Peranan Neutrofil dalam Penyakit Pulmonari Mikobakteria Bukan Tuberkulosis

Abstrak

Penyakit Pulmonari Mikobakteri Bukan Tuberkulosis (NTM-PD) merupakan isu kesihatan global yang semakin diiktiraf. Kajian telah mencadangkan bahawa neutrofil mungkin memainkan peranan penting dalam mengawal jangkitan NTM dan menyumbang kepada tindak balas imun perlindungan dalam fasa awal jangkitan. Walau bagaimanapun, sel-sel ini juga dikaitkan dengan perkembangan penyakit dan pemburukan dan boleh menyumbang kepada patologi, contohnya dalam perkembangan bronchiectasis. Dalam ulasan ini, kami membincangkan penemuan utama dan bukti terkini mengenai kepelbagaian fungsi neutrofil dalam jangkitan NTM.

Pertama, kami memberi tumpuan kepada kajian yang melibatkan neutrofil dalam tindak balas awal kepada jangkitan NTM dan bukti yang melaporkan keupayaan neutrofil untuk membunuh NTM. Seterusnya, kami membentangkan gambaran keseluruhan kesan positif dan negatif yang mencirikan hubungan dua arah antara neutrofil dan imuniti adaptif. Kami menganggap peranan patologi neutrofil dalam memacu fenotip klinikal NTM-PD termasuk bronchiectasis. Akhir sekali, kami menyerlahkan rawatan yang menjanjikan semasa dalam pembangunan yang menyasarkan neutrofil dalam penyakit saluran pernafasan. Lebih banyak pandangan tentang peranan neutrofil dalam NTM-PD diperlukan untuk memaklumkan kedua-dua strategi pencegahan dan terapi terarah hos untuk jangkitan penting ini.

Penyakit paru-paru mikobakteri bukan tuberkulosis (NTM) ialah jangkitan yang disebabkan oleh mikobakteria bukan tuberkulosis, biasanya pada orang yang lemah imun. Oleh itu, ia berkait rapat dengan imuniti.

Populasi imunokompromi termasuk warga tua, pesakit dengan penyakit pernafasan seperti bronkitis dan bronkiektasis, pesakit dengan keadaan imunosupresif seperti penyakit tisu penghubung, tumor malignan, atau pemindahan organ, dan mereka yang telah menggunakan keadaan imunosupresif seperti glukokortikoid untuk jangka masa yang lama. .

Imuniti yang rendah boleh menyebabkan tindak balas imun badan yang lemah, tidak dapat menghapuskan mikobakteria bukan tuberkulosis secara berkesan, dan dengan itu terdedah kepada penyakit pulmonari mikobakteria bukan tuberkulosis. Di samping itu, imuniti yang rendah juga boleh menyebabkan keadaan bertambah buruk, dan kes yang teruk boleh menyebabkan komplikasi seperti batuk kering.

Oleh itu, bagi orang yang mempunyai imuniti yang rendah, adalah perlu untuk meningkatkan imuniti individu sebanyak mungkin, menguatkan kebersihan pernafasan, dan mencegah berlakunya penyakit pulmonari mikobakteria bukan tuberkulosis. Jika gejala yang berkaitan muncul, dapatkan rawatan perubatan tepat pada masanya untuk diagnosis dan rawatan yang betul. Daripada ini, kita boleh menilai kepentingan imuniti. Kita mesti meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti. Cistanche juga mempunyai kesan anti-virus, anti-kanser, dan lain-lain, dan boleh menguatkan keupayaan melawan sistem imun dan meningkatkan imuniti badan.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Kata kunci

Neutrofil, Granulosit, Mikobakteria bukan tuberkulosis, Penyakit pulmonari mikobakteria bukan tibi, Bronkiektasis.

pengenalan

Penyakit pulmonari mikobakteri bukan tuberkulosis (NTM-PD) adalah sindrom jangkitan yang semakin berleluasa dan mencabar yang menyebabkan morbiditi yang ketara, penggunaan penjagaan kesihatan dan kematian [1].

Walaupun terdapat lebih daripada 170 spesies NTM, kebanyakan NTMPD terhasil daripada sebilangan kecil bakteria persekitaran ini, yang bertindak sebagai patogen oportunistik manusia [2] tetapi berbeza dalam kepatogenan dan tindak balas terhadap rawatan [3, 4]. Spesies biasa yang menyebabkan NTM-PD ialah Mycobacterium avium complex (MAC), (selalunya spesies M. avium, M. intraselular dan M. chimaera yang tumbuh lebih perlahan), M. kansasii, dan M. xenopi, dan juga spesies pesat- penanam M. kompleks abses (MABC) [5, 6]. Tidak seperti batuk kering, yang biasanya memberi kesan kepada orang yang lebih muda tanpa penyakit bersamaan yang lain, penyakit paru-paru NTM biasanya berlaku pada orang yang berumur lima puluh tahun ke atas, yang mungkin mempunyai keadaan asas lain, contohnya, bronchiectasis, penyakit paru-paru obstruktif kronik (COPD) dan cystic fibrosis ( CF) [7–9].

