Menterjemah Pengaturcaraan Semula Metabolik Kepada Sasaran Baharu Untuk Kanser Buah Pinggang

Omran Abu Abouda dan Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Abstrak.Pada zaman bioinformatik dan dengan kemunculan pengiraan berkuasa tinggi sepanjang dekad yang lalu atau lebih landskap penyelidikan bioperubatan telah berubah secara radikal. Walaupun satu generasi yang lalu, penyiasat akan mengkaji protein atau gen "kegemaran" mereka dan mengkatalogkan secara menyeluruh peranan sebatian ini dalam penyakit yang diminati mereka, kemunculan omics telah mengubah wajah perubatan sedemikian sehingga banyak yang canggih (dan boleh dibiayai! ) penyelidikan perubatan kini menilai biologi penyakit hampir keseluruhannya. Gandingkan ini dengan kesedaran bahawabuah pinggangbarahialah "penyakit metabolik" disebabkan oleh pelbagai kelainan dalam laluan biokimia [1, 2], dan karsinoma sel renal sel jernih (ccRCC) menjadi matang untuk perlombongan data menggunakan pelbagai pendekatan omik.

Cistanchemerupakan salah satu penghormatan kegemaran maharaja pada zaman dahulu. Ia mempunyai reputasi "ginseng padang pasir“.Kenapa maharaja sukaCistanche? Lagipun, terdapat tiga ribu wanita cantik di harem.Cistanchemempunyai kesan mencergaskanbuah pinggang, menyuburkan sumsum, mencergaskan intipati, menyuburkan usus, dan julap. Pada masa yang sama, ia juga boleh digunakan untuk terapi diet. Apabila memasak bubur, jumlah Cistanche yang sesuai boleh ditambah, yang juga berkesan untuk wanita hamil dengan perlembagaan yang lemah dan sembelit kekurangan darah selepas bersalin, prolaps buasir, dan pendarahan.

Kata kunci:buah pinggangbarah, metabolisme, cistanche,sasaran terapeutik, pengaturcaraan semula

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel

BADAN

Ia terkenal walaupun dari apa yang telah ditulis dalam halaman Jurnal baru ini bahawa ccRCC adalah penyakit yang tidak mempunyai pilihan terapeutik yang mencukupi. Walaupun pada masa lalu, pencarian kemoterapi baharu dalam kanser (dan banyak penyakit lain) telah menjadi latihan dalam pendekatan percubaan-dan-kesilapan kekerasan terhadap terapi toksik baharu, dan nasib semata-mata di pihak pesakit dan doktornya. , kami kini mempunyai keupayaan untuk meramalkan perkara yang mungkin berkesan untuk setiap penyakit pesakit berdasarkan genomik atau analisis mutasi spesifik (seperti yang telah berlaku selama beberapa tahun) dan, lebih baru-baru ini, pada metabolomik. Walaupun mutasi telah disasarkan pada kanser lain dengan tahap kejayaan yang tinggi, ini tidak berlaku untuk ccRCC dan tidak akan dibincangkan lebih lanjut dalam ulasan ini. Sebaliknya, penemuan yang sebahagian besarnya menggunakan teknologi omik metabolisme yang diprogramkan semula sebagai sebahagian daripada penyakit metabolik ini telah menghasilkan beberapa laluan yang tidak "mengikut peraturan" dan oleh itu boleh atau boleh, dieksploitasi untuk paradigma terapeutik baru dengan kemungkinan jauh. kurang ketoksikan daripada terapi kekerasan bukan spesifik. Laluan ini akan dibincangkan secara terperinci kemudian dalam artikel ini.

