin untuk meningkatkan tindak balas imun. Peranan mereka secara sejarah adalah untuk meningkatkan magnitud tindak balas antibodi terhadap vaksin yang mengandungi antigen dengan imunogenisiti yang terhad64. Secara tradisinya, perkembangan adjuvant adalah empirikal. Kini, bagaimanapun, mekanisme tindakan adjuvant sedang dirungkai, dan pembangunan adjuvant dan Sistem Adjuvan baharu (gabungan perangsang imun) telah membuka pintu kepada peranan yang lebih luas untuk adjuvant dalam mengarahkan dan meningkatkan tindak balas imun antibodi dan selular. Sistem Adjuvant seperti AS01 yang digunakan dalam Vaksin Zoster Rekombinan (RZV: Shingrix, GSK), dan AS04 yang digunakan dalam vaksin hepatitis B rekombinan (Fendrix, GSK), dan vaksin human papillomavirus rekombinan (Cervarix, GSK), gunakan isyarat PRR melalui TLR4 dan melaksanakan kesannya dengan mengoptimumkan sistem imun semula jadi65,66. MF59 dan AS03 ialah emulsi minyak dalam air yang mengandungi squalene (AS03 juga mengandungi vitamin E) yang digunakan dalam vaksin influenza bermusim dan/atau pandemik. Vaksin influenza bermusim adjuvan MF{11}} dilesenkan untuk orang dewasa yang berumur 60 tahun ke atas. MF59 dan AS03 mengaktifkan laluan imun dan sel dendritik melalui mekanisme bebas TLR67–69.

AS01-mengandungi RZV yang ditunjukkan untuk pencegahan herpes zoster pada orang dewasa berumur 50 tahun dan lebih tua ialah vaksin pertama yang mendorong perlindungan bebas umur dan menunjukkan bahawa penurunan imuniti berkaitan usia pada orang dewasa yang sangat tua boleh mengatasi70. Vaksin hepatitis B yang mengandungi CpG, agonis reseptor seperti tol (TLR9), kemudiannya dilesenkan di AS (Heplisav-B, Dynavax). Vaksin adjuvan ini juga menunjukkan peningkatan imunogenik pada orang yang lebih tua, dengan 91.6 peratus daripada 60-70 tahun mencapai seroprotection berbanding 72.6 peratus yang divaksin dengan vaksin hepatitis B adjuvan alum71. Sama ada AS01, CpG atau bahan pembantu emulsi mendorong imuniti terlatih memerlukan penyiasatan lanjut. Petunjuk yang menarik diberikan oleh pemerhatian bahawa tindak balas imun semula jadi, seperti yang dikaitkan dengan gamma interferon, adalah lebih kuat selepas dos kedua vaksin adjuvan berbanding dengan dos pertama 72. Imuniti terlatih telah dicadangkan sebagai satu penjelasan yang berpotensi72. Menariknya, vaksin influenza bermusim adjuvan memberikan keberkesanan yang lebih besar daripada vaksin tanpa bantuan dalam mencegah kemasukan ke hospital akibat radang paru-paru/influenza73 atau kematian semua sebab dan radang paru-paru74. Kajian klinikal Fasa I yang sedang dijalankan sedang menyiasat (i) kesan vaksinasi RZV pada imuniti terlatih dan (ii) sama ada ini boleh mengakibatkan lebih sedikit penyakit yang dikaitkan dengan influenza, radang paru-paru dan Covid-19 (NCT04523246).

Peranan adjuvant dalam membentuk ingatan imun telah ditunjukkan untuk vaksin influenza. Dalam menghadapi kepelbagaian antigen, proses penjanaan kebolehsuaian sel B didorong oleh sel memori CD4 campur reaktif silang, seperti sel penolong folikel T khusus antigen yang diperoleh daripada jangkitan atau vaksinasi terdahulu. Kebolehsuaian sel B kepada strain heterologus dipertingkatkan dengan ketara apabila vaksinasi utama terhadap strain awal adalah dengan vaksin influenza adjuvan75. Vaksin influenza adjuvan AS03 dan MF59- merangsang sel T CD4 ditambah dan sel B naif yang menyasarkan julat luas epitop dengan penghasilan antibodi dengan tapak pengikatan yang pelbagai dan meningkatkan aviditi berbanding dengan vaksin bukan adjuvan, dengan peningkatan kebolehsesuaian sel B memori untuk kekhususan yang lebih besar kepada strain baru (penyebaran epitope)76–78. Dalam amalan, penemuan ini sangat mencadangkan bahawa mengubah persekitaran mikro di mana pengecaman antigen berlaku mempunyai akibat yang mendalam untuk tindak balas imun seterusnya dan bahawa vaksinasi 'betul' boleh mendorong tindak balas sel CD4 ditambah T yang menyediakan sistem imun untuk tindak balas yang lebih berkesan, malah kepada antigen daripada strain penyakit heterolog.