Keputusan untuk merawat adalah tidak mudah: sesetengah pesakit kelihatan secara spontan membersihkan jangkitan dan yang lain secara klinikal stabil tanpa rawatan dalam tempoh yang lama [9]. Selanjutnya, terapi antimikrob yang sering berpanjangan boleh diterima dengan baik [10], dan tidak semestinya berkesan.

Kajian tentang tindak balas imun perumah kepada NTM secara amnya tertumpu pada sel T, sitokin 'penolong T-1' dan fagosit mononuklear [11]. Walaupun ini penting dalam perlindungan terhadap NTM [12], peranan mereka dalam sama ada menyebabkan atau mencegah kerosakan paru-paru kurang jelas.

Umumnya, fagosit profesional (neutrofil, makrofaj, dan sel dendritik) dianggap sebagai pertahanan barisan pertama terhadap patogen bakteria. Granulosit polimorfonuklear neutrofil ialah jenis sel yang paling menonjol dalam lumen bronkial dan direkrut dengan pantas ke tapak jangkitan apabila mereka merasakan isyarat daripada chemoattractants seperti Interleukin-8 (IL-8) yang dijana oleh sel hos. Selepas penghijrahan (kemotaksis) mereka memerangkap dan membunuh patogen yang menyerang. Neutrofil diketahui penting untuk pertahanan terhadap bakteria ekstraselular [13]. Walau bagaimanapun, peranan tindak balas neutrofil dalam NTM-PD masih belum difahami sepenuhnya. Kajian terbaru telah mencadangkan bahawa neutrofil boleh membantu mengawal jangkitan NTM [14, 15]; walaupun mereka juga boleh menyumbang kepada patologi penyakit yang berkaitan dengan NTM, contohnya dalam perkembangan bronchiectasis [14, 16]. Dalam kajian ini, kita membincangkan peranan neutrofil dalam penyakit pulmonari mikobakteri bukan tuberkulosis (NTM-PD) dan meneroka sumbangan neutrofil yang bercanggah dalam penyakit ini.

Neutrofil dan imuniti

Fungsi antibakteria neutrofil termasuk fagositosis (pengingesan), degranulasi (pelepasan antimikrobial larut sama ada ke dalam fagosom atau ekstrasel), dan pembebasan bahan nuklear dalam bentuk perangkap ekstraselular neutrofil (NETs) [17, 18]. Permulaan fagositosis neutrofil dipertingkatkan dengan ketara melalui opsonisasi bakteria di mana opsonin, contohnya, melengkapkan komponen dan imunoglobulin (Igs), menyaluti bakteria, dan diiktiraf oleh reseptor permukaan tertentu pada neutrofil menyebabkan pengikatan yang gemar dan mencetuskan pengingesan.

Secara amnya, sebaik sahaja fagositosis telah dimulakan dengan penglibatan reseptor opsonik, dalaman patogen dalam fagosom di dalam neutrofil berlaku dalam beberapa saat [19].

Selepas itu, kematangan phagosomal dengan gabungan granul intraselular berlaku dan memberikan neutrofil kelebihan unik berbanding fagosit lain kerana butiran mengandungi protein bakteria yang kuat. Empat kumpulan granul ditemui dalam neutrofil: azurofil (utama), mengandungi enzim seperti elastase neutrofil (NE) dan molekul antibakteria termasuk leukocidin dan peptida neutrofil manusia (HNP) 1–3, butiran khusus (sekunder), butiran gelatinase, dan penyembur. vesikel, masing-masing memainkan peranan tertentu semasa tindak balas kepada jangkitan [20]. Sebahagian daripada ini dibincangkan dengan lebih terperinci di bawah.

NADPH oksidase dalam dinding butiran sekunder memulakan letupan oksidatif, yang membawa kepada penghasilan perantaraan oksigen reaktif antimikrob (superoksida, hidrogen peroksida, asid hipoklorus). Walau bagaimanapun, kemasukan neutrofil juga mungkin dikaitkan dengan patologi melalui pembebasan kandungan sitotoksik ini; dan jika neutrofil terganggu proses ini boleh menyebabkan kerosakan pada sel jiran dan kecederaan tisu [21, 22].

Neutrofil juga merupakan sel imun yang responsif bakteria profesional. Reseptor seperti tol (TLR) ialah sejenis reseptor pengecaman corak (PRR) yang mencetuskan tindak balas imun semula jadi dengan mengesan corak molekul terpelihara dan membenarkan pengesanan patogen imunologi awal [23].

Fungsi neutrofil antimikrobial yang cepat ini memberikan sistem imun yang diperolehi masa yang cukup untuk membangunkan imuniti spesifik patogen, walaupun, seperti yang dibincangkan kemudian, tingkah laku neutrofil boleh mempengaruhi tindak balas imun yang diperoleh.