Sememangnya, apabila menemui dan mengesahkan metabolisme baru atau diprogramkan semula, teknik yang paling mungkin menghasilkan pandangan baharu ialah metabolomik kerana bidang ini berkaitan dengan tandatangan pada dasarnya semua proses metabolik semasa dan boleh diukur [3, 4]. Seperti semua kaedah omik, amalan metabolomik ("tidak disasarkan" dalam lelaran yang paling berguna) berusaha untuk menemui semua metabolit molekul kecil yang terdapat dalam sistem biologi tertentu, namun sudah tentu, hanya sebahagian kecil daripada ini akan sebenarnya ditemui dan dikenal pasti secara kimia. Selepas pengesahan biologi (contohnya dalam sel berbudaya atau, lebih baik, dalam keseluruhan organisma), metabolit yang didapati diubah boleh dikaji dalam konteks jiran hulu dan hiliran mereka [5]. Sebaik sahaja ini dilakukan menggunakan dalam banyak kes perisian yang tersedia secara komersil, laluan yang telah diprogramkan semula dan baru boleh digambarkan yang akan membawa, semasa pemeriksaan, kepada penumpuan laluan atau "nod" yang kondusif untuk campur tangan. Dalam kebanyakan kes ini, pada pemeriksaan senarai terbitan molekul kecil yang telah terbukti mempengaruhi pelbagai laluan, boleh didapati bahawa laluan ini sebelum ini telah dikaji dan disasarkan oleh farmaseutikal yang direka untuk penyakit lain dan, dalam banyak kes, telah lama dibuang [6]. Atas sebab ini, adalah adil untuk mengatakan bahawa metabolomik membawa kepada cerapan pengaturcaraan semula yang menghasilkan sasaran terapeutik baharu.

Walaupun mewujudkan laluan yang diprogramkan semula dalam RCC menggunakan metabolomik ialah kaedah yang sangat berkuasa dengan hasil klinikal yang tinggi, ia merupakan satu teknik dengan lebih daripada bahagian perangkapnya dalam utama disebabkan hakikat bahawa, dengan ketersediaan komersialnya, ia mudah didapati. Oleh kerana mana-mana penyiasat yang memiliki sampel tisu dan/atau biocecair (dan pembiayaan yang mencukupi!) boleh, secara teori, melakukan kajian metabolomik tulang kosong dan dengan itu menjana hipotesis, adalah penting sebelum penyebaran kerja bagi penyiasat untuk mengesahkan mana-mana secara biologi. penemuan menggunakan sistem in vitro atau in vivo supaya penemuan itu kemudiannya didapati hanya artifak atau tidak mempunyai kepentingan biologi. Oleh itu, percambahan penerbitan metabolomik yang dikatakan menunjukkan laluan baru dan biomarker perlu dinilai dengan mata yang sangat kritikal dan minda terbuka.

Memandangkan kesedaran baru-baru ini bahawa RCC sebenarnya adalah penyakit metabolik, seperti yang dibincangkan di atas, terdapat beberapa kajian omik yang direka dengan baik menggunakan tisu RCC dan biofluida yang menunjukkan laluan metabolik yang baru dan diprogram semula (Rajah 1). Kami meringkaskan kajian yang paling relevan yang membawa kepada kemungkinan terapi baharu dalam perenggan berikut.

Glikolisis

Clear cell RCC (ccRCC) kini telah mantap untuk menggunakan metabolisme Warburg. Kajian yang dijalankan ke atas sel dan tisu ccRCC daripada tikus dan pesakit yang menggunakan metabolomik [7, 8], proteomik [8-10], dan transkriptomics [11] telah menunjukkan tandatangan kuat peningkatan glikolisis dalam ccRCC. Tahap enzim yang terlibat dalam glikolisis seperti heksokinase-1 (HK-1), piruvat kinase (PK-2), dan laktat dehidrogenase A (LDH–A) telah meningkat dengan ketara dalam sel ccRCC dan tisu [9]. Walaupun glukosa analog 2- deoksi-D-glukosa (2-}DG) yang diubah suai secara kimia bertindak sebagai substrat untuk menghalang heksokinase [12], 3-bromopiruvat (3-BrPa) ialah dipercayai mengganggu

secara langsung dengan aktiviti enzimatik HK dan mengikat heksokinase 2 [13]. Dalam ccRCC, HIF memainkan peranan utama dalam mengaktifkan LDH-A, yang merupakan enzim kritikal dalam glikolisis. Kajian terkini yang menyasarkan HIF menggunakan PT2385 mengakibatkan perencatan pertumbuhan tumor dalam beberapa garisan sel RCC yang berbeza [7] dan kini sedang diuji dalam ujian klinikal [14].

