Peranan Subfamili NEDD4 Ligase Ubiquitin HECT E3 dalam Pembangunan Neuro dan Neurodegenerasi Bahagian 2

Domain HECT, C2 dan WW yang mengandungi E3 ubiquitin protein ligase 1 (HECW1) dan2 (HECW2), juga dikenali sebagai NEDD4-like ubiquitin protein ligase 1 (NEDL1) atau 2 (NEDL2), adalah yang paling baru ditemui ahli dalam subkeluarga NEDD4.

Dengan perkembangan bioteknologi yang berterusan, orang ramai semakin berminat dalam hubungan antara protein selular dan ingatan. Penyelidikan menunjukkan bahawa protein adalah biomolekul paling asas dalam sel dan memainkan peranan penting dalam pelbagai tisu dan organ tubuh manusia, dan kesannya terhadap ingatan tidak boleh diabaikan.

Protein wujud dalam pelbagai bentuk dalam tubuh manusia, yang paling penting adalah protein neuron. Protein neuron ialah kelas protein yang wujud dalam jumlah besar dalam neuron dan merupakan komponen penting dalam aktiviti neuron. Penyelidikan menunjukkan terdapat hubungan yang kuat antara protein neuron dan ingatan. Sintesis dan degradasi protein neuron adalah asas untuk ingatan. Hanya apabila kadar sintesis protein dalam sel lebih cepat daripada kadar degradasi dalam proses ini barulah ingatan yang baik dapat dibentuk dan dikekalkan. Oleh itu, mengekalkan kestabilan protein neuron adalah penting untuk ingatan manusia.

Sebagai tambahan kepada protein neuron, protein lain dalam badan boleh menjejaskan ingatan. Sebagai contoh, kinase protein yang bergantung kepada ATP (AMPK) dalam laluan metabolisme tenaga selular ialah pengawal selia utama metabolisme tenaga intraselular. Kajian telah menunjukkan bahawa menggalakkan aktiviti AMPK boleh meningkatkan kadar sintesis protein dalam tisu otak, dengan itu meningkatkan daya ingatan.

Pada masa yang sama, pengambilan beberapa makanan yang kaya dengan protein berkualiti tinggi dalam tubuh manusia juga boleh menggalakkan kadar sintesis protein dalam sel, dengan itu meningkatkan daya ingatan. Contohnya, ikan, daging, telur dan makanan lain yang kaya dengan protein boleh memberikan protein berkualiti tinggi kepada tubuh manusia.

Kesimpulannya, terdapat hubungan rapat antara protein selular dan ingatan. Mengekalkan kestabilan protein neuron dan menggalakkan kadar sintesis protein dalam sel adalah sangat penting untuk meningkatkan daya ingatan manusia. Kita harus memberi perhatian kepada diet, makan makanan yang kaya dengan protein berkualiti tinggi, dan menguatkan senaman fizikal untuk meningkatkan kelajuan metabolisme sel, yang akan membantu meningkatkan tahap ingatan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang, dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Kajian fungsional mengenai kedua-dua protein ini baru bermula. NEDL1 terlibat dalam laluan isyarat Wnt melalui ubiquitination dan degradasi Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Penemuan terkini menyokong bahawa NEDL1 juga terlibat dalam laluan isyarat TGF oleh ubiquitination of Smad4 [54]. Kedua-dua protein ini, HECW1 dan HECW2, nampaknya mengganggu pelbagai mekanisme fisiologi seperti sistem saraf enterik dan perkembangan buah pinggang [55,56].

Seperti yang diterangkan di atas, subfamili ligase NEDD4 E3 boleh dikawal dalam pelbagai cara. Enzim ini boleh mengikat pelbagai protein melalui interaksi dengan tiga domain mereka, membawa kepada peraturan positif atau negatif. Contoh peraturan positif ialah tindakan protein penyesuai, seperti Smads, yang memudahkan pengikatan subkadar laluan TGF-beta pada dua protein SMURF, NED, D4-2, WWP1 dan ligase GATAL. [47,57–61].

NEDD4 keluarga protein dalam protein 1 dan 2 (NDFIP1 dan NDFmemudahkan mempercepatkan tindakan ITCH dan NEDD4-1 [62,63]. Peptida penyambung WW, jujukan kecil antara dua kawasan WW, berinteraksi dengan domain pemangkin HECT dalam ligase E3 ini, mengetuai kepada pengawalan kendiri protein subfamili NEDD4 Interaksi ini menghalang aktiviti domain pemangkin dan kadangkala mendorong autoubiquitination [64].

Ahli subkeluarga NEDD4 juga boleh dikawal oleh pengubahsuaian selepas terjemahan. Kami telah menyebut fosforilasi untuk NEDD4-2, sebagai contoh. Kajian juga memerhatikan SUMOylation SMURF2, dan neddylation ligase SMURF, I, TCH, NEDL1, dan NEDL2 [65].

4. Ligase NEDD4 E3 dalam Pembangunan Neuro

Banyak kajian menyokong bahawa ligase ubiquitin E3 memainkan peranan penting dalam pembangunan CNS, daripada percambahan sel stem dan progenitor kepada pembezaan neuron, kematangan, dan berfungsi [2,66].