Tindak balas neutrofil kepada NTM

Sel imun fagositik semula jadi, termasuk fagosit mononuklear seperti makrofaj, dengan cepat menghapuskan mikobakteria melalui fagositosis dan pembunuhan intraselular, dan kemerosotan dalam proses ini boleh menjejaskan perkembangan jangkitan mikobakteria [24, 25]. Walaupun tindak balas neutrofil terhadap NTM kurang dikaji, kerja terdahulu telah mencadangkan bahawa granulosit adalah peserta penting dalam pertahanan perumah terhadap mikobakteria [26, 27] dan sel-sel ini boleh membunuh beberapa spesies mikobakteria [28]. Walau bagaimanapun, mereka juga terlibat dalam patologi penyakit mikobakteria seperti tuberkulosis [16, 29] di mana mereka adalah sel perumah yang dominan untuk menjangkiti organisma dalam sputum, cecair bronchoalveolar lavage (BAL), dan kandungan rongga pada pesakit dengan penyakit TB paru-paru [1]. 14]. Walaupun mudah untuk menterjemahkan keputusan dalam eksperimen berasaskan Mycobacterium tuberculosis (Mtb) kepada NTM, data tepat tentang NTM selalunya kurang dan dalam semakan ini jika perlu, kami telah membincangkan data yang tersedia untuk Mtb. Ini menyerlahkan keperluan mendesak untuk lebih banyak penyelidikan mengenai NTM (dan terutamanya spesies yang menyebabkan kebanyakan penyakit manusia).

Menggunakan Mtb, Jones et al. dan Majeed et al. mendapati keberkesanan tinggi fagositosis mikobakteria oleh neutrofil melalui opsonisasi pengantara pelengkap [30, 31]. Walau bagaimanapun, hasil kajian in vitro oleh Irina et al. dan Lenhart-Pendergrass et al. menunjukkan kapasiti rendah neutrofil untuk memfagositosis M. smegmatis dan M. avium yang tidak beropson masing-masing [32, 33]. Secara kolektif, data ini mencadangkan bahawa neutrofil mampu memfagositosis mikobakteria tetapi ini mungkin memerlukan opsonisasi oleh pelengkap atau imunoglobulin dan boleh berbeza antara spesies [33].

Tikus kekurangan TLR-2 dengan jangkitan M. avium menunjukkan fungsi neutrofil yang rosak dan kemerosotan seterusnya dalam mengawal jangkitan pada peringkat awalnya [34, 35], membayangkan peranan yang berpotensi penting untuk neutrofil dalam tindak balas imun hos terhadap NTM. Sebaliknya, telah ditunjukkan bahawa neutrofil mungkin menyumbang kepada penyebaran patologi jangkitan dan bukannya pembersihan awal di kalangan tikus yang mudah terdedah secara genetik, walaupun ini bergantung kepada spesies mikobakteria (berlaku dengan M. avium tetapi bukan Mtb [36]). Secara khusus, telah dicadangkan bahawa neutrofil boleh membawa mikobakteria ke permukaan pulmonari [14].

Faldt et al. melaporkan bahawa NTM (M. avium dan M. smegmatis) menyebabkan rembesan TNF, IL‐6, dan IL‐8 yang jauh lebih tinggi daripada neutrofil teraktif berbanding Mtb yang mungkin mencadangkan spesies ini membangkitkan tindak balas imun semula jadi yang boleh membawa kepada pembersihan berkesan mikobakteria. [37].

Jadual 1 meringkaskan kajian tetikus yang mencadangkan peranan penting untuk neutrofil dalam tindak balas awal kepada jangkitan NTM, beberapa daripadanya diterokai lebih lanjut dalam bahagian seterusnya.

Model haiwan dan kajian genetik manusia membabitkan neutrofil dalam tindak balas perumah kepada jangkitan mikobakteria

Lebih 35 tahun yang lalu, Brown dan rakan sekerja mendokumentasikan interaksi antara neutrofil dan mikobakteria [42]. Appelberg et al. kemudiannya menunjukkan sumbangan utama neutrofil untuk melindungi daripada jangkitan mikobakteria yang diinokulasi secara intravena apabila menggunakan rawatan antibodi monoklonal (MAb) RB6- 8C5 yang berkurangan granulosit, mereka mendapati pertumbuhan bakteria yang lebih tinggi [38]. Petrofsky dan Bermudez menggunakan prosedur yang sama untuk pengurangan neutrofil dan juga membuat kesimpulan bahawa neutrofil memberikan sedikit perlindungan terhadap M. avium semasa fasa awal jangkitan [35]. Sebaliknya, Saunders dan Cheers tidak mengenal pasti peranan perlindungan yang jelas untuk neutrofil paru-paru tikus berikutan cabaran penyedutan dengan M. avium, walaupun menggunakan kaedah eksperimen yang serupa [43].

Kajian oleh Goncalves dan Appelberg mencadangkan bahawa reseptor CXC 2 (CXCR2) mungkin memainkan peranan penting dalam pengambilan neutrofil berikutan jangkitan mikobakteria. Berbanding dengan tikus kawalan, tikus kalah mati CXCR2 mempunyai lebih sedikit neutrofil dalam rongga peritoneal sepanjang 15-jangkitan intraperitoneal hari dengan M. avium. Walau bagaimanapun, mutasi CXCR2 tidak menjejaskan pengambilan neutrofil ke paru-paru semasa jangkitan M. avium aterogenik sepanjang 60-percubaan hari—menunjukkan bahawa ini mungkin fenomena berkaitan tapak tisu [39].