Pengoksidaan asid lemak dan sintesis lipid

Kajian metabolik dalam ccRCC telah mendedahkan peningkatan penggunaan asid lemak [15]. Sesungguhnya, perencat pengoksidaan asid lemak seperti antagonis PPAR telah diuji dalam model ccRCC dan didapati menghalang pertumbuhan tumor [16, 17]. Di samping itu, sintase asid lemak (FASN) yang terlibat dalam membina asid lemak rantai panjang dan kolesterol didapati terlalu tertekan dalam ccRCC dan dikaitkan dengan keagresifan tumor dan prognosis yang buruk dalam penyakit ini [18]. Perencatan FASN oleh cerulin atau derivatifnya C75 mendorong peningkatan pesat dalam malonyl-CoA dengan pengurangan ketara dalam lipogenesis dalam pelbagai model kanser, termasuk sel RCC [19, 20].

Tryptophan

Tryptophan ialah asid amino penting dan dikatabolismekan melalui laluan kynurenine melalui aktiviti enzim terhad kadar indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [21]. Salah satu kesan metabolisme tryptophan yang paling dilaporkan ialah imunosupresi akibat daripada penipisan triptofan [22] disertai dengan peningkatan metabolit imunosupresif dalam laluan kynurenine [23]. Dalam ccRCC, tahap tryptophan dikurangkan, mencadangkan upregulation laluan ini membawa kepada imunosupresi [10]. Perencatan IDO menghalang imunosupresif yang dikatakan

kesan dan membolehkan pengaktifan sel T dalam model RCC murine [24]. Epacadostat perencat IDO terpilih telah diuji dalam ccRCC dan didapati meningkatkan keupayaan litik sel T spesifik tumor-antigen dalam model praklinikal [25].

Glutamin

Beberapa kajian bebas telah menunjukkan bahawa penggunaan glutamin meningkat dalam ccRCC berbanding dengan tisu buah pinggang biasa [10, 11, 26]. Penyasaran enzim yang terlibat dalam metabolisme glutamin, seperti glutaminase (GLS) sedang diuji. Dalam percubaan klinikal, perencat molekul kecil glutaminase, CB-839, sama ada bersendirian atau digabungkan dengan perencat mTOR everolimus, menunjukkan hasil yang menggalakkan pada pesakit dengan ccRCC [27]. Tambahan pula, glutamin dalam ccRCC memberi makan laluan glutation / glutathione teroksida (GSH / GSSG), laluan penting untuk meneutralkan ROS dalam sel [10, 11]. Perencat sintesis NADPH seperti KPT-9274 telah menunjukkan penurunan beban tumor dalam model tetikus RCC [28].

Arginine

Argininosuccinate synthase-1 (ASS1) ialah enzim pengehad kadar untuk penukaran citrulline kepada arginin untuk detoksifikasi ammonia melalui kitaran urea dalam buah pinggang [29]. Dalam ccRCC, ASS1 tidak dinyatakan atau dikurangkan dalam tumor [30]. Penemuan ini disahkan dalam semua gred ccRCC dalam kajian proteomik [9]. Selaras dengan model ini, kekurangan arginin menghalang pertumbuhan tumor dalam model tetikus RENCA RCC [30]. Bentuk pegylated arginine deaminase (ADI-PEG20) boleh digunakan untuk mengurangkan arginin melalui deaminasi arginin kepada citrulline [30, 31].