Selaras dengan penemuan ini, telah dipertikaikan bahawa akibat penurunan berkaitan usia dalam bilangan sel T naif, fungsi, dan kepelbagaian repertoir, sel T memori reaktif silang berfungsi sebagai mediator perlindungan yang semakin penting terhadap jangkitan baru pada orang dewasa yang lebih tua79 . Keperluan yang kurang ketat untuk pengaktifan sel T ingatan membayangkan bahawa tindak balas imun yang dimediasi oleh sel dengan aviditi yang lebih rendah yang diambil dari kumpulan memori mungkin tertangguh, lemah, dan berkemungkinan sangat terhad disebabkan oleh kesan pengembangan sel klon sebagai tindak balas kepada jangkitan kronik (cth CMV ) dan batasan imunobiografi individu79. Kepelbagaian repertoir sel B juga berkurangan dari masa ke masa, dengan pengembangan klon sel berpengalaman antigen80. Sesetengah vaksin, seperti vaksin zoster yang dilemahkan hidup, telah ditunjukkan untuk mengembangkan repertoir sel T pada orang dewasa yang lebih tua81, dan salah satu fungsi adjuvant dalam vaksin adalah untuk meningkatkan keluasan tindak balas imun76,77. Oleh itu, strategi seperti memilih adjuvant yang mampu meningkatkan kebolehsuaian sel memori T boleh memberi manfaat khusus kepada orang dewasa yang lebih tua yang mempunyai kumpulan terhad sel T naif, dan di mana sel B memori sedia ada boleh dimanfaatkan untuk menjana antibodi pertalian tinggi dengan bantuan sel T yang sedia ada.

Jangkitan sering diikuti oleh komplikasi yang mungkin tidak diiktiraf sebagai berkaitan, tetapi disebabkan oleh pengubahsuaian imun yang disebabkan oleh jangkitan, atau yang merupakan akibat daripada tekanan tambahan jangkitan pada sistem badan yang mungkin telah terjejas. Bagi penyakit yang boleh dicegah dengan vaksin, pencegahan kesan hiliran ini menyumbang dengan ketara kepada nilai vaksinasi dan semakin diiktiraf sebagai penting untuk analisis keberkesanan kos dan pemodelan ekonomi kesan vaksinasi82.

Sebagai contoh, individu dengan herpes zoster mempunyai risiko strok yang jauh lebih tinggi, terutamanya dalam 4 minggu pertama selepas jangkitan, dan kejadian jantung selama lebih daripada setahun selepas jangkitan83-85.

Penyakit pernafasan dan kematian akibat penyakit peredaran darah semuanya meningkat semasa musim influenza86–88, dan vaksinasi influenza, terutamanya orang dewasa yang lebih tua, memberi kesan positif kepada kadar kemasukan ke hospital untuk penyakit pernafasan dan kardiovaskular serta mengurangkan kematian semua punca89,90.

Vaksinasi kanak-kanak mendorong manfaat kesihatan yang positif yang nyata sebagai kebolehan kognitif yang meningkat dengan ketara dalam kalangan remaja berbanding dengan kawalan yang tidak divaksinasi, mungkin disebabkan oleh jangkitan yang lebih sedikit semasa zaman kanak-kanak91. Oleh itu, vaksinasi boleh dianggap sebagai intervensi yang bertindak untuk mengekalkan homeostasis dengan mencegah penyakit primer (jangkitan sasaran) dan penyakit sekunder (penyakit lain yang timbul akibat jangkitan primer). Sekiranya tiada vaksinasi, jangkitan oleh penyakit yang boleh dicegah dengan vaksin boleh mempunyai kesan aliran jangka panjang yang besar, memberi kesan kepada perkembangan kognitif kanak-kanak, mengurangkan produktiviti sepanjang hayat mereka, dan meningkatkan risiko pelbagai penyakit lain, terutamanya pernafasan, kardiovaskular, dan serebrovaskular, dengan morbiditi, kematian dan penjagaan kesihatan serta kos ekonomi yang berkaitan.