Ekspresi Gen Darah Seluruh telah dilakukan untuk menyiasat tindak balas imun hos kepada NTM-PD. Satu kajian baru-baru ini termasuk 25 pesakit dengan NTM-PD dan 27 kawalan yang tidak dijangkiti tetapi mempunyai penyakit pernafasan. Analisis mikroarray mencadangkan bahawa populasi NTMPD telah menurunkan ekspresi 213 gen yang dikaitkan dengan isyarat sel T, termasuk IFN-g. Keterukan lesi CT dada, disfungsi paru-paru, dan penanda keterukan penyakit lain termasuk kiraan neutrofil yang tinggi dikaitkan dengan penurunan ekspresi IFN-g [44].

Secara kolektif, bukti eksperimen ini menunjukkan bahawa neutrofil memainkan peranan penting dalam tindak balas perumah kepada jangkitan NTM walaupun tidak menentukan perkara ini, atau sama ada ia adalah patologi pelindung atau memandu.

Bolehkah neutrofil membunuh NTM?

Beberapa kajian in vitro (diringkaskan dalam Jadual 2) telah menangani kapasiti neutrofil manusia untuk membunuh spesies NTM dengan konsensus bahawa neutrofil boleh menghapuskan-atau sekurang-kurangnya menyekat pertumbuhan NTM yang penting secara klinikal.

Terdapat bukti klinikal terhad yang melaporkan kerentanan NTM dalam pesakit neutropenik atau mereka yang mengalami gangguan neutrofil [44]. Walau bagaimanapun, neutropenia telah dikaitkan dengan penyebaran NTM (walaupun bukan NTM pulmonari) pada pesakit dengan keganasan hematologi [45].

Laluan yang berpotensi di mana neutrofil boleh membunuh mikobakteria adalah melalui peptida neutrofil manusia (HNP) 1, 2, dan 3. Ini tergolong dalam keluarga peptida antimikrobial dan sitotoksik kationik endogen (defensin) yang disetempat dalam butiran azurofilik. HNP juga berfungsi sebagai molekul imunomodulator yang mempengaruhi pengeluaran sitokin serta tindak balas keradangan dan imunologi [46]. Keupayaan HNP-1 untuk membunuh M. tuberkulosis telah dikaji secara in vitro oleh Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49], dan Martineau et al. al., [50]. Kajian-kajian ini telah mencadangkan bahawa neutrofil mungkin memainkan peranan yang besar dalam rintangan semula jadi terhadap jangkitan TB melalui aktiviti HNP dan bahawa molekul ini berpotensi menjadi asas kepada pendekatan terapeutik baru.

Walau bagaimanapun, kajian lain menunjukkan bahawa kepekatan HNP yang tinggi dikesan dalam kedua-dua saluran udara fibrosis kistik (CF) dan bukan CF bronchiectasis dan ini menghalang fungsi PMN melalui gangguan dengan fagositosis [51, 52].

Neutrofil secara langsung mempengaruhi perkembangan tindak balas imun yang diperolehi kepada NTM

Neutrofil boleh membentuk imuniti adaptif dan merapatkan sistem imun semula jadi dan adaptif [58, 59].

Rangkaian sitokin memainkan peranan penting dalam tindak balas imun pengantara sel kepada jangkitan NTM. Tindak balas sel T terhadap NTM dikawal oleh penghasilan IL-12 berikutan endositosis mikobakteria oleh fagosit mononuklear semula jadi (cth sel dendritik (DC) dan makrofaj). Sebaliknya, sel T CD4 ditambah T (T-helper 1) dan sel T CD8 ditambah melepaskan IFN yang meningkatkan pembunuhan oleh fagosit mononuklear dan penting untuk pertahanan perumah terhadap mikobakteria [60, 61]. Oleh itu, jangkitan NTM yang mengatasi mekanisme semula jadi awal mungkin dikawal oleh tindak balas T1 yang cekap yang dimediasi oleh IL-12 dan IFN [62].

Mutasi genetik dalam laluan IL-12-IFN meningkatkan kerentanan kepada jangkitan NTM, contohnya; Kekurangan IFN- R1 dan IFN- R2 (kedua-dua bentuk autosomal resesif dan dominan), kekurangan IL12 dan IL12R 1, kekurangan faktor transkripsi STAT1, kekurangan Reseptor Orphan C (RORC) berkaitan RAR, kekurangan interferon gen 15 (ISG15), kekurangan interferon kekurangan faktor pengawalseliaan 8 (IRF8), dan kekurangan tyrosine kinase 2 (TYK2) [63–66].

Khususnya, Telah dilaporkan bahawa kecacatan pada laluan IL-12 dan IFN boleh terdedah kepada jangkitan NTM pulmonari [67]. Terutamanya, pengeluaran IFN yang disebabkan oleh interleukin-12-daripada sel T juga mengaktifkan neutrofil untuk memfagositosis dan/atau membunuh NTM [68]. Selain itu, IL-17, IL-21 dan IL-22 yang dihasilkan oleh T-helper 17 CD4 plus sel T mendorong kemasukan neutrofil ke tapak penyakit yang meradang yang mungkin membantu menghentikan perkembangan jangkitan NTM melalui pembunuhan langsung [69–71].