Ringkasnya, penggunaan pintar teknik metabolomik yang berkuasa untuk penemuan dan pengesahan laluan metabolik yang diprogramkan semula dalam RCC setakat ini telah menghasilkan banyak sasaran terapeutik baru untuk penyakit yang kekurangannya. Memandangkan laluan biokimia yang diubah sedemikian dalam kebanyakan kes terhad kepada tumor dan tidak penting untuk tisu normal di sekelilingnya meningkatkan kemungkinan bahawa gangguan dengan laluan ini oleh sasaran terapeutik yang dicadangkan tidak akan mengakibatkan kesan buruk yang serius. Oleh itu, peringkat kini ditetapkan untuk ujian klinikal sebatian baru ini sama ada secara bersendirian atau digabungkan dengan terapi yang telah ditetapkan. Walaupun usaha niaga yang agak berisiko tinggi kerana dalam banyak kes fungsi pengaturcaraan semula dalam tisu normal tidak diketahui, potensi keuntungan kepada bidang pendekatan ini berpotensi untuk menjadi revolusioner dan membuka paradigma terapeutik baharu.

Bahagian Nefrologi, Universiti California Davis, Davis, CA, Amerika Syarikat

b Pusat Kanser Komprehensif, Universiti California Davis, Sacramento, CA, Amerika Syarikat

c Perkhidmatan Perubatan, Sistem Penjagaan Kesihatan California Utara VA, Sacramento, CA, Amerika Syarikat

RUJUKAN

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Tumor ahli nefrologi: Biologi asas dan pengurusan karsinoma sel renal. J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Pengaturcaraan semula metabolik dalam karsinoma sel renal sel yang jelas. Nature Reviews Nefrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomik dalam kajian penyakit buah pinggang. Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33.

[4] TW Peminat, Lorong AN, Higashi RM. Janji metabolomik dalam terapi molekul kanser. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Profil metabolik untuk pengesanan kanser awal: status semasa dan prospek masa depan. Pendapat Pakar tentang Metabolisme Ubat & Toksikologi 2016:1-3.

[6] MA memegang, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. Terapi kombinasi genotip-selektif untuk melanoma yang dikenal pasti oleh pemeriksaan ubat melalui tinggi. Cancer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia- Jimenez A, et al. Menyasarkan karsinoma sel renal dengan antagonis HIF-2. Alam Semula Jadi 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, et al. Analisis laluan kanser buah pinggang menggunakan proteomik dan profil metabolik. Kanser Mol 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Pencirian proteomik bergantung kepada gred kanser buah pinggang. Mol Cell Proteomics 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, John- stone ME, Donohoe DR, et al. Pengaturcaraan semula metabolik yang bergantung kepada gred dalam kanser buah pinggang yang didedahkan oleh analisis proteomik dan metabolomik gabungan. Kanser Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Bran- bukan AR, Luna A, et al. Atlas metabolik bersepadu bagi karsinoma sel renal sel jelas. Sel Kanser 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. Percubaan peningkatan dos fasa I 2-deoksi-D-glukosa sahaja atau digabungkan dengan docetaxel pada pesakit dengan tumor pepejal lanjutan. Kemoterapi dan Farmakologi Kanser 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Peranan heksokinase II yang berkaitan dengan mitokondria dalam kematian sel kanser yang disebabkan oleh 3-bromopiruvat. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Perubatan UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, et al. Biomarker tumor buah pinggang didedahkan oleh analisis metabolomik pelbagai matriks serentak. Kanser Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. Perencatan PPAR-alpha mendorong penangkapan kitaran sel dan apoptosis dan bersinergi dengan perencatan glikolisis dalam sel-sel kanser buah pinggang. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, et al. Perencatan PPARalpha memodulasi pelbagai laluan metabolik yang diprogramkan semula dalam kanser buah pinggang dan melemahkan pertumbuhan tumor. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Ekspresi berlebihan sintase asid lemak adalah penunjuk keagresifan tumor dan prognosis yang lemah dalam karsinoma sel renal. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Frey- wot GL, et al. Malonyl-coenzyme-A ialah mediator berpotensi sitotoksisiti yang disebabkan oleh perencatan sintase asid lemak dalam sel-sel kanser payudara manusia dan xenograf. Penyelidikan Kanser 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Perencat farmakologi sintase asid lemak menyekat pertumbuhan dan invasif sel-sel kanser buah pinggang. Jurnal urologi 2008;180:729-36.