VAKSINASI KURSUS HIDUP UNTUK KECERGASAN IMUN DAN PENUAAN YANG SIHAT

Pengaruh luaran diet, dan senaman, digabungkan dengan kebersihan yang baik, dan mengelakkan toksin seperti merokok mempunyai kesan yang meluas terhadap kesihatan termasuk kesihatan imun. Kami kini memahami bahawa vaksinasi ialah peristiwa imun yang mempunyai kepentingan yang sama, yang boleh mendidik dan memodulasi sistem imun, mengubah suai tindak balas kepada pendedahan berikutnya, dan mungkin tidak berkaitan,21. Vaksin boleh memberi banyak sumbangan kepada penuaan yang sihat yang boleh bertindak secara positif dan/atau negatif mengikut umur, jantina, imunobiografi dan ciri-ciri vaksin itu sendiri, termasuk kehadiran adjuvant dan urutan vaksin.

Vaksinasi bayi ialah modulator awal imunobiografi dan pemberian vaksin untuk melatih imuniti semula jadi pada perkara-perkara penting sepanjang hayat mempunyai potensi untuk mencegah penuaan imun dan memberi kesan positif kepada penuaan yang sihat. Kesan positif vaksin pada jam epigenetik dijangka tidak langsung, terutamanya dimediasi oleh pencegahan jangkitan virus kronik yang telah diterangkan untuk mempercepatkan umur biologi yang diukur oleh jam epigenetik41,92-94. Walau bagaimanapun, setakat ini, penggunaan vaksinasi khusus yang dirancang untuk memanfaatkan sistem imun ke arah kesihatan keseluruhan yang optimum kekal secara teori (Rajah 4). Begitu juga, pencegahan penyakit berjangkit sepanjang hayat, sama ada melalui kesan langsung atau oleh kesan hiliran vaksinasi, nampaknya menyumbang kepada mencegah akibat negatif keradangan yang berkaitan dengan penyakit tersebut, tetapi masih belum digunakan secara sengaja untuk tujuan ini. Walaupun kesan keradangan kronik gred rendah yang dikaitkan dengan usia yang lebih tua terhadap tindak balas vaksin telah diterangkan11, sedikit diketahui sama ada vaksinasi boleh memberi kesan langsung kepada keradangan dengan menghalang atau memodulasi tindak balas imun maladaptif. Bukti awal menunjukkan bahawa ubat-ubatan yang bertindak secara langsung pada mekanisme yang terlibat dalam proses penuaan boleh meningkatkan kecergasan, seperti yang dibuktikan dalam dua kajian dengan peningkatan tindak balas terhadap vaksin influenza, penyelarasan ekspresi gen antivirus, dan kadar jangkitan yang lebih rendah di kalangan orang dewasa yang lebih tua yang dirawat dengan perencat mTOR95, 96. Perencatan sestrins (protein pengesan tekanan) yang membawa kepada aktiviti sel T yang dipertingkatkan secara meluas adalah satu lagi intervensi yang menunjukkan janji awal97.

KESIMPULAN

Program vaksinasi semasa memberi tumpuan terutamanya kepada vaksinasi kanak-kanak tetapi bukti yang dibincangkan di sini menunjukkan bahawa ia perlu berkembang supaya faedah daripada kesan spesifik patogen dan hiliran vaksin tersedia untuk semua individu sepanjang hayat mereka. Daripada kanta tradisional keperluan vaksinasi berasaskan umur yang disasarkan, vaksinasi sepanjang hayat melihat vaksinasi sebagai aktiviti berterusan sepanjang hayat, serupa dengan senaman, yang bertujuan untuk membina dan mengekalkan kesihatan keseluruhan yang lebih baik98. Vaksin berpotensi memberi kesan positif kepada kecergasan imun melalui tindak balas semula jadi dan penyesuaian yang meningkatkan dan mengekalkan daya tahan sistem imun, sama ada melalui pengaturcaraan semula epigenetik sel semula jadi atau dengan memanfaatkan memori sedia ada yang ditubuhkan oleh imunisasi sebelumnya. Vaksin mengekalkan homeostasis imun dengan mencegah penyakit yang disasarkan dan morbiditi serta kematian yang berkaitan yang dicetuskan oleh jangkitan dengan kesan jangka panjang ke atas kesihatan.