Walau bagaimanapun, pengambilan neutrofil juga boleh menyumbang kepada kesan negatif terhadap tindak balas imun yang diperoleh. Satu kajian menggunakan model tetikus jangkitan MAC menunjukkan bahawa apabila imuniti T1 terjejas, sel T17 plus mencetuskan pengambilan neutrofil yang nampaknya meningkatkan kerentanan kepada jangkitan MAC [69]. Mungkin terdapat kesan negatif terutamanya neutrofil mati. Dalam model darah keseluruhan dengan Mtb, neutrofil nekrotik menjejaskan kawalan perumah terhadap pertumbuhan mikobakteria dan peningkatan IL imunosupresif-10 serta faktor pertumbuhan dan kemokin [72]. Ini boleh mengakibatkan pengumpulan neutrofil selanjutnya di tapak penyakit: kitaran patologi yang boleh menyumbang kepada kesan neutrofil yang tidak diingini pada hasil perumah [16, 73].

Neutrofil 'frustrasi' yang melepaskan kandungan granul secara ekstrasel boleh memacu kerosakan tisu dan menyebabkan kesan mendalam pada pembezaan dan percambahan sel T [74-76]. Sememangnya, juzuk granul atau penghasilan kemokin oleh neutrofil boleh mengantara kesan menindas secara langsung atau tidak langsung pada tindak balas sel T, menyahaktifkan sitokin perangsang sel T, contohnya IL-2 dan IL-6, dan mempercepatkan penumpahan reseptor sitokin IL{-2 dan IL-6 pada sel-T [58, 77–79].

Sebagai contoh, elastase neutrofil secara selektif membelah reseptor IL-2 dan reseptor IL-6 dan membawa kepada pengurangan ekspresi molekul stimulasi bersama oleh sel dendritik, dengan itu mengehadkan kematangan sel T dan menjejaskan perkembangan Tindak balas T1 [80]. Pengurangan ekspresi reseptor sel T (TCR) juga boleh berlaku apabila pembebasan arginase dan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) daripada neutrofil [58, 78].

Sebaliknya, penghasilan NET boleh mengurangkan ambang pengaktifan sel T [81], manakala pemansuhan tindak balas khusus T1-telah dilaporkan apabila neutrofil telah habis semasa vaksinasi BCG tikus [82].

Ringkasnya, terdapat hubungan dua arah antara neutrofil dan tindak balas imun yang diperolehi dengan tingkah laku neutrofil yang berpotensi mempengaruhi imuniti pengantaraan sel T sama ada secara positif atau negatif bergantung kepada persekitaran imun.

Rajah 1 meringkaskan pelbagai peranan neutrofil yang berpotensi dalam penyakit pulmonari NTM.

NTM, neutrofil, dan tindak balas imun humoral

Mikobakteria adalah organisma intraselular dan oleh itu, imuniti pengantara sel dianggap sebagai komponen utama pertahanan imunologi perumah terhadap bakteria ini. Walau bagaimanapun, memahami interaksi antara imuniti semula jadi, imuniti pengantara antibodi dan imuniti selular berguna untuk menentukan strategi (kedua-dua rawatan dan vaksin) yang mungkin memerangi jangkitan dan penyakit NTM.

Interaksi sel T, sel B, dan sel pembentang antigen (APC) dengan neutrofil membolehkan neutrofil memodulasi imuniti penyesuaian humoral [76]. Sebagai contoh, neutrofil yang diaktifkan mempunyai peranan dalam pembangunan sel B melalui pengeluaran faktor pengaktif sel B (BAFF), yang merupakan sitokin penting untuk pembangunan sel B, dan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) [76]. , 83]. Secara timbal balik, sel B boleh mempengaruhi aktiviti neutrofil melalui penghasilan antibodi yang menentang mikobakteria dan dengan itu meningkatkan fagositosis neutrofil (dibincangkan di atas).

Kesan perlindungan tindak balas imun humoral terhadap antigen mikobakteria telah ditunjukkan dalam beberapa model menggunakan Mtb. Kunnath et al. menerangkan sumbangan tindak balas imun humoral terhadap kawalan Mtb [84] dan Hamasur et al. menunjukkan kesan perlindungan antibodi IgG1 monoklonal tikus kepada lipoarabinomannan (SMITB14) terhadap tuberkulosis apabila tikus dijangkiti secara intravena [85]. Zimmermann et al. menunjukkan bahawa antibodi IgA (tetapi bukan IgG) khusus untuk antigen permukaan Mtb yang berbeza menyekat aktiviti Mtb [86]. Tidak jelas sama ada perkara yang sama berlaku untuk NTM – dan ini adalah kawasan yang memerlukan siasatan lanjut.

Glycopeptidolipids (GPLs) ialah kelas glikolipid yang dinyatakan dalam lapisan luar beberapa spesies NTM, termasuk MAC dan M. abscessus. GPL MAC adalah sangat antigenik dan spesifik serovar dan dikaitkan dengan virulensi MAC [87, 88]. Ujian diagnostik serologi yang mengukur antibodi IgA serum terhadap GPL MAC telah dibangunkan dan digunakan secara klinikal untuk mendiagnosis penyakit MAC. Peningkatan tahap antibodi direkodkan pada pesakit dengan NTM-PD yang disebabkan oleh MAC dan bukan pada pesakit dengan Mtb [89].