Ahli subfamili NEDD4 nampaknya terlibat secara aktif dalam pelbagai peringkat perkembangan CNS ini. Peringkat pertama perkembangan CNS ialah percambahan sel otak yang tidak dibezakan. Beberapa laluan isyarat sel sangat terlibat dalam peringkat ini, seperti protein morfogenetik tulang BMP, TGF- dan laluan isyarat Wnt, yang kesemuanya dikawal dalam sebahagian oleh HECT E3 SMURF1 dan SMURF2, seperti yang diterangkan di atas [48,57,67].

NEDD4-1dikenali menggalakkan percambahan sel [68], begitu juga WWP2, yang penyenyapannya secara ketara mengurangkan kadar percambahan sel secara in vitro [69]. NEDD4-1 mengikat, dengan domain WW ketiganya, jujukan bukan kanonik (motif bukan PY) FGFR1, menghasilkan penyatuannya di mana-mana [70].

Laluan isyarat FGF/FGFR1 (faktor pertumbuhan fibroblast/reseptor 1) terdiri daripada satu lagi laluan penting untuk pembangunan CNS. Ia adalah perlu untuk pertumbuhan hippocampal dalam CNS, sebagai contoh, kerana ia menggalakkan percambahan progenitor hippocampal dan sel stem semasa pembangunan pada tikus [71]. Penyelenggaraan kumpulan sel stem saraf dan pembaharuan diri juga memerlukan laluan isyarat Hedgehog.

Faktor transkripsi Hedgehog Gli1 disasarkan oleh protein Numb untuk ubiquitination yang bergantung kepada ITCH, yang menindas isyarat Hedgehog [72]. Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa pemotongan mutasi dalam GATAL telah dikenal pasti pada kanak-kanak dengan penyakit autoimun berbilang sistem, ciri dismorfik, mac relatif, mikrosefali, dan keabnormalan perkembangan saraf termasuk kelewatan perkembangan dan gangguan kognitif [73].

Peringkat kedua perkembangan CNS terdiri daripada penghijrahan sel-sel dalam otak dan saraf tunjang, dan pembezaan mereka kepada jenis neuron dan sel glial tertentu. Kalah mati WWP1 dan WWP2 mengakibatkan kecacatan akson–kekutuban dendrit dalam pyramidalneuron dan taburan kortikal laminar yang menyimpang menunjukkan bahawa NEDD4-seperti E3ligase ini adalah penting untuk polarisasi yang betul bagi membangunkan neuron [74].

SMURF1, dengan peraturan Rho GTPase, menggalakkan pertumbuhan neurit [75]. Selain itu, fosforilasinya pada Threonine 306 oleh protein kinase A menggalakkan pembentukan akson. Mencegah fosforilasi ini mengakibatkan polarisasi yang diubah dalam neuron kortikal dalam vivo [76].

NEDD4-1/laluan isyarat GTPase Rap2A kecil mengawal pertumbuhan neurit dan inneuron arborisasi [77]. NEDD4-2 juga menggalakkan pertumbuhan akson [78]. Varian genetik dalam NEDD4-2telah diperhatikan pada pesakit dengan heterotopia nodular periventrikular, polymicrogyria, macrocephaly, cleft palate, dan syndactyly [79], mencadangkan peranan untuk NEDD4-2 dalam penghijrahan neuron.

HECW2 terdiri daripada satu lagi ligase NEDD4 HECT E3 yang penting dalam pembangunan saraf. Ia menstabilkan p73, [80] faktor penting untuk neurogenesis dan pembangunan saraf. Ekspresi p73 micelacking menunjukkan keabnormalan perkembangan saraf yang teruk dengan hippocampaldysgenesis [81]. Baru-baru ini, mutasi de novo dalam gen HECW2 telah dikenal pasti pesakit dalam dengan penyakit perkembangan saraf, termasuk epilepsi, d intelektual, kecekapan, dan makrosefali [82-85].

Peringkat ketiga pembangunan CNS melibatkan pembentukan sambungan yang tidak terhitung antara neuron, baik di dalam dan di seluruh wilayah. Phosphatase dan tensin homolog(PTEN) ialah sasaran NEDD4-1 yang diketahui untuk ubiquitination, diikuti dengan degradasi.

Interaksi antara PTEN dan NEDD4-1 nampaknya terlibat dalam pembinaan sambungan sinaptik. NEDD4-1 dinyatakan dalam sel ganglion retina Xenopus, di mana disfungsi ligase E3 membawa kepada perencatan teruk cawangan terminal. Perencatan ini dianggap disebabkan oleh penurunan peraturan PTEN yang dimediasi oleh NEDD4-1. Sesungguhnya, pengurangan sel NEDD4-1 yang tidak berfungsi PTENin telah menyelamatkan kecacatan cawangan [86].