Pandemik Covid-19 semasa telah mendedahkan kerentanan melampau orang tua kepada penyakit berjangkit yang teruk. Memahami elemen khusus sistem imun yang meningkatkan kerentanan orang tua berbanding orang yang lebih muda adalah penting untuk mengenal pasti rawatan atau vaksin yang berkesan terhadap Covid-19, dan juga boleh digunakan untuk pencegahan dan rawatan penyakit berjangkit lain99. Pemerhatian yang menarik bahawa vaksinasi terdahulu terhadap influenza atau pneumokokus dikaitkan dengan kebarangkalian statistik yang jauh lebih rendah untuk ujian positif untuk SARS-CoV-2 pada orang dewasa yang lebih tua memberikan kepercayaan kepada tanggapan bahawa vaksinasi boleh memberi manfaat yang lebih luas daripada imuniti spesifik patogen100 . Kami berada di tengah-tengah revolusi dalam imunologi, yang dimungkinkan oleh analisis tindak balas imun pada tahap sel tunggal menggunakan teknologi canggih seperti analisis jujukan reseptor sel T (ujian untuk kromatin boleh diakses transposase dengan penjujukan, atau ATAC-seq) , dan profil epigenetik pengubahsuaian histon menggunakan sitometri oleh Time-Of-Flight (EpiTOF)101. Pemahaman yang semakin meningkat tentang mekanisme rumit yang mendasari kesihatan dan penyakit manusia membuka pintu kepada campur tangan yang boleh menyasarkan kecergasan imun.

Kesimpulannya, terdapat keperluan yang semakin meningkat untuk anjakan paradigma dalam cara vaksinasi dilihat dan dipromosikan. Di luar peranan tradisional mereka, vaksin boleh menyumbang secara positif kepada kecergasan imun dengan cara yang baru mula difahami, walaupun bagaimana sumbangan itu mungkin dibuat memerlukan lebih banyak kajian.

Pengesahan kesan hiliran vaksin akan sangat menyokong peranan vaksinasi dalam promosi kesihatan dan keperluan untuk menambah vaksinasi pada kotak peralatan untuk hidup sihat; bersama dengan diet yang sihat, senaman, dan berhenti merokok102–104.

RUJUKAN

Poland, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, Trend IG yang mempengaruhi masa depan pembangunan dan penyampaian vaksin: peranan demografi, sains kawal selia, pergerakan anti-vaksin dan vaksinomik. Vaksin 27, 3240–3244 (2009).

2. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Strategi global dan pelan tindakan mengenai penuaan dan kesihatan.

3. Ozawa, S. et al. Anggaran kesan ekonomi vaksinasi di 73 negara berpendapatan rendah dan sederhana, 2001-2020. lembu jantan. Organ Kesihatan Sedunia 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. Pendekatan kursus hayat untuk vaksinasi: memanfaatkan faedah vaksinasi sepanjang hayat. Vaksin 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Imunisasi kursus hayat sebagai pintu masuk kesihatan. Pakar Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Melatih imuniti sebagai strategi terapi baru. Curr. Pendapat. Pharm. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Metabolisme selular yang diubah memacu imuniti terlatih. Trend Endokrinol. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Melawan musuh protean: imunosenescence, vaksin, dan penuaan yang sihat. NPJ Penuaan Mech. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Peranan epigenetik dalam penuaan dan autoimun. Clin. Rev. Alergi Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetik penuaan sel T. J. Leukoc. biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. Imunobiografi dan heterogeniti tindak balas imun pada orang tua: tumpuan pada keradangan dan imuniti terlatih. Imunol hadapan. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. et al. Pernafasan yang rosak dan metabolisme satu karbon menyumbang kepada pengaktifan sel T naif terjejas dalam tikus tua. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. Keradangan pra-vaksinasi dan isyarat sel B meramalkan hiporespons berkaitan usia terhadap vaksinasi hepatitis B. Nat. Commun. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Umur biologi sebagai indeks berguna untuk meramalkan kelangsungan hidup dan kematian tujuh belas tahun di Korea. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. biomarker berasaskan metilasi DNA dan teori jam epigenetik penuaan. Nat. Rev. Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com