Satu kajian baru-baru ini telah menunjukkan utiliti ujian serologi dalam pengesanan kes-kes positif budaya jangkitan M. abscessus dalam pesakit CF [90]. Ujian ini berdasarkan pengesanan IgA terhadap protein M. abscessus, PLC rekombinan (HPLC), dan ekstrak TLR2eF. ELISA IgA ini dapat membezakan M. abscessus daripada jangkitan M. avium dan M. chimaera (tetapi bukan daripada jangkitan M. intracellulare) berdasarkan pengiktirafan protein atau ekstrak MABC, berbeza dengan ujian lama yang berdasarkan pengesanan. daripada antibodi yang mengiktiraf antigen teras GPL M. avium [90]. Kelaziman jangkitan NTM dalam pesakit CF kini sedang diuji dalam kajian prospektif (nombor kajian klinikal ID RCB:2017-A00025-48) menggunakan kedua-dua ELISA.

Secara keseluruhan, kajian telah mengenal pasti peranan yang berpotensi untuk antibodi anti-mycobacterial semasa jangkitan dan berhujah untuk kerja selanjutnya untuk membantu menjelaskan mekanisme tindakan mereka [91-94]. Khususnya, opsonisasi mikobakteria yang dimediasi antibodi dengan peningkatan fagositosis oleh neutrofil seterusnya memerlukan penyiasatan.

Jangkitan NTM termasuk bronchiectasis dan peronggaan, kedua-duanya difahamkan sebahagian besarnya didorong oleh neutrofil, dengan peranan tertentu untuk elastase neutrofil [95, 96].

MAC dan MABC adalah spesies yang paling lazim menyebabkan NTM-PD, menyumbang 95 peratus daripada kes [97, 98]. Jangkitan MABC, biasanya dilihat pada pesakit yang mempunyai sejarah penyakit paru-paru seperti cystic fibrosis dan bronchiectasis, mempunyai kadar kematian tertinggi yang direkodkan di kalangan mikobakteria yang berkembang pesat [3, 99-101]. MAC kurang jelas dikaitkan dengan penyakit yang teruk, tetapi sekitar 35-42 peratus kultur sputum positif untuk MAC mewakili NTM-PD [102, 103].

Mengapa NTM sangat patogenik pada manusia adalah tidak jelas. Ini adalah kes walaupun dengan M. avium, yang tindak balas perumahnya mungkin paling difahami [104].

Apabila masuk ke dalam badan, NTM biasanya menetap di saluran udara yang lebih rendah dan, jika penyakit klinikal berkembang, ini muncul sebagai keradangan setempat (penyakit saluran pernafasan, radang paru-paru, peronggaan) [105].

NTM-PD sering dilihat dalam hubungan dengan bronchiectasis, yang mungkin mendahului atau akibat daripada jangkitan. Secara umum, bronkiektasis boleh disebabkan oleh keadaan asas seperti CF atau gangguan lain fungsi silia, yang dikaitkan dengan kekurangan imun (terutamanya kekurangan antibodi), atau berlaku sekunder kepada jangkitan [106, 107]. Ia biasanya disertai dengan batuk produktif yang berterusan dan dicirikan oleh kemerosotan pelepasan lendir dari saluran pernafasan. Pengumpulan lendir dalam saluran udara yang rosak di paru-paru menjana tapak yang baik untuk bakteria (termasuk NTM) untuk berkembang, yang membawa kepada keradangan selanjutnya dengan kerosakan dan pengembangan saluran pernafasan, selalunya di lobus tengah kanan atau segmen lingula. Kemusnahan ini biasanya disertai dengan manifestasi klinikal dan mewujudkan 'lingkaran ganas' disebabkan oleh interaksi antara jangkitan berterusan atau berulang dan keradangan berlebihan [108].

Neutrofil bertanggungjawab untuk kerosakan saluran udara melalui pembebasan kandungan granul (terutama NE manusia) semasa degranulasi [109] dan sangat terlibat dalam perkembangan bronkiektasis. Molekul yang diperolehi butiran mempunyai sifat antimikrob yang membantu dalam memerangi jangkitan (lihat di atas), tetapi ia juga boleh merosakkan tisu perumah (membawa kepada pelebaran bronkial) [58].

Keradangan dominan neutrofil adalah ciri utama patogenesis bronchiectasis. Tahap NE yang tinggi dalam saluran pernafasan dikaitkan dengan pemburukan dan fungsi paru-paru yang lebih teruk dalam kedua-dua CF dan bukan CF bronchiectasis [110].

Sesetengah kajian telah melaporkan kiraan neutrofil yang lebih tinggi dalam kahak pesakit bronchiectasis berbanding kawalan sihat yang berkorelasi dengan perkembangan penyakit [111-113]. Pesakit dengan bronkiektasis, yang mempunyai risiko NTM-PD yang meningkat dengan ketara [114, 115], mempamerkan 'pemrograman semula' neutrofil darah periferal semasa keadaan stabil dan kemandirian neutrofil yang berpanjangan dengan keupayaan terjejas untuk membunuh dan memfagositosis bakteria, dengan itu mengekalkan ganas. bulatan [116, 117]. Walau bagaimanapun, ini nampaknya bertambah baik selepas rawatan antibiotik [116]. Di samping itu, kemerosotan keupayaan fagositik neutrofil dan pengeluaran ROS dalam saluran udara CF telah dilaporkan [118].