Menariknya, ia juga ditunjukkan bahawa NEDD{0}} mempunyai reseptor AMPA di mana-mana, menggalakkan endositosis mereka [87]. Kajian terkini mengaitkan hisma polimorfik dalam gen NEDD4-1 dengan skizofrenia dan disfungsi kognitif [88]. NEDD4-2 dipanggil ligase E3 bagi saluran ion dan pengangkut kerana telah ditunjukkan bahawa, dalam oosit Xenopus, ia sangat menghalang aktiviti beberapa saluran Nav.

Dalam neuron kortikal, ia mengawal kepekatan intraselular natrium dengan bertindak pada saluran berpagar voltan. Ini ditunjukkan dalam neuron kortikal janin daripada tikus kekurangan NEDD{1}} [89]. Satu kajian pada manusia mencadangkan peranan epilepsi umum inphotosensitif gen NEDD4-2, tetapi ini masih perlu dibuktikan [90]. Secara keseluruhan, sehingga kini, tiga gen keluarga ligase NEDD4 E3 (IT, CH, HECW2, danNEDD4-2) ​​telah dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf sindrom.

Menariknya, selain daripada ciri perkembangan saraf, makrosefali nampaknya merupakan manifestasi klinikal yang berterusan. Makrocephaly juga telah diperhatikan dalam gangguan neurodevelopmental yang berkaitan dengan gen pengekodan ligase E3 lain seperti HUWE1 [91].

Seperti yang dinyatakan di atas, ligase E3 berinteraksi dengan PTEN dan protein lain yang terlibat dalam laluan isyarat PI3K-AKT-mTOR. Varian patogen dalam beberapa gen laluan ini membawa kepada sindrom pertumbuhan berlebihan dengan gangguan perkembangan saraf dan makrosefali [92].

5. Ligase NEDD4 E3 dalam Neurodegeneration

Semakin banyak bukti menunjukkan bahawa defectubiquitin-proteasomeroteasome pathinitiatesiates atau menyumbang kepada kemerosotan neurodegeneration dalam pelbagai penyakit neurodegenerative.

Meneroka peranan ligase HECT E3 (protein sangat dinyatakan dalam neuron dan mengambil bahagian dalam proses yang terlibat dalam neurodegenerasi, seperti pengagregatan protein, oksidatif, apoptosis dan keabnormalan dalam penghantaran glutamatergik) telah menjadi penting. Pembentukan agregat protein dianggap terlibat secara langsung dalam patofisiologi daripada banyak penyakit neurodegeneratif.

Penyelidik telah menyebut pengagregatan protein TDP-43 dalam Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), amyloiAlzheimer's Alzheimer's disease (AD), -synParkinson's disease (PD), atau polyglutamine-expanded HuntingtinpHuntington'sHuntington disease (HD) [93–95] , sebagai contoh. NEDD4-1 terlibat dalam menyasarkan -synuclein kepada petak endosom dan dalam degradasi lisosom -synuclein [96,97].

Ia juga telah ditunjukkan untuk melindungi daripada ketoksikan yang disebabkan oleh-synuclein dalam Drosophila dan dalam model tikus PD. Ekspresi berlebihan NEDD4-1 dalam Drosophilabrain rescue -synuclein-induced locomotor defects [98].

Selain itu, NEDD4-1 terlibat dalam pengawalan amyloid-peptida melalui ubiquitination P-glikoprotein [99]. Peranan untuk GATAL juga telah ditunjukkan dalam beberapa penyakit neurodegeneratif.

Ia ditemui dalam pemburuan poliglutamin yang dikembangkan daripada agregat perinuklear ataxin-3 dan berinteraksi dengannya. Ekspresi berlebihannya mengurangkan pengagregatan protein tersalah lipat dalam sel di bawah keadaan tekanan [100]. GATAL, seperti WWP1, NEDD4 E3 yang lain, interaSpartinhSpartinn, protein yang dikodkan oleh gen SPG20 yang bermutasi dalam bentuk resesif autosomal paraplegia hereditaryspastic [15].

GATAL, WWP1, serta NEDL1, merata-rata dan membenarkan degradasi protein ErbB4 dalam model sel kanser payudara [101]. Mutasi dalam gen ErbB4, pengekodan ahli reseptor faktor pertumbuhan epidermis, mengganggu laluan Neuregulin-ErbB4, menyebabkan Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), penyakit neurodegeneratif yang dicirikan oleh kehilangan neuron motor atas dan bawah [102].

Motorneuron neurodegenerasi dalam ALS memaparkan agregat positif TDP-43 yang mengandungi HECT E3 SMURF2 dan beberapa substratnya, Smad2/3 [103]. NEDL1 juga dikaitkan dengan ALS yang disebabkan oleh tindakan gen Superoxide Dismutase 1 (SOD1).

Ia digambarkan sebagai ubiquitinligase E3, mampu merata dan menengahi degradasi proteasomal jenis liar mutanwild-typeot, protein SOD1 [53]. Menariknya, tikus di atas tekanan pengekodan gen HECW1 manusia NEDL1 menunjukkan degenerasi neuron motor dan atrofi otot, seperti yang diperhatikan dalam ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com