Sebarang kemerosotan keupayaan neutrofil untuk memfagositosis dan membunuh bakteria, termasuk NTM, boleh menyumbang kepada pengekalan lingkaran ganas dalam bronchiectasis [116].

Neutrofil boleh menyemperit kandungan nukleusnya yang tersemperit ke ruang ekstraselular sebagai perangkap ekstraselular neutrofil (NETs). NETs terdiri daripada kromatin, histon, dan pelbagai protein granul neutrofil, termasuk NE, cathelicidin, cathepsin G, dan myeloperoxidase (MPO) [119]. NETs digunakan untuk memerangi patogen dalam proses yang dipanggil NETosis, sejenis kematian sel [120]. Sitokin seperti IL8, TNF, dan IFN- boleh menyebabkan NETosis sebagai tambahan kepada komponen bakteria, terutamanya lipopolysaccharide (LPS) dan lipophosphoglycan (LPG) [121].

NET pada mulanya dikenal pasti sebagai cara mencegah penyebaran bakteria dengan memerangkap dan membunuh bakteria [120]. Walau bagaimanapun, Nakamura et al. mendapati bahawa pembentukan NET yang disebabkan oleh MAC tidak terlibat dalam pembunuhan tetapi dalam pengeluaran MMP dan IL-8 yang menggalakkan perkembangan jangkitan paru-paru [122]. Tambahan pula, komponen NET seperti PR3, MPO, dan NE, diaktifkan dan dilepaskan semasa NETosis, adalah sitotoksik dan telah terbukti menyebabkan kerosakan langsung kepada endothelium.

Selain itu, penyelidikan juga telah menunjukkan bahawa NETosis pulmonari Jenis I IFNinduced boleh memberi kesan langsung kepada patogenesis TB dalam tikus yang terdedah kepada TB. Kehadiran NETs dalam lesi paru-paru nekrotik pada pesakit dengan tuberkulosis juga menyokong peranan kausal untuk NETosis dalam patogenesis TB [123, 124].

Satu lagi kajian telah menunjukkan peranan NETs dalam keterukan penyakit dan tindak balas rawatan dalam bronchiectasis [125], dengan banyaknya protein berkaitan NET dalam kahak pesakit yang berbeza antara kes ringan dan teruk.

Menyasarkan neutrofil untuk rawatan

Walaupun mereka boleh membantu mengawal NTM semasa jangkitan awal, neutrofil nampaknya mempunyai peranan patogen dalam bronchiectasis yang dikaitkan dengan NTM-PD yang telah ditetapkan. Oleh itu, sesetengah rawatan telah cuba menyasarkan neutrofil secara langsung untuk menghadkan kerosakan tisu selanjutnya. Ini telah memberi tumpuan kepada kemasukan neutrofil, senjata neutrofil, dan fungsi neutrofil (Jadual 3). Walaupun tiada strategi penargetan neutrofil pada masa ini dilesenkan [126, 127], beberapa keadaan keradangan kronik diuruskan-sekurang-kurangnya sebahagiannya-dengan mengubah suai aktiviti dan nombor neutrofil secara tempatan dan sistemik. Ini termasuk asma, kolitis ulseratif, dan arthritis rheumatoid [128].

Dalam keadaan klinikal, terapi yang mengurangkan bilangan neutrofil adalah kurang diutamakan kerana ia dikaitkan dengan menjejaskan imuniti pesakit dan meningkatkan risiko jangkitan berulang [129]. Walau bagaimanapun, pengurangan penghijrahan neutrofil dalam pesakit COPD nampaknya mengurangkan risiko mereka untuk eksaserbasi [126, 130].

Dalam bronchiectasis, keradangan neutrofilik dan pembunuhan patogen yang tidak berfungsi dianggap sebagai faktor utama (lihat di atas). Walaupun telah terbukti bahawa kahak NE adalah penanda berguna untuk bronchiectasis semasa kedua-dua keadaan stabil dan eksaserbasi, rawatan bronchiectasis melalui perencatan NE masih pada peringkat awal [131]-walaupun, ini telah dicadangkan untuk pesakit COPD. dan CF menggunakan perencat NE terpilih AZD9668 [131–133].

Percubaan klinikal baru-baru ini bagi brensocatib, perencat dipeptidyl peptidase 1 (DPP-1), menunjukkan hubungan antara aktiviti dan kuantiti protease serin neutrofil dan prognosis untuk pesakit dengan bronchiectasis bukan kistik. Perkaitan yang kuat didapati antara tahap tidak dapat dikesan sputum neutrophil elastase dan pengurangan eksaserbasi paru-paru [134]

Sesetengah terapi wujud yang secara tidak langsung boleh menjejaskan fungsi neutrofil; Prezzo et al. mendapati terapi penggantian imunoglobulin intravena (IVIg) untuk kecacatan antibodi menjejaskan pengaktifan neutrofil dengan mengurangkan kepekatan IL-8 serum, ekspresi reseptornya CXCR1 dan pembebasan elastase neutrofil. Kajian ini mencadangkan bahawa pengurangan dalam infusi pasca IVIg IL-8/CXCR1 mungkin memainkan peranan perlindungan dalam keradangan pengantaraan neutrofil [135]. Baru-baru ini, Hitoshi et al. mengenal pasti bahawa anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoklonal IgMs, TMDU3 dan LA066, dengan ketara menghalang fagositosis Mycobacterium avium oleh neutrofil manusia, dan bahawa beban mikobakteria telah dikurangkan dengan kehadiran neutrofil dan anti-LAM IgM (walaupun tanpa kehadiran). daripada opsonin lain). Antibodi monoklonal terarah teras mannan (mAbs) ini dicadangkan sebagai terapi yang berpotensi untuk menyasarkan tindak balas imun yang berkaitan dengan neutrofil yang menyimpang atau berlebihan [136].

Memandangkan tindak balas yang kerap lemah dan ketoksikan yang ketara dilihat dengan terapi antimikrob yang ditujukan terhadap NTM, terdapat keperluan mendesak untuk pilihan rawatan baharu.

Kesimpulan

Ringkasnya, bukti yang ada menunjukkan bahawa neutrofil boleh menyumbang kepada pembersihan awal jangkitan melalui fagositosis dan pembunuhan tetapi mungkin juga menyebarkan basil ke tapak yang jauh. Neutrofil boleh mempengaruhi (positif atau negatif) perkembangan tindak balas imun yang diperolehi. Dalam penyakit yang ditubuhkan, produk neutrofil menyumbang kepada kerosakan saluran pernafasan dan oleh itu adalah sasaran yang sesuai untuk terapi terarah hos. Pada masa ini, kebanyakan bukti diekstrapolasi daripada penyelidikan mengenai Mtb yang mungkin bukan model yang sesuai untuk NTM, dan spesies NTM berbeza antara satu sama lain. Penyelidikan lanjut diperlukan untuk mencirikan sepenuhnya fungsi pelbagai neutrofil dalam penyakit pulmonari NTM.

Pengakuan

Kami ingin mengiktiraf pesakit kami dengan penyakit mikobakteria bukan tuberkulosis yang telah banyak mengajar kami selama ini.

Sumbangan pengarang

MA melakukan pencarian literatur dan mendraf manuskrip. ML dan DML membantu menulis manuskrip. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Pembiayaan

MA dibiayai oleh biasiswa Universiti King Saud yang ditawarkan oleh Kerajaan Saudi.

Ketersediaan data dan bahan

Tidak berkaitan.

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

Tidak berkaitan.

Persetujuan untuk penerbitan

Tidak berkaitan.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.

Rujukan

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Beban penyakit mikobakteria bukan tuberkulosis pulmonari di Amerika Syarikat. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. Garis panduan British Thoracic Society untuk pengurusan penyakit pulmonari mikobakteria bukan tuberkulosis (NTM-PD). Thorax. 2017;72(Bekalan 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. Kenyataan rasmi ATS/IDSA: diagnosis, rawatan dan pencegahan penyakit mikobakteria bukan tuberkulosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Menukar epidemiologi jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis pulmonari. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Jangkitan pulmonari mikobakteria bukan tuberkulosis. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnosis penyakit pulmonari mikobakteria bukan tuberkulosis (NTM-PD): cabaran moden. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis dalam perumah imunosupresi. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Mencirikan jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis dalam bronchiectasis. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Faktor-faktor yang mempengaruhi permulaan rawatan untuk jangkitan mycobacterium bukan tuberkulosis paru-paru dalam pesakit HIV negatif; kajian pemerhatian berbilang pusat. Respira Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Ubat-ubatan dan pemantauan dalam jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Tasik MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. '" Kenapa saya, kenapa sekarang?" Menggunakan imunologi klinikal dan epidemiologi untuk menjelaskan siapa yang mendapat jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Kerentanan perumah kepada jangkitan mikobakteria bukan tuberkulosis. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. IgA meningkatkan NETosis dan pembebasan perangkap ekstraselular neutrofil oleh sel polimorfonuklear melalui reseptor Fc I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et al. Neutrofil adalah sel fagositik yang dijangkiti utama dalam saluran pernafasan pesakit dengan TB pulmonari aktif. dada. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Pembunuhan neutrofil Mycobacterium abscessus oleh mekanisme intra-dan ekstraselular. PLoS SATU. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et al. Neutrophilia secara bebas meramalkan kematian dalam tuberkulosis. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Kekebalan intravaskular: pertemuan hos-patogen dalam saluran darah. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Fungsi neutrofil: dari mekanisme kepada penyakit. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Pematangan fagosom: penuaan dengan anggun. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Butiran neutrofil dan vesikel rembesan dalam keradangan. Jangkitan Mikrob. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Organisasi struktur neutrofil NADPH oksidase: fosforilasi dan translokasi semasa penyebuan dan pengaktifan. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com